¡Descarga Cannabis y más Apuntes en PDF de Biología solo en Docsity!
ASPECTOS PSIQUIÁTRICOS
DEL CONSUMO DE CANNABIS:
CASOS CLÍNICOS
Coordinadores
Francisco Arias Horcajadas
José Antonio Ramos Atance
RED MADRILEÑA DE INVESTIGACIÓN SOBRE CANNABIS
Observatorio
Drogodependencias
ASPECTOS PSIQUI¡TRICOS
DEL CONSUMO DE CANNABIS:
CASOS CLÕNICOS
Coordinadores
Francisco Arias Horcajadas
JosÈ Antonio Ramos Atance
Õndice
PrÛlogo ...................................................................... 5
IntroducciÛn ...................................................................... 7
CapÌtulo 1. NeurofisiologÌa de la acciÛn psicotogÈnica del cannabis y endocannabinoides ....................... 9
CapÌtulo 2. La atenciÛn primaria ante el consumo de cannabis en adolescentes: nuevos paradigmas en su abordaje y prevenciÛn (resiliencia y contextos sociales sostenibles) ..................... 27
CapÌtulo 3. Cannabis y trastornos afectivos .................... 45
CapÌtulo 4. Trastornos de ansiedad y cannabis............... 65
CapÌtulo 5. Relaciones entre psicosis y cannabis ............ 75
CapÌtulo 6. Cannabis y trastornos de personalidad ......... 89
Casos clÌnicos .................................................................. 105
DiscusiÛn sobre casos clÌnicos ......................................... 185
Autores .................................................................. 191
6
Desde la Agencia Antidroga acogemos con gran satis- facciÛn y esperanza esta nueva aportaciÛn al conocimiento de la problem·tica mÈdica asociada al consumo de c·nnabis, y estamos seguros de que la publicaciÛn ser·, al menos, tan bien acogida y tan ˙til como su precedente en esta materia.
Manuel Molina MuÒoz Director gerente de la Agencia Antidroga de la Comunidad de Madrid.
IntroducciÛn
El aumento en el consumo de cannabis que se ha produ- cido en los ˙ltimos aÒos, viene acompaÒado por una mayor cantidad de peticiones de tratamiento en los centros de salud. Los profesionales a los que se dirige esta demanda se encuen- tran ante un n˙mero creciente de adolescentes y jÛvenes que cuentan sus problemas con esta droga (dependencia, insom- nio, ansiedad, apatÌa..) y que demandan ayuda para superarlos o incluso para retirarse del consumo. Por otro lado es cada vez mayor el n˙mero de informes cientÌficos en los que se indica la posible influencia del consumo de cannabis en la apariciÛn de diversos trastornos psiqui·tricos entre los que destacan los de ansiedad, los relacionados con el estado de ·nimo y por su especial gravedad, los trastornos psi- cÛticos. Esto implica que los profesionales que se enfrentan a es- ta problem·tica necesitan disponer de una informaciÛn sobre es- tos temas, que pueda servirles de referencia en su trabajo. El 25 de Octubre del 2007, tuvo lugar una reuniÛn en la Fa- cultad de OdontologÌa de la Universidad Complutense, con la que pretendÌamos cubrir dos objetivos. El primero, ampliar la informa- ciÛn de tipo general recogida en el libro ìAspectos psiqui·tricos del consumo de cannabisî. El segundo, abordar la problem·tica relacionada con la pr·ctica clÌnica diaria asociada al consumo de cannabis. Con este motivo, se discutieron diversos casos clÌnicos en el intento de ir teniendo un conocimiento, lo mas extenso y pro- fundo posible, sobre la problem·tica real que, desde un punto de vista psiqui·trico, aparece asociada al consumo de esta droga. Los casos clÌnicos descritos que aparecen en la segunda parte de este libro aportan una informaciÛn de enorme interÈs sobre la relaciÛn entre consumo de cannabis y sus consecuencias psicopatolÛgicas. Esta informaciÛn es complementaria de la que
la acciÛn psicotogÈnica
del cannabis y endocannabinoides
E. Fern·ndez Espejo y B. Gal·n RodrÌguez
1.1. IntroducciÛn
