Cineticas, Apuntes de Biofarmacia y Farmacocinética

¡Descarga Cineticas y más Apuntes en PDF de Biofarmacia y Farmacocinética solo en Docsity!

TEMA 2: RITMES BIOLÒGICS

1. EL CICLE SON-VIGÍLIA

1.1 La vigília

Durant la VIGÍLIA hi ha dos tipus d’activitats:

• Activitat Beta caracteritzada per ones irregulars, freqüència alta (13-30 Hz), baixa amplitud (voltatge) i desincronia neural.
• Activitat Alfa caracteritzada per ones regulars, freqüència mitjana (8-12 Hz) i presenta una sincronia neural (patró d’activitat regular).

1.2 La son

La SON es caracteritza per tenir dues fases: el son PARADOXAL i el son NO-PARADOXAL (inclueix fase 1, 2, 3 i 4).

• No Paradoxal: o Fase 1: activitat d’EEG (electroencefalograma) de fons de baix voltatge i alta freqüència similar a la de la vigília activa, encara que més lenta (3,5-7,5 Hz). És un estat de transició entre la vigília i el son. Dura uns 10 min. o Fase 2: amplitud lleugerament major i una freqüència més baixa d’EEG que a la fase 1. A més, hi intervenen ones característiques com els complexes K (única ona gran negativa seguida immediatament per una ona positiva) i els fusos del son (salva creixent i decreixent d’ones de 12 a 14 Hz, que dura entre 1 i 2 segons). Hi ha períodes d’activitat Theta i dura uns 15 min. o Fase 3: presència ocasional d’ones Delta (les ones més grans i lentes de les ones EEG amb freqüència 1-2 Hz). La freqüència és baixa i l’amplitud alta. Dura uns 45 min. o Fase 4: predomini d’ones Delta (50%) i dura també 45 min. Un cop s’arriba a aquesta fase, el subjecte s’hi està una bona estona per després retrocedir cap a la fase 1, però quan hi arriba es produeix un moviment d’ulls i una atonia muscular dels músculs principals. La persona es passa la nit fent cicles d’aquests. Cada cicle dura uns 90 min. però cada vegada es passa més temps en la fase 1 emergent (REM) que en la 4. [Fase 3 i 4  SON D’ONES LENTES].
• Paradoxal: les ones EEG són desincronitzades (baixa amplitud i alta freqüència), algunes ones Theta són semblants a les de la fase 1, hi ha presència d’activitat Beta, hi ha moviment ràpid d’ulls, pèrdua de to muscular i breus moviments espasmòdics de les extremitats. L’activitat cerebral ( consum d’O 2 , flux sanguini...) augmenta en moltes estructures cerebrals fins assolir nivells de vigília i es produeix un augment generalitzat de l’activitat del sistema neurovegetatiu (pressió arterial, pols, respiració...), al igual que una activitat genital. El son REM està més relacionat amb els somnis (històries, somnis narratius), mentre que en el NREM també hi ha somnis però són més individuals o records del dia anterior (somnis estàtics). [Només tenen REM els animals de sang calenta].

1.3 Funcions de la son

Quines són les funcions de la son? És imprescindible per a la supervivència. La somnolència és una motivació molt forta i ni tan sols ha desaparegut en els animals als qui no els interessa dormir. És un fenomen universal entre els vertebrats i hi ha dues teories explicatives:

• Teoria homeostàtica o de recuperació: al estar desperts s’altera la homeòstasi de l’organisme i cal dormir per a restaurar-la. Les diverses teories difereixen sobre quina és la pertorbació fisiològica concreta (p. ex. despesa d’energia) però totes elles impliquen que la somnolència es desencadena per una desviació de l’equilibri intern causada per la vigília i que el son s’acaba quan aquest es recupera.
• Teoria circadiana: el son és el resultat d’un mecanisme intern de sincronització (p. ex. els humans estem programats per dormir per la nit independentment del que ens passi durant el dia). Hem evolucionat per dormir per la nit perquè el són ens protegeix de possibles accidents i dels depredadors. Se centra més en quan dormim que en la funció del son.

