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Regulación del Ciclo Celular: Quinasas Cdk y Ciclinas - Prof. Juarranz, Apuntes de Biología Celular

Universidad Complutense de Madrid (UCM)Biología Celular
Prof. Yasmina Juarranz

El proceso del ciclo celular, enfatizando en la importancia de las quinasas cdk y las ciclinas en la regulación de cada fase. Se abordan los complejos cdk-ciclinas, sus reguladores y inhibidoras, y cómo se desensamblan y reensamblan para continuar el ciclo. Además, se mencionan las proteínas quinasas y fosfatasas, así como las proteínas reguladoras de genes, como factores de transcripción y supresoras de tumores.

Tipo: Apuntes

2013/2014

Subido el 02/03/2014

charles_darkwin
charles_darkwin 🇪🇸

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TEMA 12: CICLO CELULAR
1. ¿Qué es el ciclo celular?
El ciclo celular es la división celular (mitosis (cariocinesis) +citocinesis) y su crecimiento, funciones y
duplicación del material genético (Interfase). La suma de interfase + división celular = ciclo celular.
• Características
- Está presente en todos los seres vivos
- Las características son universales (mecanismos..)
- Los sistemas y puntos de control también son universales
- Además de duplicar el material genético, también se duplican el resto de orgánulos y macromoléculas en
las células.
2. Etapas del ciclo celular
- Fase M: la célula se divide en 2 y reparte el
material genético. Se compone de mitosis y
citocinesis
- Fase G1: la célula crece y realiza sus funciones.
De esta fase puede pasar a una fase Go, debido a
las condiciones desfavorables del medio, y es una
fase latente en la que no continúa el ciclo; para
volver a G1 tiene que pasar una serie de mitosis.
- Fase S: la célula duplica su material genético,
hace replicación
- Fase G2: duplica todos los orgánulos, proteínas,
etc. Y se prepara para entrar en la división celular.
La suma de G1, S y G2 es lo que se llama
interfase.
Es muy importante saber la progresión y la fase en
la que están las células para hacer estudios. Para
ello hay varias técnicas, que son:
- Aspecto del cultivo: pegada en interfase (sobre
todo en g1) y separada en mitosis
- Marcar con 3H-timidina: el DNA emite
radiaciones lo que indica que se estará replicando
(fase S)
- Marcaje con BrdU (bromo desoxiuridina): es lo
mismo que lo anterior pero sin radiación, se
intercala entre el DNA y cuando se está
sintetizando hay más marcaje.
- Análisis del contenido de DNA por citometría de
flujo (mayor en S que en G1)
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TEMA 12: CICLO CELULAR

  1. ¿Qué es el ciclo celular? El ciclo celular es la división celular (mitosis (cariocinesis) +citocinesis) y su crecimiento, funciones y duplicación del material genético (Interfase). La suma de interfase + división celular = ciclo celular.
  • Características
  • Está presente en todos los seres vivos
  • Las características son universales (mecanismos..)
  • Los sistemas y puntos de control también son universales
  • Además de duplicar el material genético, también se duplican el resto de orgánulos y macromoléculas en las células.
  1. Etapas del ciclo celular
  • Fase M : la célula se divide en 2 y reparte el material genético. Se compone de mitosis y citocinesis
  • Fase G1 : la célula crece y realiza sus funciones. De esta fase puede pasar a una fase Go, debido a las condiciones desfavorables del medio, y es una fase latente en la que no continúa el ciclo; para volver a G1 tiene que pasar una serie de mitosis.
  • Fase S : la célula duplica su material genético, hace replicación
  • Fase G2 : duplica todos los orgánulos, proteínas, etc. Y se prepara para entrar en la división celular. La suma de G1, S y G2 es lo que se llama interfase.

Es muy importante saber la progresión y la fase en la que están las células para hacer estudios. Para ello hay varias técnicas, que son:

  • Aspecto del cultivo: pegada en interfase (sobre todo en g1) y separada en mitosis
  • Marcar con 3H-timidina: el DNA emite radiaciones lo que indica que se estará replicando (fase S)
  • Marcaje con BrdU (bromo desoxiuridina): es lo mismo que lo anterior pero sin radiación, se intercala entre el DNA y cuando se está sintetizando hay más marcaje.
  • Análisis del contenido de DNA por citometría de flujo (mayor en S que en G1)
  1. (^) Control del ciclo celular Existen tres puntos de control esenciales, que determinan si la célula sigue adelante o no:
  • La entrada en mitosis, antes de entrar hay que saber si se han replicado todos los cromosomas, si el entorno es favorable, si se han duplicado los orgánulos.
  • Antes de anafase hay que saber si están todos los cromosomas alineados en la placa metafísica.
  • En G1, antes de entrar en la fase S, se controla si el entorno es favorable.