Es evidente que el cannabis es una droga que se consume por sus efectos sobre el sistema nervioso, y que el consumo continuado induce dependencia. El efecto nervioso pivota sobre el hecho que existe un sistema cannabinoide endÛgeno con sus receptores propios sobre los que el cannabis accede a la funciÛn central. Al modificarse la quÌmica cerebral, el abuso de la droga podrÌa inducir efectos adversos de naturaleza psicÛtica al igual que los inducen otras drogas como los psicoestimulantes anfetamÌnicos. Sin embargo, la asociaciÛn entre cannabis y psicosis es motivo de controversia. Algunos autores defienden la existencia de una entidad independiente o ìpsicosis cann·bicaî del mismo modo que existe la ìpsicosis anfetamÌnicaî (Thacore y Sukhla, 1976; N˙Òez-DomÌnguez y Gurpegui, 2002). Otros autores por el contrario niegan la existencia de un cuadro nosolÛgico independiente (Thornicroft, 1990; Thomas, 1993), y proponen que el cannabis influye en el desarrollo de la psicosis y/o esquizofrenia ya establecidas, o bien es un factor de riesgo (dentro de los distintos factores genÈticos y ambientales) para padecer una futura psicosis. Es bien conocido que la intoxicaciÛn aguda producida por el consumo de cannabis en personas sanas suele cursar con un episodio con todas las caracterÌsticas de un estado psicÛtico: confusiÛn, ideas delirantes, alucinaciones, ansiedad y agita- ciÛn. Sin embargo dicho episodio es pasajero y cesa tras eli- minarse del organismo los componentes psicoactivos del can- nabis, principalmente el Δ-9-tetrahidrocannabinol (Δ-9-THC). Ocurre lo mismo en pacientes esquizofrÈnicos medicados, pues la administraciÛn intravenosa de Δ-9-THC induce un au-
NeurofisiologÌa de
10 E FERN¡NDEZ Y B GAL¡N RODRÕGUEZ
mento pasajero de sintomas positivos, cuya intensidad depen- de de la dosis administrada (DíSouza y cols ., 2005). Resulta pues importante diferenciar los efectos agudos reversibles de los crÛnicos. La pregunta a responder es øel consumo crÛnico de cannabis puede inducir psicosis? La respuesta a esta pregunta es difÌcil, y es el motivo de este libro por otra parte. Si nos atenemos a los estudios epi- demiolÛgicos ñque ser·n discutidos en otros capÌtulos del li- broñ todo parece indicar que el uso continuado del cannabis:
- es un factor de riesgo en personas con predisposiciÛn a la psicosis esquizofrÈnica; 2) influye sobre el curso de la esquizo- frenia ya establecida, y 3) puede afectar el normal desarrollo cerebral en la adolescencia facilitando la emergencia de esqui- zofrenia, quiz·s como un factor crÌtico aunque no ˙nico (Ver- doux y Tournier, 2004; Stefanis y cols. , 2004). A este respecto, estudios en modelos animales indican que el cannabis sÌ puede alterar el normal desarrollo cerebral induciendo alteraciones com- portamentales que remedan a un estado psicÛtico ñconsiderando las limitaciones de los modelos animalesñ (Schneider y Koch, 2003; OíShea y cols, 2004). Conviene tener claro que la relaciÛn entre cannabis y psi- cosis esquizofrÈnica posee dos vertientes diferenciadas, que podrÌamos definir como ìendÛgenaî y ìexÛgenaî, ambas com- plementarias. La vertiente endÛgena se refiere a que existe un sistema cannabinoide cerebral -tambiÈn llamado endocannabi- noide-, y que Èste podrÌa estar alterado en la psicosis, sin ne- cesidad de consumo de cannabis. La vertiente exÛgena se refiere a que el cannabis podrÌa modificar dicho sistema cannabinoide endÛgeno y participar en la gÈnesis de la psicosis, o bien podrÌa alterar indirectamente ña travÈs del sistema cannabinoide endÛ- genoñ otros sistemas de neurotransmisiÛn involucrados en la psicosis. Desde un punto de vista neurofisiolÛgico nos conviene delimitar cÛmo los cannabinoides alteran la neurotransmisiÛn dopaminÈrgica -para integrarlos en la teorÌa dopaminÈrgica de la esquizofrenia-, o bien como alteran la neurotransmisiÛn glu- tamatÈrgica -para integrarlos en la teorÌa glutamatÈrgica o NMDA de la esquizofrenia-. Conocer cÛmo se modifica el sis- tema cannabinoide endÛgeno en la esquizofrenia es tambiÈn crucial para comprender el efecto psicotogÈnico del cannabis ìexÛgenoî. En resumen, a nivel neurobiolÛgico es necesario di- seccionar cÛmo y dÛnde act˙a el cannabis y cannabinoides a
12 E FERN¡NDEZ Y B GAL¡N RODRÕGUEZ
neurotransmisores que se almacenan en citosol y son liberados tras potenciales de acciÛn, la anandamida y el 2-AG se produ- cen a demanda tras la estimulaciÛn del receptor a partir de la fragmentaciÛn de lÌpidos precursores de la membrana, siendo liberados de manera inmediata.
