Validación y calificación en entornos regulados: BPF en la industria farmacéutica, Guías, Proyectos, Investigaciones de Química

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Validación y calificación

en entornos regulados

Índice Página

Introducción 2 Historia 3 Buenas Prácticas de Fabricación 3 Publicaciones de BPF de las diferentes organizaciones 4 Validación 5 Tipos de validación 6 Calificación 6 Validación de sistemas informatizados 9 Sistema validado 9 Tendencias 9 Conclusión final 9 Anexo 10

Introducción

La calificación del equipamiento en la industria farmacéutica es una parte esencial de la garantía de calidad que exige la ley. En este libro blanco se ofrece una visión global sobre cómo la validación y la calificación están integradas en el entorno de las BPF 1 y se describe el procedimiento general de calificación con las etapas fundamentales DQ 2 , IQ 3 , OQ 4 y PQ 5. El punto principal es la calificación del equipo. Se aborda brevemente la validación de sistemas informatizados. En principio, el libro blanco está dirigido a aquellos interesados, que aún no han tenido contacto con este tema. En principio, se dirige a aquellos interesados, que aún no han tenido contacto con este tema. 1 Buenas Prácticas de Fabricación (Good Manufacturing Practice), 2 Calificación del diseño (Design Qualification), 3 Calificación de las instalaciones (Installation Qualification), 4 Calificación operativa (Operational Qualification), 5 Calificación de la ejecución del proceso (Performance Qualification)

Publicaciones de BPF de las diferentes organizaciones

Las autoridades responsables de la aprobación y el control de medicamentos, la FDA (en EE. UU.) y la EMA (en la UE) a nivel nacional, así como la PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention/Scheme) y la ICH (International Conference on Harmonisation) a nivel internacional, han publicado guías de BPF. La PIC/S es una organización internacional que se encarga de la aprobación de inspecciones oficiales por todas las partes. La ICH se afana por conseguir un código aceptado y normalizado por EE. UU., Japón y la Unión Europea. La tabla a continuación muestra una visión general de los documentos a tener en cuenta sobre las BPF y las BPL. No se garantiza la integridad. Organización Código Título Contenido EMA BPF Guía de Buenas Prácticas de Fabricación partes I y II Requisitos de las BPF para medicamentos y principios activos: procesos validados, controles de estabilidad continuos, gestión de riesgos Anexo 11 Sistemas informatizados Anexo 15 Calificación y validación Anexo 20 Gestión de riesgos para la calidad ZLG Aide mémoire 07121105 Inspección de calificación y validación en la fabricación y el control de calidad de productos farmacéuticos Explicaciones en detalle desde el punto de vista de los inspectores FDA Title 21 CFR Part 210 Title 21 CFR Part 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS Requisitos de las BPF para medicamentos y principios activos Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Guidance for Industry and FDA Staff OMS OMS, Anexo 2 Annex 2: WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles Requisitos mínimos de las BPF en todo el mundo ICH ICH, Q1A Stability Testing of New Drug Substances and Products Directivas armonizadas para EE. UU., Japón y la Unión Europea ICH, Q7A Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients ICH, Q8A Pharmaceutical Development ICH, Q9A Quality Risk Management PIC/S PI 006-3 RECOMMENDATIONS ON VALIDATION MASTER PLAN INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION NON-STERILE PROCESS VALIDATION CLEANING VALIDATION Orientación PS/INF 11/2015 GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS ANNEX 15 Idéntico al Anexo 15 de las BPF europeas Las BPFa (Buenas Prácticas de Fabricación Actuales, current Good Manufacturing Practice (cGMP) en inglés) de EE. UU. están recogidas en el Código de Regulaciones Federales (Code of Federal Regulations) 21 CFR, parte 210 (medicamentos), y 21 CFR, parte 211 (principios activos), por lo que son legalmente vinculantes para los fabricantes y los importadores. Las BPFa se someten a una revisión anual (de ahí que sean actuales). Del mismo modo, en Europa también hay dos Guías de BPF de la UE. La parte I está dirigida a los fabricantes de medicamentos y la parte 2 a los fabricantes de principios activos. La parte I de la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de la Unión Europea comprende 9 capítulos en los que se formulan los requisitos básicos para el control de calidad en el proceso de desarrollo y fabricación, así como en lo referente al personal, los locales y equipamiento y a los controles de calidad. Otra exigencia fundamental de las dos Guías de BPF es la realización continua de controles de estabilidad de los principios activos y de los medicamentos acabados. Estos controles de estabilidad pueden llevarse a cabo en cámaras climáticas de la empresa BINDER GmbH. "...Los requisitos básicos de las BPF son los siguientes: (i) todos los procesos de fabricación se definen claramente, se revisan sistemáticamente en función de la experiencia adquirida y son capaces de producir de forma uniforme medicamentos de la calidad requerida [...] (ii) se validan los pasos críticos de los procesos de fabricación y los cambios significativos de los procesos".