Componentes del sistema de control Los componentes principales son:

  • Quinasas dependientes de ciclinas (cdk): son Ser/Thr quinasas, que preparan, mediante fosforilaciones, a la célula para cada fase (con ello, activan condnsinas, que condensan ADN…)
  • Ciclinas, activan las cdk ( en levaduras, en función de la ciclina se pasa a una fase o a otra)y ven las ppt diana a fosforilar.

Las quinasas dependientes de ciclinas no son activas hasta que no se le han pegado la ciclina. Hay varios complejos cdk ciclinas que van a intervenir en un punto del ciclo celular y van a fosforilar en una serie de proteínas dianas. Cuando están activos fosforilan en Ser/Thr a todas las ppt implicadas en mitosis para poder entrar en ella. Cuando ya hemos pasado la fase M, el complejo se desensambla, la ciclina se degrada pero la cdk sigue estando libre, y puede ser “comodín”, es decir, dependiendo de la ciclina con la que se una actúa en fase S o en fase M. Si se une a ciclinas de tipo S fosforila en Ser/Thr todas las ppt implicadas en la replicación del DNA. Hay 4 complejos cdk-ciclinas:

  • Cdk-G1: tiene que estar activado para entrar en G
  • Cdk-G1/S: para avanzar de G1 a S
  • Cdk-S: controla la entrada a S
  • Cdk-M: para poder pasar de G2 a M Normalmente estos complejos están bloqueados con un inhibidor. La función de la ciclina es activar a la quinasa y además dirigirla a las ppt diana a fosforilar. Cada complejo actúa sobre diferentes proteínas diana. · Activación de la Cdk: las cdk tienen en su estructura una especie de bolsillo llamado Asa T que es un dominio de la proteína que tapa el dominio catalítico, en el que siempre tiene unido ATP. Al llegar la ciclina, esta desplaza parcialmente ese Asa T y tenemos una quinasa parcialmente activa. Para que sea totalmente activa ha de fosforilarse por la CAK (quinasa activadora de Cdk), que fosforila al Asa T desplazándolo completamente y la Cdk queda totalmente activa.

Sobre estos complejos actúan una serie de ppt que los regulan:

  • Ppt quinasas o fosfatasas
  • Ppt inhibidoras de las Cdk (CKI)
  • Ubiquitina ligasa y sus activadores para que se degrade el inhibidor
  • Ppt reguladoras de genes
  • Proteínas quinasas y fosfatasas Hay varias:

CAK o quinasa activadora de Cdk: pone un fosfato y activa la Cdk

  • Quinasa Wee1: pone un segundo fosfato e inhibe el complejo
  • Fosfatasa Cdc25: quita ese 2º fosfato y vuelve a activar el complejo
  1. Visión general de la regulación del ciclo celular Hay varios puntos de control a lo largo de las diferentes etapas del ciclo celular. Pero además, hay otros factores que regulan el ciclo, y son:
  • (^) Replicación del DNA: si no está bien replicado o tiene errores, el ciclo se para
  • Tamaño celular: la célula tiene que crecer antes de entrar en la fase S
  • Anclaje a la MEC: si no está bien anclada no se divide
  • Limitación por contacto
  • Temperatura: influye en el tiempo del ciclo
  • Edad (> en jóvenes)
  • Mitogenos
  • Características intrínsecas de cada célula, su desgaste

Tenemos tres tipos de factores fundamentales que influyen en el comportamiento de la célula:

  • (^) Mitógenos: aumentan el número de células
  • Factores de crecimiento: aumentan el volumen de la célula. Sin embargo, hay algunos factores de crecimiento que cumplen las tres funciones.
  • Factores de supervivencia: indican a la célula que sobreviva, bloquea apoptosis (activando PI3quinasa)

Regulación por mitógenos: los mitógenos son ppt que inducen la proliferación e indican a la célula que vaya a G1 y continúe el ciclo. Envían señales mitogénicas o antimitogénicas, actúan de manera paracrina, modulando la proliferación de células vecinas; normalmente actúan a través de la vía de los PTKR, y existen genes de respuesta tardía o secundaria que se activan a través de ellos.