1.3. Hay cambios de la densidad de receptores CB 1 en la esquizo- frenia
Tres grupos independientes han medido la densidad de receptores CB 1 en el cerebro de esquizofrÈnicos postmortem. Dean y su equipo (2001) encontraron un aumento de la densi- dad CB 1 en la corteza prefrontal dorsolateral, por medio de au- torradiografÌa y marcaje in situ con el radioligando [^3 H]CP- 55940, un agonista cannabinoide no selectivo. La corteza pre- frontal forma parte del circuito mesocorticolÌmbico y se rela- ciona con procesos atencionales y cognitivos, de modo que es- peculan que estos cambios de densidad podrÌan relacionarse con la esquizofrenia. En el aÒo 2004, Zavitsanou y cols. em- plearon [^3 H]SR141716A como radioligando, m·s selectivo que el [^3 H]CP-55940, y encontraron un incremento del 64% en la densidad de receptores CB 1 en la corteza cingulada anterior, otra ·rea Ìntimamente relacionada con la corteza prefrontal y que participa en procesos cognitivos y emocionales. Diversos estudios cientÌficos permiten afirmar que la corteza prefrontal participa en los sÌntomas negativos de la esquizofrenia, como anhedonia, pobreza de pensamiento, apatÌa, interacciÛn social reducida y falta de motivaciÛn, de modo que todo apunta a que el sistema endocannabinoide a nivel prefrontal podrÌa estar al- terado en la esquizofrenia. Finalmente el grupo de Newell (2006) detectÛ un aumento de la densidad CB 1 en la corteza cingulada posterior, que se relaciona con la orientaciÛn moto- ra, respuestas emocionales y con la auto-identificaciÛn (ìself- awarenessî), y esta involucrado tambiÈn en la gÈnesis de la esquizofrenia. Se han criticado estos estudios por el bajo n˙mero de pacientes utilizados y la posible interferencia de la medicaciÛn antipsicÛtica, pero en conjunto indican que hay un defecto in- trÌnseco o disregulaciÛn cannabinoide que podrÌa afectar a otros sistemas neurotransmisores como el sistema dopami- nÈrgico a nivel prefrontal. Por otra parte estos cambios endÛ-
NEUROFISIOLOGÕA DE LA ACCI”N PSICOTOG…NICA DEL CANNABIS (^13)
genos podrÌan influir en una precipitaciÛn o exacerbaciÛn de la sintomatologÌa psicÛtica tras el consumo exÛgeno de cannabis en personas susceptibles.