Validación

La validación sirve como método de control de calidad y es un componente importante de las BPF. La definición según la Unión Europea se puede encontrar en las Guías de BPF de la UE: "Obtención de pruebas, con arreglo a las Buenas Prácticas de Fabricación, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema produce en realidad el resultado previsto (véase también calificación)".Guía de Buenas Prácticas de Fabricación, parte I La FDA definió anteriormente la validación como: "Programa documentado que proporciona un elevado grado de garantía de que un proceso, método o sistema específico reproducirá homogéneamente un resultado que cumple con el criterio de aceptación preestablecido". El punto de vista actual de la FDA exige que los fabricantes tengan un profundo conocimiento del proceso: "Process validation: The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products". Validación de procesos: la recopilación y evaluación de datos desde el diseño del proceso hasta la producción comercial, la cual establece evidencia científica de que un proceso es capaz de producir constantemente un producto de calidad. Las definiciones tienen como finalidad que el fabricante farmacéutico domine todos los procesos relevantes para la calidad de una forma completa, conozca sus riesgos y se afane por mantener su estado (validado) en vigor. Las BPF exigen que se lleve a cabo una validación, pero en ningún caso indican en detalle cómo y qué hay que validar. El Anexo 15 sirve de ayuda para la validación: calificación y validación con definiciones y aclaraciones fundamentales sobre el proceso y los tipos de validación. Además, también es necesaria una evaluación de riesgos para establecer el ámbito y el alcance de la validación. Encontrará más detalles sobre la evaluación de riesgos en el Anexo 20: buscar la gestión de riesgos para la calidad y su contenido se corresponde con la ICH Q9 Guideline Quality risk management. Desde el punto de vista de la actividades de validación se deduce que, el concepto de validación, por un lado, se utiliza como término genérico y, por otro lado, describe otras actividades de validación permanentes como, por ejemplo, la validación de procesos o la validación de sistemas informatizados. Para referirse a los locales, al equipamiento y al personal, se utiliza exclusivamente el término calificación. Aunque no existe ninguna normativa lingüística unificada en las BPF de la UE, con el paso de los años se ha establecido que "calificación" se emplea para todos aquello que es físico y, validación, para los desarrollos, métodos y procesos. La forma de proceder en el caso de la validación y de la calificación es similar. Antes de proceder con cualquier actividad de validación, hay que elaborar el Plan Maestro de Validación o PMV (en inglés, Validation Master Plan). En este documento principal se incluyen los datos de la empresa, se describe el proyecto de validación y se designa a las personas responsables. Además, también se recoge la política de validación y los procedimientos generales implicados en la validación. Con el fin de documentar todas las actividades de validación conforme a las BPF, el Plan Maestro de Validación incluye los protocolos y los informes de validación correspondientes. El transcurso temporal también queda reflejado en el Plan de validación. Se permite hacer referencias a documentos que ya existan, como normas y documentación de BPF. Validación Guía I BPF de EU Validación del proceso Anexo 15 Fabricación Embalaje Transporte y almacenamiento Locales Equipos Personal Manual Automático Medición Control Recogida de datos Calificación Anexo 15 Validación de la limpieza Anexo 15 Validación de sistemas informatizados Anexo 11 Validación de métodos analíticos Imagen 2: vista general de las actividades de validación