Però la idea general acaba sent que les funcions són: conservació d’E, evitar els depredadors, recuperació corporal, consolidació de la memòria. Però hi ha diferència entre les funcions de la son REM i les de la NREM?

• Funcions de la son d’ones lentes: quan es priva de son a una persona  no hi ha interferència amb capacitats d’exercici físic (no és necessària pel descans del cos), les capacitats cognitives es veuen afectades (distorsions perceptives, al·lucinacions, manca de concentració... necessària pel descans del cervell).
• Funcions de la son paradoxal: necessària pel dº cerebral (gairebé tota la son dels nadons és REM) i afecta en la consolidació de coneixements (canvis cerebrals durant els processos d’aprenentatge quan estem d’exàmens hi ha més fases REM).

2. BASES NEUROLÒGIQUES DE LA SON I DE LA VIGÍLIA

2.1 Control neural de la vigília

Durant la vigília hi ha un nivell d’alerta, un nivell d’activació, un arousal. Aquest nivell pot variar, no és uniforme i com a mínim hi intervenen 5 neurotransmissors diferents:

• Acetilcolina (Ach): implicat en el nivell d’activació. Dos grups de neurones colinèrgiques (protuberància i prosencèfal basal) produeixen activació i desincronització cortical quan són estimulats. Alts nivells en l’estriat, hipocamp i córtex estan estretament relacionats amb nivell d’activitat
• Noradrenalina (Ne): mediat pel sistema noradrenèrgic del Locus Coeruleus (protuberància dorsal). Aquestes neurones originen axons que es ramifiquen alliberant aquesta substància per tot el neocòrtex, hipocamp, tàlem, còrtex cerebral, protuberància i bulb raquidi. Manté una estreta relació amb l’activació comportamental (+desperts i – nivell dormint).

El cicle son-vigília és un mecanisme oscil·latori: quan un està ON, l’altre està OFF; i quan un està OFF l’altre passa a estar ON. Una acumulació d’adenosina (residu del metabolisme de glicogen) inhibeix la inhibició del APVL. Llavors aquest passa a estar actiu i amb les neurones segregadores de GABA inhibeix les estructures que indueixen la vigília.

Acumulació adenosina suprimeix inhibició s’inhibeixen entre ells

Prosencèfal basal APVL (promou son) sistemes d’activació del tronc

cerebral i prosencèfal

Motivació mantenir-se despert Hipocretines (HL)

Indueixen vigilia: ACh, NE, 5-HT, Histamina

Activa de nou estructures inductores de vigília

2.4 Control neural de la son paradoxal (REM)

El son rem consisteix en una activitat EEG desincronitzada, atonia muscular, moviments ràpids d’ulls i augment de l’activitat genital. L’activitat metabòlica cerebral és tan alta com en vigília. [en animals de laboratori han aparegut ones PGO: inici fase REM i són salves fàsiques d’activitat elèctrica que s’originen en la protuberància i es propaguen als nuclis geniculats laterals (NGL) i d’allí van al còrtex visual primari]. A continuació d’aquestes ones, el EEG es desicronitza, comença l’atonia i la resta de característiques del son paradoxal.

El son REM està controlat per mecanismes que es localitzen en la protuberància.

• Mecanisme executiu: els agonistes colinèrgics faciliten el son REM. Hi ha nivells molt alts d’ACh durant la vigília i la fase REM i el metabolisme de glucosa és alt en les regions de l’encèfal que contenen neurones que segreguen aquesta substància  les neurones colinèrgiques duen a terme una important funció d’activació cerebral durant la vigília amb alerta i són les mateixes les que causen una activació cerebral durant el son paradoxal. L’encèfal conté grups de neurones colinèrgiques. Els que intervenen més directament en el desencadenament del son REM es troben en la protuberància dorsolateral, en particular en el TTP i el TLD (àrea peribraquial). L’augment d’activitat d’aquestes cèl·lules podria ser el fet que iniciï un episodi de son REM (una lesió en questa zona redueix dràsticament la quantitat de son REM. Aquest son és directament proporcional a la quantitat de neurones colinèrgiques que hi hagi o estiguin sanes). On exerceixen els seus efectes aquestes neurones? Els seus axons van a la formació reticular pontina medial (FRPM) i a regions del prosencèfal com el tàlem, hipocamp, ganglis basals... i també a zones del tronc de l’encèfal que intervenen en el control dels moviments oculars. Com aquestes neurones controlen cada un dels components de la fase REM? Els axons van regions del tàlem implicades en el control de l’activació cortical. També envien axons a les neurones glutamatèrgiques de la FR les quals envien

