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UNIVERSIDAD ESTATAL DEL SUR DE MANABÍ
Creada mediante registro Oficial 261 del 7 de febrero del 2001 Facultad ciencias de la salud Carrera laboratorio clínico
NOMBRE DE LA MATERIA: BIOINFORMATICA
SEMESTRE Y PARALELO: SEXTO “B”
TEMA:
BIOINFORMÁTICA ESTRUCTURAL.
MODELADO MOLECULAR PARA EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS.
ESTUDIANTE:
AGUAYO MENDOZA NATHALY
TIGUA PIN LEONEL
LOOR CEDEÑO BRITHANY
MACIAS VELEZ DAMARIS
PROFESOR:
LIC. WILLIAM LINO VILLACRESES
PERÍODO ACADÉMICO
SEGUNDO PERIODO ACADEMICO
AÑO 2023 (PI)
Introducción
La bioinformática estructural consiste, entre otras cosas, en realizar una simulación de del comportamiento de biomoléculas, principalmente proteínas y sus entornos, en diferentes situaciones. Al igual que un simulador de vuelo nos puede decir si un piloto se encuentra en condiciones de conducir con éxito un avión a su destino, la simulación con las biomoléculas puede establecer la capacidad de una droga para inhibir algunas enzimas o la posibilidad que dos proteínas puedan interactuar entre ellas. De este modo la bio informática contribuirá a un cambio en el paradigma del diseño de drogas permitiendo una mayor rapidez en su descubrimiento y en el proceso de optimización. Hay ejemplos exitosos de este nuevo paradigma como el caso de los inhibidores selectivos COX-2 como el Celecoxib usados en enfermedades inflamatorias crónicas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como el Captopril, empleados en el tratamiento de la hipertensión y diversos compuestos para el tratamiento del HIV (1).
La bioinformática estructural es entonces la disciplina de la ciencia que se dedica al análisis, caracterización y visualización de estructuras biomacromoleculares, principalmente proteínas, ADN y ARN, y sus interacciones mediante técnicas computacionales (2).
Uno de los retos de hoy en día, es la obtención de fármacos multidiana, capaces de interaccionar con más de una macromolécula y cuyo efecto farmacológico derive de la interacción con éstas de forma aditiva o sinérgica. Por eso, nos planteamos diseñar un fármaco multidiana capaz de inhibir tanto la ROCK como la MAO. Para ello, decidimos unir al fasudil, un potente inhibidor de la ROCK, un sustituyente propargílico, fragmento farmacóforo de algunos inhibidores suicidas de la MAO, como la clorgilina y la rasagilina. Antes de plantear la síntesis química, decidimos emplear el docking molecular, una técnica computacional que permite estudiar la interacción entre un ligando y un receptor, mediante el estudio de las energías de enlace entre ambas moléculas (3).
permiten generar modelos estructurales a partir de información obtenida por técnicas de Rayos X y RMN (Resonancia Magnética Nuclear). En el comienzo del siglo XXI, el extraordinario avance en la secuenciación de genomas, expresión de proteínas y la cristalografía a gran escala cambia radicalmente el panorama de la biología, y abre una plétora de nuevas oportunidades para el uso de las estructuras tridimensionales de proteínas en la búsqueda de fármacos. La bioinformática estructural tiene entonces un rol primordial; usar la abundante información estructural para identificar, diseñar y optimizar nuevas drogas, que sean específicas y potentes (6)(7).
Bases de la Bioinformática Estructural Para comprender las estructuras de las biomacromoléculas y sus posibles interacciones se deben conocer las bases fisicoquímicas que determinan las interacciones moleculares de manera tal de generar modelos que permitan simular in-silico (hecho por computadora o simulación por computadora) lo que ocurre in-vivo (8).
La mecánica cuántica, que surgió a principios del siglo XX, permite explicar el comportamiento de la materia en general, pero es en el nanomundo de las moléculas donde sus resultados divergen sustancialmente de los obtenidos con la mecánica clásica. El desarrollo de computadoras cada vez más eficientes durante las últimas décadas llevó al desarrollo de algoritmos computacionales basados en la mecánica cuántica que permiten el estudio detallado de las propiedades de pequeñas moléculas. Sin embargo, dado el alto costo computacional de estos algoritmos su aplicación se limita a moléculas formadas por no más de 100 átomos y a unas pocas conformaciones. A medida que el tamaño de la molécula crece, como en el caso de las proteínas que van desde unos pocos miles a cientos de miles de átomos, crece vertiginosamente el número de conformaciones que estas pueden adoptar. En este sentido, al estudiar la interacción de una droga con una proteína se deben evaluar la ubicación y orientación de la droga a lo largo de la superficie de la proteína teniendo en cuenta los posibles cambios conformacionales de la droga y de la proteína. Para poder trabajar con las biomacromoléculas de manera eficiente se fueron desarrollando diferentes potenciales, denominados clásicos, que modelan las interacciones de manera simplificada pero que se ajustan bien a los resultados experimentales y a lo esperado por la mecánica cuántica. La idea general es usar un algoritmo que permita el muestreo de diferentes conformaciones del sistema en estudio y calcular la “energía” de las conformaciones sometidas al muestreo mediante los potenciales simplificados(9).