1.4. Los niveles de cannabinoides endÛgenos est·n alterados en el LCR de esquizofrÈnicos
Leweke y cols encontraron en 1999 niveles elevados de anandamida en el LCR de esquizofrÈnicos, lo que relacionaron de alg˙n modo con el cuadro. Estos resultados se corroboraron m·s tarde por Giuffrida y cols. (2004), pero observaron que el tratamiento antipsicÛtico tÌpico pero no atÌpico reducÌa dicho exceso de AEA. Seg˙n sus resultados sugirieron que la hiperac- tividad anandamidÈrgica no es psicotogÈnica sino que est· di- rigida a contrarrestar los efectos de la hiperdopaminergia. øPor quÈ? Porque los antipsicÛticos tÌpicos antagonizan los recepto- res de dopamina tipo D 2 , mientras que los atÌpicos tienen un espectro receptorial m·s amplio, destacando su actividad so- bre receptores de serotonina tipos 2A y 2C. A nivel experimen- tal se sabe que la estimulaciÛn D 2 aumenta la liberaciÛn de anandamida que a su vez contrarresta la acciÛn dopaminÈrgica de un modo retroactivo, por lo que una disminuciÛn de AEA tras el consumo de antipsicÛticos atÌpicos estarÌa indicando que la hiperanandamidergia es un mecanismo compensador antidopaminÈrgico. De hecho existe una clara correlaciÛn ne- gativa entre los sÌntomas psicÛticos y los niveles de anandami- da (Giuffrida y cols ., 2004). Aunque la anandamida parece no tener propiedades psi- cotogÈnicas, actualmente se cree que el aumento de 2-AG, el otro cannabinoide endÛgeno, sÌ est· relacionado con la psico- sis, pues el exceso de este cannabinoide disregula la actividad de glutamato -como se detallar· m·s tarde- y podrÌa ser un hecho importante en la gÈnesis de la esquizofrenia. En LCR de esquizofrÈnicos se ha detectado un aumento de este cannabi- noide, aparte del de la anandamida.
1.5. GenÈtica cannabinoide y predisposiciÛn a la esquizofrenia
Existen alteraciones genÈticas que parecen predisponer a padecer psicosis tras el consumo de cannabis. AsÌ el gen de la enzima catecol-O-metil-transferasa (COMT), que participa en la
NEUROFISIOLOGÕA DE LA ACCI”N PSICOTOG…NICA DEL CANNABIS (^15)
donde se detecta una regulaciÛn al alza de receptores D 2 en el estriado (Hirvonen y cols. , 2005), y una regulaciÛn a la baja del transportador de dopamina en la corteza prefrontal (Sekine y cols. , 2003). No cabe la menor duda de que la hipÛtesis dopaminÈrgica de la esquizofrenia se ve fuertemente apoyada por el hecho de que los antipsicÛticos efectivos son bloqueadores de receptores de dopamina, principalmente del tipo D 2. Los endocannabinoides podrÌan disregular la actividad dopami- nÈrgica mesolÌmbica participando en el estado psicÛtico (Gardner y Vorel, 1998), pues el sistema cannabinoide endÛgeno es un sistema homeost·tico que regula la liberaciÛn de dopamina (RodrÌguez de Fonseca y cols. , 1998). Se ha comprobado que la administraciÛn exÛgena de cannabinoides incrementa la actividad de las neuronas dopaminÈrgicas del ·rea tegmental ventral o ATV, n˙cleo de origen de la vÌa mesolÌmbica (French y cols. , 1997), lo que se asocia a un aumento de la liberaciÛn de dopamina en los centros diana mesolÌmbicos, principalmente a nivel del n˙cleo accumbens (Gardner y cols ., 1988). Este hecho aparenta ser contradictorio porque a nivel sin·ptico la estimulaciÛn de los receptores CB 1 reduce la liberaciÛn de dopamina (Beltramo y cols ., 2000; Wilson y Nicoll, 2002), pero la administraciÛn sistÈmica de agonistas CB 1 incrementa la liberaciÛn de dopamina en el n˙cleo accumbens porque en el ATV los receptores CB 1 est·n en neuronas inhibitorias GABA y ocasionan un descenso de la inhibiciÛn GABA sobre las neuronas de dopamina, dando lugar a un incremento neto de la actividad dopaminÈrgica en esta regiÛn cerebral (vÈase figura 1.1). Se