alhora axons a neurones colinèrgiques del prosencèfal basal. L’activació d’aquestes neurones produeix activació i desincronització cortical. Les ones PGO estan controlades per connexions directes entre l’àrea peribraquial i el NGL. Els control del moviment dels ulls es porta a terme mitjançant projeccions des de l’àrea peribraquial al tèctum. Poc se sap sobre la funció de l’activitat genital. Sobre l’atonia muscular, sabem que hi ha unes neurones localitzades en la zona ventral del LC i els seus axons van cal al N. Magnocel·lular (segrega glicina), que envien més axons cap a la medul·la espinal, on estableixen connexions sinàptiques inhibitòries amb neurones motores (lesions al N. Magnocel·lular no afecta al son REM, però aquest es produeix sense atonia)  paràlisi per evitar que realitzem el que somiem.

• Serotonina i Noradrenalina: presenten nivells elevats durant la vigília, nivells baixos durant el son OL i encara més durant el son REM. Normalment inhibirien el son paradoxal i la baixada dels seus nivells seria una clau per a que s’iniciés un episodi d’aquests (les ones PGO només es produeixen quan la neurona serotoninèrgica no respon). Les neurones colinèrgiques de l’àrea peribraquial reben aferències tan serotoninèrgiques com noradrenèrgiques (també FRPM)i quan s’atura la seva activitat, comença la de l’ACh. Quan s’inhibeix la seva secreció, es pot arribar a tenir el triple de son REM. [es necessiten més investigacions per a respondre qüestions no resoltes].

3. TRASTORNS DEL SON

(No tots tenim la mateixa necessitat de dormir  diferències individuals).

3.1 Insomni

El insomni s’ha de definir en relació a la necessitat de son d’una persona determinada. Una de les causes principals és la de prendre medicació per dormir, però no és un trastorn que es pugui tractar amb un medicament: el insomni és un símptoma d’un altre problema. Pot ser causat per una dolència física que ens provoca dolor i no en deix dormir o ens provoca pèrdua de son  cal tractar directament allò físic. Pot ser també degut a problemes personals o psicològics i llavors també ens hem d’encarregar d’aquests problemes.

Els pacients que prenen medicació per a dormir desenvolupen una tolerància al fàrmac i deixen de notar-ne els efectes (necessiten dosi més alta). A més es produeix un efecte rebot si deixen de prendre’l  efecte d’abstinència: alteració del son. Llavors el pacient pot creure que el seu insomni és cada vegada pitjor i encara prendrà més medicació  insomni per dependència de fàrmacs.

Una forma particular d’insomni es deu a la incapacitat de dormir i respirar alhora: APNEA DEL SON. S’adormen i deixen de respirar. Llavors augmenta el nivell de CO 2 en sang, que estimula a quimioreceptors que fan que la persona es desperti per agafar més O 2 i fer que es restableixin els nivells normals.

3.2 Narcolèpsia

És u n trastorn neurològic caracteritzat perquè el son es manifesta en moments inapropiats. Hi ha diferents símptomes:

d’il·luminació, però la majoria estan controlats per mecanismes interns de l’organisme: rellotges interns.

• Sincronitzadors: estímul (normalment, la llum) que reinicialitza el rellotge biològic responsable dels ritmes circadians ( Zeitberg ). Sincronitza el ritme endogen. Alguns estudis demostren que mantenint una rata amb una il·luminació dèbil constant, només fa falta un petit increment de llum per a què el rellotge es reajusti, avançant-lo o retrassant-lo segons el moment del dia en que es produeixi la llum.

