biosistesis de lipidos, Apuntes de Bioquímica

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METABOLISMO LIPÍDICO

**- Acetil-CoA Carboxilasa

• Ácido graso sintasa**

SÍNTESIS DE COLESTEROL

- Regulación de la síntesis de ácidos grasos

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

- Regulación: HMG-CoA reductasa

SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS

1 ) Biotinil-Enzima + ATP

Fosfo-biotinil-Enzima + ADP

2) Fosfo-biotinil-Enzima + HCO

3

-

Carboxi-biotinil-Enzima + Pi

3) Carboxi-biotinil-Enzima + Acetil-CoA Biotinil-Enzima + Malonil-CoA

Acetil-CoA

carboxilasa

Protómero

( Inactiva )

Acetil-CoA

carboxilasa

Polímero

( Activa )

[Citrato]

[Citrato]

Acetil-CoA

carboxilasa

OH

Acetil-CoA

carboxilasa

P

Activa

(forma polimérica)

Inactiva

(forma protomérica)

PrK

AMPc

PrPasa

ACCK

PrK

AMP

ATP

ACETIL-CoA CARBOXILASA

COOH

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH CH

NH

CH

CH

2

S

NH

C

O

Biotina

Biotinil-Enzima

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH CH

CH NH

CH

2

S

NH

C O

C O

Lisina

NH

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH

C

O

NH

Enzima

Mecanismo de reacción:

Regulación de la actividad

Ácidos grasos

La insulina estimula la fosforilación en un centro distinto en la acetil-CoA carboxilasa,

lo cual promueve la forma polimérica activa de la enzima.

Dominio I

(127 kDa)

Dominio II

(107 kDa)

Dominio III

(33 kDa)

ÁCIDO GRASO SINTASA

KS

Cys

SH

KS = β -Cetoacil-ACP sintasa

AT

AT = Acetil-transacilasa

MT

MT = Malonil-transacilasa

ACP= Proteína portadora de acilos

ACPACP

SH

KR = β -Cetoacil-ACP reductasa

KR

DH = β -Hidroxiacil-ACP deshidratasa

DH

ER = Enoil-ACP reductasa

ER

TE

TE = Tioesterasa

Reacciones de la ácido graso sintasa

C

O

S-CoA

Acetil-CoA

CH

3

+ ACP-SH

C

O

S-ACP

CH

3

+ CoA-SH

Acetil-transacilasa

Acetil-S-ACP

C

O

S-ACP

CH

3

Acetil-S-ACP

+ Sintasa-SH

β -Cetoacil-ACP sintasa

C

O

S-Sintasa

CH

3

Acetil-S-Sintasa

+ ACP-SH

C

O

S-CoA

Malonil-CoA

CH

2

OOC

+ ACP-SH

Malonil-transacilasa

C

O

S-ACP

Malonil-S-ACP

CH

2

OOC

+ CoA-SH

C

O

S-Sintasa

CH

3

Acetil-S-Sintasa

O

C S-ACP

Malonil-S-ACP

CH

2

+ OOC

β -Cetoacil-ACP sintasa

C

O

CH

3

C

O

S-ACP

CH

2

Acetoacetil-S-ACP

+ CO

2

+ Sintasa-SH

C

O

CH

3

C

O

S-ACP +

CH

2

Acetoacetil-S-ACP

NADPH

β -Cetoacil-ACP reductasa

CHOH

CH

3 C

O

S-ACP

CH

2

+ NADP

D - β-Hidroxibutiril-S-ACP

+ H

CHOH

CH

3 C

O

S-ACP

CH

2

D - β-Hidroxibutiril-S-ACP

β -Hidroxiacil-ACP deshidratasa

CH

3

C

O

S-ACP

C

H

C

H

Crotonil-S-ACP

+ H

2

O

(CH

2

13

CH

3 C

O

S-ACP

CH

2

• ACP-SH

Palmitoil-S-ACP

(CH

2

13

CH

3 COO

CH

2

Palmitato

Tioesterasa

+ H

2

O

(CH

2

13

CH

3 C

O

S-ACP

CH

2

• ACP-SH

Palmitoil-S-ACP

(CH

2

13

CH

3

CH

2

Palmitoil-S-CoA

Tioesterasa

• CoA-SH

C

O

S-CoA

CH

3

C

O

C S-ACP +

H

C

H

Crotonil-S-ACP (Enoil-S-ACP)

Enoil-ACP reductasa

CH

2

CH

3 C

O

S-ACP

CH

2

+ NADP

Butiril-S-ACP (Acil-S-ACP)