Plan de calificación Plan de calificación URS Especificación de los requisitos del usuario PQ Calificación de la ejecución del proceso OQ Calificación del funcionamiento IQ Calificación del diseño Calificación de la instalación FDS Especificación de diseño funcional DS Especificación de diseño Pedido Entrega FAT Prueba de aceptación en fábrica SAT Prueba de aceptación en planta EVALUACIÓN DE RIESGOS En el siguiente esquema se explica el proceso de la calificación y la forma en la que cada uno de los elementos de la misma está relacionado con el resto. Por encima de todas las actividades de calificación se encuentra el plan de calificación. En este, a diferencia del plan de validación, se describen detalladamente las medidas de calificación que se van a llevar a cabo. Se definen las personas responsables, así como los ensayos a realizar y, junto con la evaluación de riesgos, se incluyen los criterios de aceptación, es decir, los parámetros a verificar, las características críticas para la calidad y las situaciones operativas. Por parte de las autoridades y de las BPF no se ha establecido ninguna normativa que indique el alcance de la calificación. Cada una de las etapas de la calificación debe ser autorizada antes de iniciarse y terminará con la recapitulación, por escrito, de los resultados de la calificación en los informes correspondientes. Es habitual agrupar, en un mismo documento, el plan y el informe de calificación. Etapas de la calificación En la fase de la Calificación de diseño (DQ) se elabora el pliego de condiciones y especificaciones. La DQ está compuesta, a su vez, por la Especificación de los requisitos del usuario (URS por User Requirement Specification), la Especificación de diseño funcional (FDS por Functional Design Specification) y la Especificación de diseño (DS por Design Specification). DQ en detalle: la URS o el pliego de condiciones del usuario describe los requisitos que debe cumplir el equipo o la instalación. El pliego de condiciones del usuario ha de ser elaborado por el contratante y también tendrá en cuenta las exigencias de las BPF. El pliego de condiciones del usuario (URS) es la base para la calificación de la ejecución del proceso. En la siguiente etapa, tomando como base la URS, se elabora el pliego de especificaciones (Functional Design Specification). En este se especifican las funciones técnicas con las que se cumplirán las exigencias del usuario. Sirve como base para la elección de proveedores. La FDS se verifica a través de la calificación del funcionamiento. En la siguiente etapa, se crea la especificación de diseño (especificación del proyecto) en base al pliego de especificaciones. Esta incluye los datos detallados sobre el equipo o la instalación a adquirir, incluyendo todas las modificaciones, accesorios y documentación necesaria. La prueba de que se ha cumplido con la especificación de diseño es la calificación de la instalación. En el caso de ciertos equipos complejos como, p. ej., incubadoras o cámaras climáticas para controles de estabilidad, la especificación del proyecto se puede integrar en el pliego de especificaciones. La calificación del diseño es el elemento más importante de la calificación ya que, en esta, además de las especificaciones, también se elaboran los planes, los protocolos y los informes de calificación para la IQ, OQ y PQ. La DQ finaliza con el pedido del sistema/equipo. La Prueba de aceptación en fábrica (FAT por Factory Acceptance Test) es llevada a cabo por el fabricante, que entrega la prueba documental de que el equipo o el sistema ha sido fabricado y funciona conforme a sus especificaciones. Una vez efectuada la FAT con éxito, el equipo o sistema queda entregado al cliente por parte del fabricante, recibiendo así la liberación de entrega. Tras llevar a Imagen 3: proceso de calificación