Els éssers humans també manifestem ritmes circadians: el període normal de inactivitat comença varies hores després de que comenci l’etapa de foscor, i persisteix durant un temps variable de l’etapa de llum. Però hi ha molta influència de la civilització moderna, ja que utilitzem llum artificial per anar-nos a dormir més tard i baixem persianes per a llevar-nos més tard també. Diferents persones tenen també diferents durades del cicle.

4.2 Bases neurals: Nucli Supraquiasmàtic (NSQ)

És un nucli que es troba per sobre del quiasme òptic. És el principal rellotge biològic. Una lesió al nucli supraquiasmàtic (NSQ) altera els ritmes circadians d’activitat, alimentació, beguda i secreció hormonal. També aporta el control bàsic de la distribució temporal dels cicles de son: el son es dóna en episodis que es distribueixen per atzar, però segueixen dormint la mateixa quantitat que els animals amb el NSQ sa. El NSQ rep aferències del sistema visual  fibres que es projecten directament des de la retina al aquest nucli (llum és el principal sincronitzador). Els fotoreceptors que aporten aquesta informació no són ni cons ni bastons, sinó uns receptors específics anomenats melanopsina, que es troba en les cèl·lules ganglionars. Els polsos de llum que reinicialitzen els ritmes circadians d’un animal també desencadenen la producció de proteïna Fos en el NSQ, la qual cosa indica que la llum promou un període d’activitat neural en el nucli.

Com controla el NSQ la ingesta de beguda, de menjar, els cicles del son i la secreció d’hormones? Les neurones del NSQ envien projeccions al mesencèfal, altres nuclis hipotalàmics, altres regions diencefàliques, àrea septal... Hi ha dues regions importants: la zona subparaventricular (ZSP) ventral i dorsal  lesió al ZSP ventral alteren els ritmes del son i vigília. Lesió al ZSP dorsal afecta als ritmes de la Tº corporal. Les neurones del ZSP envien projeccions al APVL (dº funció fonamental en el son). També envia projeccions a l’àrea preòptica medial, implicada en la Tº corporal. Per tant, la connexió entre el rellotge circadià del NSQ i els mecanismes cerebrals que controlen el son i la Tº es pot portar a terme a través de la ZSP.

També és possible que el NSQ controli els ritmes circadians mitjançant la secreció de substàncies químiques  hi ha una subregió d’aquest nucli amb unes neurones que segregues un proteïna en concret que s’uneix al calci. Aquestes neurones reben aferències directes de la retina i la majoria d’elles augmenta la seva producció de proteïna Fos quan s’exposa l’animal a la llum. Lesions al NSQ que no afecten a aquesta zona no altera els ritmes circadians, però si es destrueix, els ritmes sí que es veuen afectats.  el rellotge circadià podria trobar-se aquí.

4.3 Bases neurals: la Glàndula Pineal i la Melatonina

Encara que el NSQ tingui un ritme de 24h, també hi intervenen ritmes molt més llargs: ritmes estacionaris: p.ex. la migració de les aus la provoca una determinada hormona que se segrega en més quantitat a la nit  al hivern hi ha més hores de foscor i se’n segrega més quantitat  migració. (Si el període de llum és considerablement més curt de 12h, és hivern; si és més llarg de 12h, és estiu). La part del cervell implicada en els ritmes estacionaris és la glàndula pineal (es troba sobre el mesencèfal, just davant del cerebel) i segrega una hormona denominada melatonina. Les neurones del NSQ estableixen connexions sinàptiques amb les neurones del NPV (nucli paraventricular del hipotàlem). Els axons d’aquestes neurones recorren tot el camí fins a la medul·la, on formen sinapsis amb neurones del SN Simpàtic. Aquestes innerven la G. Pineal i controlen la secreció de melatonina. Aquesta és segregada durant la nit i actua retroactivament sobre varies estructures cerebrals: controla hormones, processos fisiològics i conductes que presenten variacions estacionals; durant les nits llargues se’n segrega una gran quantitat i els animals entren en la fase de hivern del seu cicle.