La bioinformática estructural como eje del desarrollo de nuevos fármacos El paradigma del descubrimiento de nuevas drogas o fármacos consiste en encontrar una molécula pequeña capaz de unirse e inhibir/activar eficientemente un blanco macromolecular específico, generalmente una proteína. La característica principal que debe poseer una droga es la de unirse fuertemente a la proteína blanco. La unión droga/inhibidor-proteína es caracterizada químicamente mediante la constante de inhibición (Ki):
Donde [P], [I] y [PI] son las concentraciones de proteína, inhibidor y el complejo proteína-inhibidor, respectivamente. La Ki está directamente relacionada con la energía de unión entre la proteína y la droga (?G) de acuerdo a la siguiente ecuación:
Las drogas que llegan a hacerse comerciales y poseen valor terapéutico, tienen por lo general valores de Ki < 1nM (nanoMolar). Otra manera de caracterizar la potencia de una droga es la medición del IC50, que es la concentración de un inhibidor requerida para reducir a la mitad la actividad de la proteína en estudio (10).
Modelado molecular para el descubrimiento de fármacos. El modelado molecular es una técnica computacional que permite estudiar la interacción que existe entre un fármaco y su diana, mediante el empleo de programas informáticos que representen las estructuras y comportamiento de las moléculas. De esta forma, permite predecir si una molécula va a unirse a un receptor, y por lo tanto si puede ser un punto de partida para el diseño y síntesis de fármacos (11).
El modelado molecular estudia la interacción entre un ligando y su receptor mediante el estudio de las fuerzas de unión entre ambas estructuras. Se considera que la unión entre un fármaco (F) y su receptor (R) como una reacción de asociación simple definida por:
A pesar de que el modelo de desarrollo de fármacos se sigue aplicando con éxito, no necesariamente es el más eficiente. Cada vez hay mayor evidencia que un fármaco interacciona con diversos blancos moleculares. En varios casos el efecto clínico se debe a la interacción con múltiples dianas, dando origen al concepto de polifarmacología. De esta manera, la polifarmacología está modificando el paradigma actual de diseño de fármacos, de un diseño dirigido a una sola diana al diseño dirigido simultáneamente a múltiples blancos terapéuticos. Esta estrategia se conoce como diseño multi-objetivo y una de las metas es diseñar una «llave maestra» que se una selectivamente a una serie de blancos moleculares que produzcan una respuesta clínica deseada(14)
Ilustración 1 Concepto de polifarmacológica y diseño de «llaves maestras».
El modelado molecular es una técnica computacional que permite estudiar la interacción que existe entre un fármaco y su diana, mediante el empleo de programas informáticos que representen las estructuras y comportamiento de las moléculas(15)(16).
Para saber si existe interacción se estudian las energías de enlace. De esta forma, permite predecir si una molécula va a unirse a un receptor, y por lo tanto si puede ser un punto de partida para el diseño de fármacos. Una opción en el diseño de fármacos es el
diseño de fármacos multi-target, es decir, una única molécula que sea capaz de unirse a dos dianas distintas, de forma que tenga dos actividades farmacológicas, entre ellas complementarias(17).
Conclusión
En resumen, la bioinformática estructural participa actualmente de manera significativa en las diversas etapas del desarrollo de nuevos fármacos.
Hoy en día la mayoría de la comunidad de biólogos moleculares y bioquímicos considera que la bioinformática consiste sólo o principalmente en el estudio y análisis de bases de datos de secuencias genómicas y de proteínas. Esta visión se transmite a los alumnos que se acercan a tomar cursos de bioinformática buscando aprender solamente algoritmos de comparación de secuencias (BLAST), o a realizar búsquedas en bases de datos. Sin embargo estas herramientas son sólo la punta del iceberg de la bioinformática, que cuando se combina con la creciente información estructural y el conocimiento de las bases físico- químicas que gobiernan el comportamiento de los sistemas biológicos a nivel atómico y molecular, se convierte en una herramienta de proyecciones inimaginables.
Análisis
En los últimos años el DIFAC ha tenido un desarrollo sin precedentes gracias a los avances de diversas disciplinas como la biología molecular, química teórica, quimioinformática, ciencias de la computación y avances tecnológicos. La incorporación de métodos de cómputo al esfuerzo multidisciplinario que implica el desarrollo de medicamentos ha llevado al desarrollo de fármacos que se encuentran en uso clínico. Además, los métodos de cómputo hacen constantes aportaciones a proyectos de investigación para analizar datos en forma eficiente y plantear hipótesis valiosas que guían el diseño de nuevos fármacos. Se espera que aumente el número y calidad de beneficios que aportan los métodos in silico al diseño de medicamentos.