cabo la entrega correctamente, por lo general se realiza una Prueba de aceptación en planta (SAT por Site Acceptance Test) en las instalaciones del cliente, en la que se debe volver a demostrar que el equipo funciona conforme a las especificaciones. Se recomienda encarecidamente que, tanto la FAT como la SAT, se lleven a cabo, sobre todo, en sistemas complejos. En el caso de contar con un equipamiento estándar, p. ej., unacámara de ensayos climáticos o una incubadora, se puede prescindir de la FAT y realizar la SAT en combinación con la calificación de la instalación. La calificación de la instalación (IQ) es la prueba documental de que el equipo o el sistema ha sido entregado sin daños, íntegro y conforme a la documentación previamente especificada. Tras realizar una inspección visual, el equipo o, en su caso, el sistema, será instalado conforme a las indicaciones del fabricante. Los usuarios serán debidamente instruidos sobre el manejo del mismo. Durante la calificación de la instalación se calibrarán y se ajustarán los sensores, en caso de que esto no se haya realizado con éxito durante la prueba de aceptación en planta. Todas las actividades realizadas serán documentadas en un informe, cuya liberación será la condición previa a cumplir para la posterior calificación del funcionamiento. La calificación del funcionamiento (OQ) supone la prueba documental de que el sistema o equipo funciona correctamente conforme a las especificaciones. Por ejemplo, en el caso de una cámara de ensayos climáticos se introducen unos valores de consigna determinados para la temperatura y la humedad relativa del aire y se documentan los valores reales alcanzados. Además, en caso de que se haya especificado previamente en el plan de calificación, es posible verificar la distribución de la temperatura, el accionamiento de la alarma de temperatura, así como el tiempo de recuperación tras el cierre de la puerta. Suele llevarse a cabo en vacío. En esta etapa de la calificación tienen que estar presentes los Procedimientos de Trabajo Normalizado (SOP, del inglés Standard Operating Procedures) para los usuarios, los planes de mantenimiento y los libros de registro. Además, también se determinan los plazos y las modificaciones en las que se deberá llevar a cabo una recalificación del sistema. La calificación del funcionamiento se dará por concluida cuando los responsables presenten la liberación del informe de calificación. Por lo general, la calificación del funcionamiento se lleva a cabo justo a continuación de la calificación de la instalación. Como última actividad de calificación, se realiza la Calificación de la ejecución del proceso (PQ). Esta supone la prueba documentada de que el equipo, en estado de carga y bajo las condiciones de operación, es capaz de conseguir los resultados esperados de una manera reproducible. En el caso de los controles de estabilidad, resulta de sumo interés la distribución de la temperatura en distintos estados de carga. En función de la evaluación de riesgos, puede existir otra parte de la calificación de la ejecución del proceso, las conocidas como condiciones en el "Peor caso" (en inglés, Worst Case). Estas condiciones de funcionamiento, diferentes a las condiciones ideales, pueden mostrar en qué medida se ve afectada la calidad del producto. En este caso, también se necesita una documentación por escrito. El equipo/sistema se considerará como calificado en el momento en el que las personas responsables liberen el informe final. Por regla general, durante la calificación se procederá siguiendo el principio de "todo lo que sea necesario, con lo mínimo posible" con el fin de ahorrar y no consumir demasiados recursos. Con el objetivo de reducir al mínimo el esfuerzo a la hora de elaborar la documentación de calificación, existe la posibilidad de recurrir a documentos que ya estén elaborados. En el caso de equipos estándar, como, por ejemplo, las cámaras de ensayos climáticos, se puede incluir documentación estandarizada de calificación del fabricante en la documentación propia de la empresa. Para equipos que se emplean en entornos regulados, BINDER GmbH ofrece una documentación de calificación para elaborar la IQ, la OQ y la PQ, que se adapta a las necesidades del cliente. En estos documentos se describe la manera de proceder y se incluyen listas de control y los resúmenes concluyentes.

Anexo

Fuentes: WHO, Annex 2 WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad: Guía de Buenas Prácticas de Fabricación parte I y II Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad: Anexo 11 sobre la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de la Unión Europea, Sistemas informatizados Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad: versión definitiva del Anexo 15 de la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de la UE: Calificación y validación Aide mémoire 07121105 Inspección de calificación y validación en la fabricación farmacéutica y los controles de calidad Autoridad Central Federal para la protección de la salud en relación con los medicamentos y productos sanitarios (ZLG) ICH, Q1A, Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH, Q7A Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients ICH, Q8A Pharmaceutical Development ICH, Q9A Quality Risk Management ICH, Q10A Pharmaceutical Quality System FDA, Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff FDA, General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff PIC/S: GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS ANNEX 15 * PIC/S, PI 006-3:RECOMMENDATIONS ON VALIDATION MASTER PLAN INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION NON-STERILE PROCESS VALIDATION CLEANING VALIDATION Autor: Patrick Katz, director de formación de BINDER GmbH Descripción de la empresa: Acerca de BINDER GmbH: BINDER es el mayor especialista del mundo en cámaras de simulación para laboratorios científicos e industriales. Con sus soluciones tecnológicas, la empresa contribuye sustancialmente a una mejora permanente de la salud y la seguridad de la humanidad. La gama de productos es apta tanto para aplicaciones rutinarias como para tareas específicas de investigación y desarrollo, producción y control de calidad. BINDER cuenta actualmente con unos 400 empleados en todo el mundo y una cuota de exportación del 80 %. En 2015 alcanzó un volumen de ventas de 60 millones de euros. Contacto: BINDER GmbH Im Mittleren Ösch 5 78532 Tuttlingen Tel: +49(0)74 62-20 05- [email protected] www.binder-word.com