podrÌa especular que una disregulaciÛn endocanna- binoide en el ATV podrÌa subyacer a la gÈnesis de la esquizofrenia, o que la estimulaciÛn sostenida de receptores CB 1 (por ejemplo tras un abuso prolongado de Δ-9-THC) podrÌa ser psicotogÈnica por medio de una desensibilizaciÛn de los receptores CB 1 en dianas lÌmbicas, incremento de la liberaciÛn de dopamina a nivel lÌmbico, y disregulaciÛn de los sistemas dopaminÈrgicos cerebrales (Pertwee, 2005). øQuÈ se entiende por desensibilizaciÛn CB 1? A nivel molecular, tanto la activaciÛn del receptor D 2 como del CB 1 da lugar a una disminuciÛn de la enzima adenil ciclasa y por ende del AMPc en centros lÌmbico-motores como el n˙cleo accumbens. Cuando la estimulaciÛn dopaminÈrgica est· aumentada (como se
16 E FERN¡NDEZ Y B GAL¡N RODRÕGUEZ
cree que sucede en la esquizofrenia) se produce por el contrario una sensibilizaciÛn heterÛloga, o sea, se estimula la adenil ciclasa, lo que explicarÌa el nivel elevado de AMPc encontrado en regiones estriatales y acc˙mbicas de esquizofrÈnicos (Kerwin y Beats, 1990). La estimulaciÛn CB 1 anula la sensibilizaciÛn heterÛloga, pues el receptor CB 1 inhibe las acciones mediadas por D 2 (Jarrahian y cols ., 2004), hecho que podrÌa ayudar tambiÈn a explicar el porquÈ de la hiperactividad ananda- midÈrgica en la esquizofrenia. Sin embargo, un consumo continuado de Δ-9-THC exÛgeno produce desensibilizaciÛn del sistema CB 1 y se anula la inhibiciÛn de la sensibilizaciÛn heterÛloga, resultando en un cuadro psicÛtico (o sea, el cannabis podrÌa desencadenar un cuadro psicÛtico en personas vulne- rables con disregulaciÛn dopaminÈrgica) o en un empeoramiento de la esquizofrenia ya establecida. El cuadro de integraciÛn de la disregulaciÛn cannabinoide en la teorÌa dopaminÈrgica de la esquizofrenia se completa con el hecho de que existe un aumento de densidad de receptores CB 1 en la corteza prefrontal de esquizofrÈnicos (Dean y cols. , 2001), de tal modo que un incremento de cannabinoides endÛgenos a nivel prefrontal o bien el consumo continuado de cannabis originarÌa una disminuciÛn de la liberaciÛn de dopamina a este nivel (pues los receptores CB 1 se sit˙an a nivel presin·ptico en las terminales prefrontales de dopamina e inhiben la liberaciÛn de la misma). Estos efectos neurofisiolÛgicos nos ayudan a explicar la hipoactividad dopaminÈrgica prefrontal en la esquizofrenia. Otro fenÛmeno de interÈs es que, en el estriado de esqui- zofrÈnicos no consumidores de cannabis, los niveles del trans- portador de dopamina (DAT) son similares a los controles, pero en cambio en el estriado de enfermos consumidores de canna- bis hay una disminuciÛn de los niveles de DAT ñlo que por otra parte concuerda con la actividad hiperdopaminÈrgicañ. Esto in- dica que los agonistas cannabinoides como el Δ-9-THC podrÌan aumentar los niveles de DAT en los pacientes esquizofrÈnicos para contrarrestar la actividad hiperdopaminÈrgica (Dean y cols. , 2003), lo que apoyarÌa que el cannabis juega un rol de ìautomedicaciÛnî en estos pacientes. Sin embargo el consumo continuado de cannabis en pacientes esquizofrÈnicos a largo plazo empeora m·s que alivia la sintomatologÌa, sobre todo la negativa øCÛmo se explica esto? PodrÌa ser debido al desarrollo
18 E FERN¡NDEZ Y B GAL¡N RODRÕGUEZ
1.7. AcciÛn cannabinoide sobre el sistema glutamatÈrgico: disre- gulaciÛn 2-araquidonilglicerol/anandamida como nueva hipÛ- tesis psicotogÈnica