4.4 Bases neurals: la Genètica i Naturalesa dels ritmes circadians

El mecanisme de “tictac” és intrínsec en cada neurona individual, cada neurona conté un rellotge (amb el NSQ intacte, les neurones van coordinades). Això es produeix per la secreció d’una proteïna que al assolir un cer nivell en la cèl·lula inhibiria la seva pròpia producció. Llavors els seus nivells començarien a decaure i s’inhibiria la inhibició fent que es tornés a produir la proteïna (nou cicle). Passa una cosa semblant amb la mosca de la fruita i mamífers: Sistema que implica com a mínim a 7 gens i les seves proteïnes i dos cicles de retroalimentació negativa enllaçats  quan una de les proteïnes produïda pel 1r bucle assoleix un determinat nivell, comença l’activitat del 2n, que inhibeix la sintetització de proteïnes del 1r bucle. Llavors el nivell de la 1a proteïna baixa fent que s’aturi el 2n bucle i inhibint la inhibició del 1r. I el cicle comença de nou. Així el “tictac” està regulat pel temps que porta produir i degradar un conjunt de proteïnes.

ON bucle 1 ON bucle 2

OFF bucle 2 OFF bucle 1

Pels humans hi ha aquest cicle molecular que dura 24h i engega el cicle d’activitat de 24h de les cèl·lules del NSQ, sincronitzant els diversos cicles circadians de l’organisme:

Inhibeix Es degraden

Llum

NSQ sintetitza: Transcripció gens Complex proteic Degradació

Clock i Cynos Per i Cry Tau/Cry/Per Per i Cry

Activa (complexe anterior ja no existeix)

5.2 Privació de son

• Estudis experimentals en humans: els estudis van des de una lleugera reducció del temps de son a una privació total durant diverses nits. S’observen 3 efectes consistents: augment de somnolència, alteracions de l’estat d’ànims i rendiment deficient en proves de vigilància. Després de 2-3 dies sense dormir s’experimenten microsomnis: somnis de 2-3 seg al tancar les parpelles i s’és menys sensible a estímuls externs. Els efectes de la privació de son no són molt consistents en les funcions cognitives, de rendiment motor i funcions fisiològiques.
• Estudis experimentals en animals de laboratori: estrés extrem: les rates solen morir i en l’autòpsia es veu: glàndules suprarenals inflamades, pulmons col·lapsats, úlceres gàstriques i hemorràgies internes.
• Augment de l’eficiència del son: les persones privades de son es converteixen en dorments amb un son més eficient proporció més alta de son d’OL amb funció de reparació.

5.3 Fàrmacs

• Hipnòtics: les benzodiacepines serveixen per augmentar la somnolència, disminueixen el temps que es tarda en dormir, redueixen el nº de despertars nocturns i augmenten el temps total de son (no es recomanable per problemes crònics del son). Una altra substància derivada de la serotonina és el 5-hidroxotriptòfan (5-HTP) , que anul·la el insomni en gats i rates, no en humans.
• Antihipnòtics: els estimulants (cocaïna, amfetamines...) i els antidepressius tricíclics. Els dos augmenten l’activitat de les catecolamines (Ne, adrenalina i dopamina). Actuen preferentment sobre el son REM suprimint-lo.
• Melatonina: se sintetitza en la g. Pineal. Afavoreix en son i regula el moment en que es produeix. Si s’administra exògenament de dia (se sintetitza endògenament de nit) produeixen un son més ràpid i de millor qualitat. Però si s’ingereix de nit, a vegades fa que el son sigui més llarg i a vegades no.

5.4 Reducció perllongada del son

• Reducció perllongada del son nocturn: augment de l’eficiència del son, disminució del temps necessari per adormir-se, disminució de despertars nocturns i augment de proporció de la fase 4, amb somnolència durant la vigília.
• Reducció perllongada del son mitjançant migdiades: son polifàsic: dormir més d’ 1 vegada al dia. Son monofàsic: dormir 1 cop al dia. Les migdiades tenen un poder de recuperació desproporcionat respecte la seva durada el son polifàsic podria ser eficaç.