El uso de métodos computacionales de modelización molecular nos permite obtener en nuestras pantallas aquello que tendríamos en el matraz, obteniendo así un control total
Glosario
DIFAC: El diseño de fármacos asistido por computadora tiene como objetivos el diseño, optimización y selección de compuestos con actividad biológica.
Iceberg: Gran masa de hielo flotante, desgajada del polo, que sobresale en parte de la superficie del mar.
Mecánica Cuántica: La Mecánica Cuántica es una rama de la física que estudia el comportamiento de la materia cuando las dimensiones de ésta son muy pequeñas tales como, el núcleo atómico, el átomo y las moléculas, principalmente.
Vertiginosamente: Adverbio de modo De un modo vertiginoso (que causa vértigo). Dramáticamente, rápidamente.
Celecoxib : pertenece a una clase de medicamentos denominados antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) conocidos como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa- (COX-2), que actúan disminuyendo el dolor y la inflamación. CELEBREX está indicado para aliviar los síntomas de la artrosis o de la artritis reumatoide.
Angiotensina : La angiotensina es una sustancia química del cuerpo que estrecha los vasos sanguíneos. Este estrechamiento puede aumentar tu presión arterial y obligar a tu corazón a trabajar con más esfuerzo.
Biomacromoleculares : molécula de tamaño grande (masa molecular elevada) compuesta por varias subunidades pequeñas (átomos) denominadas monómeros. Una macromolécula forma parte de la célula de los seres vivos. Por otra parte también existen macromoléculas sintéticas como el plástico o las fibras sintéticas.
Bibliografia
- Cui, J. J., Tran-Dubé, M., Shen, H., Nambu, M., Kung, P. P., Pairish, M., et al. (2011). Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition Factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). Journal of Medicinal Chemistry , 54 (18), 6342-6363.
- Ertl, P. (2003). Cheminformatics analysis of organic substituents: Identification of the most common substituents, calculation of substituent properties, and automatic identification of drug-like bioisosteric groups. Journal of Chemical Information and Computer Sciences , 43 (2), 374-380.
- Hernández-Campos, A., Velázquez-Martínez, I., Castillo, R., López-Vallejo, F., Jia, P., Yu, Y., et al. (2010). Docking of protein kinase b inhibitors: Implications in the structure-based optimization of a novel scaffold. Chemical Biology and Drug Deign , 76 (3), 269-276.
- Kuck, D., Singh, N., Lyko, F. y Medina-Franco, J. L. (2010). Novel and selective DNA methyltransferase inhibitors: Docking-based virtual screening and experimental evaluation. Bioorganic and Medicinal Chemistry , 18 (2), 822-829.
- Medina-Franco, J. L. (2007). Aplicaciones exitosas del diseño de fármacos utilizando métodos computacionales. Ciencia ( Mexico ), 59 (1), 1-8.
- Medina-Franco, J. L. (2013). Advances in computational approaches for drug discovery based on natural products. Revista Latinoamericana de Química , 41 (2), 95-110.
- Medina-Franco, J. L., Edwards, B. S., Pinilla, C., Appel, J. R., Giu-lianotti, M. A., Santos, R. G., et al. (2013). Rapid scanning structure-activity relationships in combinatorial data sets: Identification of activity switches. Journal of Chemical Information and Modelin g, 53 (6), 1475-1485.
- Medina-Franco, J. L., Fernández-de-Gortari, E. y Naveja, J. J. (2015). Avances en el diseño de fármacos asistido por computadora. Educación Química , 26 (3), 180-
- Medina-Franco, J. L., Giulianotti, M. A., Yu, Y., Shen, L., Yao, L. y Singh, N. (2009). Discovery of a novel protein kinase b inhibitor by structure-based virtual screening. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 19 (16), 4634-4638.
- Medina-Franco, J. L., Lopez-Vallejo, F. y Castillo, R. (2006). Diseño de fármacos asistido por computadora. Educación Química , 17 (4), 452-457.
- Medina-Franco, J. L., Méndez-Lucio, O., Yoo, J. y Dueñas, A. (2015). Discovery and development of DNA methyltransferase inhibitors using in silico approaches. Drug Discovery Today , 20 (6), 569-577.
- Méndez-Lucio, O., Tran, J., Medina-Franco, J. L., Meurice, N. y Muller, M. (2014). Towards drug repurposing in epigenetics: Olsa-lazine as a novel hypomethylating compound active in a cellular context. ChemMedChem , 9, 560-
- Naveja, J. J., Dueñas-González, A. y Medina-Franco, J. L. (2016). Drug repurposing for epigenetic targets guided by computational methods. En J. L. Medina-Franco (Ed.), Epi-informatics: Discovery and development of small molecule epigenetic drugs and probes (pp. 327-358). Londres, Reino Unido: Academic Press.
- Nicola, G., Liu, T. y Gilson, M. K. (2012). Public domain databases for medicinal chemistry. Journal of Medicinal Chemistry , 55 (16), 6987-7002.