La teorÌa NMDA de la esquizofrenia nos dice que una disminuciÛn de la actividad glutamatÈrgica en zonas lÌmbicas y corticales subyace a la sintomatologÌa de la esquizofrenia, y que una reducida actividad de los receptores NMDA de gluta- mato es central en tal desorden. Esto concuerda con el hecho que antagonistas de receptores NMDA como la fenciclidina (PCP) o la ketamina induzcan sÌntomas psicÛticos (Javitt y Zuckin, 1991), actuando como drogas ìalucinÛgenasî. En lo que respecta al sistema endocannabinoide, el 2-AG (y en mu- cha menor medida la AEA que act˙a m·s sobre la liberaciÛn de dopamina y GABA) modula la liberaciÛn de glutamato actuan- do sobre receptores CB 1 presin·pticos, reduciÈndola (Katona y cols. , 2006). Se postula que, de modo semejante a como la hacen otros agonistas cannabinoides, el 2-AG reducirÌa la libe- raciÛn de glutamato en regiones cerebrales involucradas en la esquizofrenia como el hipocampo (Fujiwara y Egashira, 2004), la corteza prefrontal (Auclair y cols. , 2000), el n˙cleo acum- bens (Robbe y cols. , 2001) y la amÌgdala (Azad y cols. , 2003). Adem·s, la hipoactividad glutamatÈrgica en la corteza prefron- tal podrÌa influir sobre la hipofunciÛn dopaminÈrgica detectada en esta estructura en la esquizofrenia, pues una menor libera- ciÛn de glutamato prefrontal se acompaÒa de una menor libe- raciÛn de dopamina, mediada por los complejos receptoriales NMDA/D 1 de las terminales de dopamina prefrontales (vÈase figura 1.2). El 2-AG act˙a sobre receptores CB 1 , lo que explica que el SR141716A anule los efectos disruptivos del filtrado sensorial de los antagonistas NMDA o los efectos ìpsicÛticosî del Δ-9-THC agudo en modelos animales (Fujiwara y Egashira, 2004). A nivel estriatal se sabe que la liberaciÛn de glutamato estimula la pro- ducciÛn de 2-AG a travÈs de receptores mGLUR5 postsin·pticos, lo que a su vez suprime la liberaciÛn de glutamato a travÈs de un mecanismo retroactivo (Katona y cols. , 2006). El 2-AG jugarÌa por tanto un papel fisiolÛgico distinto a la anandamida en los trastornos psicÛticos, y siempre conviene recordar que la con- centraciÛn de 2-AG es 1000 veces superior a la de AEA en el ce- rebro (Bortolato y cols. , 2006). Estos hechos permiten postular
NEUROFISIOLOGÕA DE LA ACCI”N PSICOTOG…NICA DEL CANNABIS (^19)
una nueva hipÛtesis cannabinoide sobre la esquizofrenia basada en una disregulaciÛn 2-AG/AEA, que podrÌa ser psicotogÈnica dependiendo en quÈ sentido tiene lugar, lo cual se podrÌa rela- cionar a su vez con la susceptibilidad individual a la psicosis.
Figura 1.2. HipÛtesis glutamatÈrgica de la esquizofrenia y acciÛn psico- togÈnica del 2-araquidonilglicerol. En el cerebro esquizofrÈnico, las neu- ronas GABA del n˙cleo accumbens liberarÌan una mayor cantidad de en- docannabinoides, sobre todo 2-araquidonilglicerol, el cual act˙a retrÛgradamente sobre los receptores CB 1 de las terminales de glutama- to procedentes de la corteza prefrontal. Ello conlleva una menor libera- ciÛn de glutamato y menor actividad de receptores NMDA. Paralelamen- te, la menor liberaciÛn som·tica de 2-AG en las neuronas de la corteza prefrontal actuarÌa retrÛgradamente sobre la liberaciÛn de dopamina, re- duciÈndola (hipoactividad dopaminÈrgica prefrontal), a travÈs de los complejos NMDA/D 1 presin·pticos. Abrev.: GABA, ·cido gamma- aminobutÌrico; CB 1 , receptor cannabinoide tipo 1; D 1 , receptor de do- pamina tipo 1; NMDA, receptor N-metil-D-aspartato de glutamato.
En resumen, la acciÛn cannabinoide mediada por 2-AG sobre el sistema glutamatÈrgico se integra bien en la hipÛtesis NMDA de la esquizofrenia pues reduce la actividad glutama- tÈrgica prefrontal y otras regiones lÌmbicas, y adem·s nos permite obviar el papel de la AEA aumentada en el cerebro es- quizofrÈnico que actualmente se considera m·s como meca- nismo homeost·tico anti-psicÛtico que psicotogÈnico, como se
Corteza prefrontal
Neurona Glutamato N˙cleo accumbens
Neurona GABA
Dopamina
NMDA
2-AG Glutamato
NMDA
CB1 D
Glutamato