NADPH + H

CH

2

CH

3 C

O

S-ACP

CH

2

Butiril-S-ACP

• Sintasa-SH

β -Cetoacil-ACP sintasa

+ ACP-SH

CH

2

CH

3 C

O

S-Sintasa

CH

2

Butiril-S-Sintasa

CH

2

CH

3 C

O

S-Sintasa

CH

2

Butiril-S-Sintasa

C

O

S-ACP

Malonil-S-ACP

CH

2

OOC

β -Cetoacil-ACP sintasa

CO

2

• Sintasa-SH

O

O

C

C S-ACP

CH

2

Acetoacil-S-ACP

CH

3

CH

2

CH

2

C

O

R

C S-CoA

CH

2

O

3-Cetoacil-CoA

CH

2

C

O

R

CH S-CoA

CH

2

OH

L -3-Hidroxiacil-CoA

CH

2

NAD(P)H

NAD(P)

3-Cetoacil-CoA

reductasa

C

O

R

S-CoA

C

C

H

H

2

• trans -Enoil-CoA

CH

2

H

2

O

3-Hidroxiacil-CoA

deshidratasa

NAD(P)H NAD(P)

Enoil-CoA

reductasa

Elongación de ácidos grasos

C

O

R S-CoA

CH

2

CH

2

Acil (graso)-CoA (elongado)

CH

2

C

O

R S-CoA

CH

2

CH

2

Acil (graso)-CoA

C

O

S-CoA

Acetil-CoA

CH

3

Mitocondrias

C

O

S-CoA

Malonil-CoA

CH

2

OOC

Microsomas

CoA-SH

Tiolasa

CO

2

½ O

2

H 2

O

Desaturaciónde ácidos grasos

C

O

S-CoA

(CH

2

16

Estearoil-CoA

CH

3

C

O

S-CoA

(CH

2

7

Oleil-CoA

CH

3

C

C

H

H

(CH

2

7

Desaturasa

Fe

Desaturasa

Fe

Citocromo b

5

Fe

Citocromo b

5

Fe

Citocromo b

5

reductasa

FAD

FADH

2

Citocromo b

5

reductasa

NAD

NADH

C

O

S-CoA

Acetil-CoA

CH

3 C

O

S-CoA

Acetil-CoA

CH

C

O

S-CoA

Acetoacetil-CoA

CH

2

C

O

CH

CoA-SH

(Tiolasa)

Acetil-CoA acetil

transferasa

C

O

S-CoA

Acetoacetil-CoA

CH

2

C

O

CH

3

C

O

S-CoA

Acetil-CoA

CH

3

COO

CH

2

HO C

CoA

CH

3

CH

2

C S

O

3,3-Hidroximetilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

HMG-CoA Sintasa

CoA-SH

COO

CH

2

HO C

CoA

CH

3

CH

2

C S

O

β,β-Hidroximetilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

2 NADPH

2 NADP

2 CoA-SH

HMG-CoA Reductasa

SÍNTESIS DE COLESTEROL

COO

CH

2

HO C CH

3

CH

2

CH

2

OH

Mevalonato

OH

HO

COO

H

3

C

Mevalonato

ATP ADP

Mevalonato

5-fosfotransferasa

COO

CH

2

HO C CH

3

CH

2

CH

2

O

Fosfomevalonato

P

ATP

ADP + Pi + CO

2

Pirofosfomevalonato

descarboxilasa

ATP ADP

Fosfomevalonato

quinasa

COO

CH

2

HO C CH

3

CH

2

CH

2

O

5-Pirofosfomevalonato

P

P

3-Pirofosfato de

isopentenilo

C

CH

3

CH

2

CH

2

O P P

CH

2

Isopentenilpirofosfato

isomerasa

3,3-Dimetil-alil

pirofosfato

C

CH

3

CH

CH

2

O P P

CH

3

3-Pirofosfato de

isopentenilo

Dimetil-alil

transferasa

C

CH

3

CH

CH

2

CH

3

CH

2

C

CH

3

CH

CH

2

O

P

P

Geranil-pirofosfato

3-Pirofosfato de

isopentenilo

Dimetil-alil

transferasa

Farnesil-pirofosfato

C

CH

3

CH

CH

2

CH

3

CH

2

C

CH

3

CH

CH

2

O

P

P

CH

2

CH

2

C

CH

3

CH

Farnesil-pirofosfato

Escualeno

sintasa

Escualeno

COO

CH

2

HO C CH

3

CH

2

CH

2

OH

Mevalonato

P

HMG-CoA

Reductasa

Inactiva

PrPasa-

OH

HMG-CoA

Reductasa

Activa

RK P

Activa

OH

RK

Inactiva

RKK

PrK

AMPc

PrK

(Ca

2+

-Calmodulina)

PrK

(Ca

2+

-Fosfolípidos)

PrK

AMP PrPasa-

Colesterol

ATP

Ácidos

grasos

Compactina

Lovastatina

(Estatinas)

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL

Crestor

OH

HO

COO

N N

N

SO

2

Me

F

ESTATINAS

R

O

O

OH

HO

COO

Compactina

R

R

H

CH

3

Lovastatina (Mevacor)

Pravastatina (Pravacol)

R

OH

X

X CH

3

X H

X H

X H

R

CH

3

Sinvastatina (Zocor)

N

Atorvastatina (Lipiyor)

OH

HO

COO

CH(CH

3

2

HN

O