  1. Cáncer y su relación con el ciclo celular Una sociedad celular en la que todas las células emiten, reciben, elaboran e interpretan señales. Si una de esas células tiene una mutación, se autosacrifican, es un comportamiento social responsable (=muerte celular). Si no se controla esa célula con mutación, puede establecer un clon mutante y destruir la sociedad celular. Tienen que cumplir varias propiedades hereditarias:
  • Se pueda reproducir sin restricciones. Produce que en un tejido se pierda el equilibrio entre división y muerte celular, aumenta mucho la división y hay poca muerte celular; se produce un tumor benigno (mutado el p23)
  • Invaden territorios reservados a otros tipos de células y sobrevive en otros tejidos (tumor maligno, cáncer)
  • Si además de las dos anteriores se libera al torrente sanguíneo o en los vasos linfáticos, se habla de metástasis. Propiedades de las células tumorales que las capacitan para desarrollar un proceso canceroso:
  • Ser insensible a señales, tanto externas como internas, que regulen la proliferación celular, que paren el ciclo celular
  • Tienen que evitar el suicidio por apoptosis
  • Sortear las limitaciones programadas para la proliferación: senescencia replicativa y diferenciación celular
  • Ser genéticamente inestables
  • Tener capacidad invasiva
  • Sobrevivir y proliferar en otros lugares Los genes críticos del cáncer son genes supresores de tumores bloquea el proceso) y oncogenes (que desarrolla mutaciones y promueve el cáncer). Tienen activados los oncogenes y desactivados los genes supresores de tumores. Un encogen es un gen que en una situación normal es un proto-oncogen, pero por una mutación puntual da lugar a un oncogen. Los oncogenes pueden ser introducidos por virus o generados por mutaciones. El paso de un proto-oncogen a oncogen se puede dar por una mutación puntual, o una amplificación génica, por traslocación cromosómica, por reordenaciones locales de DNA, o por mutagénesis insercional.

Proto-oncogenes susceptibles de transformarse en oncogenes son muchos factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, receptores intracelulares, ppt señalizadotas intracelulares, ppt antiapoptóticas, etc. · Relación entre el cáncer y las ppt que controlan el ciclo celular Estas mutaciones normalmente producen pérdida del control del ciclo celular:

  • Mutaciones que afectan a ciclinas, Cdk o ppt Rb. Esto produce que el E2F siempre esté activo y siempre haya ciclo celular
  • Mutaciones que afectan al receptor del TGFB o a las Smad, inactivan esta vía
  1. Fase S Los que controlan esta fase son los complejos Cdk-ciclinas de G1/S y los de S. El FT que induce la transcripción que codifican para estos Cdk y ciclinas se encuentra secuestrado por Rb, y las ppt de G fosforilan a Rb, la inactivan y el FT ya es activo e induce la transcripción de estos complejos, que ya pueden inducir la entrada a esta fase. Existe un efecto de retroalimentación positiva, ya que tanto este FT como los complejos de G1 actúan de manera positiva para fosforilar Rb y que siga activo el factor E2F. Al final de G1 se forman unos complejos de prerreplicación que son complejos proteicos fundamentales para separar las hebras del DNA y que ocurra la replicación. Cuando la célula entra en S, los complejos Cdk-ciclinas de S forman el complejo de iniciación de la replicación, abren la horquilla y se produce la replicación del DNA. Al salir de fase S tenemos las dos cadenas replicadas, obteniendo 2n 4c. Las cromátidas replicadas permanecen unidas gracias a las cohesinas, que son unas ppt con forma de bisagra, que se asocian 2 a 2, formando un anillo que rodea las dos cromátidas hermanas. Estas cohesinas las activan los complejos Cdk-ciclinas de fase M.
  2. Fase M
  • Generalidades El objetivo final es hacer un reparto equitativo del material genético y de los componentes de la célula. Tenemos 2 grandes complejos reguladores:
  • Cdk-ciclinas de fase M: son quinasas que fosforilan ppt, lo que va a permitir la condensación de los cromosomas, la rotura de la envoltura nuclear, reorganización del RE y CG, pérdida de adhesión celular y reorganización del citoesqueleto.
  • APC o complejo promotor de la anafase: se activa en metafase, se asegura de que todos los cromosomas están adheridos en el huso mitótico, inicia la separación y segregación de cromosomas replicados, e induce la degradación proteica de los complejos Cdk-ciclinas de la fase M Las condesinas y las cohesinas son ppt que se activan por los complejos de la fase M. Las cohesinas tienen forma de bisagra, unen ATP y mantienen unidas las cromátidas; y las condesinas van anclando las diferentes hebras del DNA para producir su condensación y empaquetamiento. Las condesinas producen uniones intramoleculares (dentro de la misma cadena), y las cohesinas uniones intermoleculares (entre 2 cromátidas)
  • Características En la fase M necesitamos dos maquinarias citoesqueléticas fundamentales para producir la separación:
  • Huso mitótico
  • Anillo contráctil en animales o fragmoplasto en vegetales
  • Prometafase: desaparece la lámina nuclear por los complejos Cdk-ciclinas de la fase M que fosforilan las ppt que la componen, el nucleolo desaparece completamente, por lo que ya no hay ribosomas, y la maquinaria de traducción y trascripción está parada. Los cromosomas van a estar enganchado por varios MT de ambos polos.
  • Metafase: los cromosomas van a la placa metafísica, los MT polares alargan la célula; se activa el APC, que degrada al inhibidor de la anafase y marca a la ciclina de los complejos Cdk-ciclinas de la fase M para que sea degradada y poder entrar en la siguiente fase. En esta etapa se produce una suma de fuerzas que llevan el cromosoma hacia la placa metafásica o hacia el MTOC
  • Anafase: hay dos anafases: la temprana o A, y la tardía o B. En la fase A los cromosomas de la placa metafásica se por separan sus cromátidas y va una hacia cada polo por los MT cinetocóricos, y para ello hay que degradar las cohesinas antes de entrar en anafase. En la tardía, los MT polares alargan mucho la célula. La función de la anafase es segregar los cromosomas. El complejo promotor de la anafase, APC, activa una separasa, que está inactiva al estar pegada a una segurina. El APC pega ubiquitina a la segurina, que se degrada y deja la enzima separasa activa, que rompe las cohesinas y separa las cromátidas.
  • Telofase: se da la descondensación de los cromosomas, se forma la envoltura nuclear y el nucleolo. La envoltura se forma porque se desfosforilan las ppt que la forman y se va formando alrededor de cada cromosoma. Se comienzan a formar vesículas alrededor de cada cromosoma, llamadas cariómeros, que se fusionan y forman el núcleo.

· Citocinesis: es la separación del citoplasma y orgánulos. Tenemos dos tipos:

  • Animales: formación del anillo contráctil, que se debe a los FA y miosina. Se forma donde estaban solapados los MT polares. Se empieza a formar una especie de invaginación en la mb, llamado surco de segmentación, y es lo que marca la zona donde se va a formar. En interfase, la cadena ligera de la miosina es activa, los Cdk-ciclinas de la fase M fosforilan estas cadenas y la inactivan. En citocinesis tienen que estar activas, por lo que se necesita una fosfatasa que rompa los grupos fosfato y la activen. Además de “estrangular” la célula, hay que aumentar el tamaño de la mb tiene que crecer. Al final de la citocinesis queda un pequeño contacto entre las dos células que es el cuerpo celular. Todo el proceso de citocinesis está regulado por la ppt Rho, que es activa al principio de la citocinesis, y activa las cadenas ligeras de la miosina. La citocinesis normalmente es simétrica. También puede ocurrir que tengamos mitosis sin citocinesis, que ocurre en el desarrollo embrionario de drosophila.
  • Vegetales: hay dos diferencias fundamentales con la de animales: es asimétrica, y no se invagina la mb, se forma un tabique (fragmoplasto). Donde estaban los MT polares, se empiezan a atraer vesículas del CG con ppt y otros componentes que van a formar la pared celular, y se forma una placa celular. Al formar esta pared celular se forman los plasmodesmos para mantener el contacto entre células.