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ANTIDEPRESIVOS. GALF.
GENERALIDADES.
- Una de las enfermedades psiquiátricas más frecuentes (depresión y ansiedad)
- Mayoría de personas en algún momento de la vida la padecemos (5-6%) [los valores han aumentado mucho].
- A lo largo de la vida 10% de las personas pueden deprimirse.
- La clínica puede ser tan sutil y pasar desapercibida para el paciente o médico.
- Problemas que se deben tratar a nivel familiar y tener claro que alimentos, fármacos, situaciones o películas pueden o no consumirse o verse Al consumir alucinógenos, en un momento están muy eufóricos pero al pasar el efectos se deprimen por que cambia de una vez el estado. Por esto muchos terminan suicidándose (por tanta necesidad de recurrir a esto). Estudio Jorge Tamayo:
- Solo 1/3 de los deprimidos buscan atención
- Menos ½ de deprimidos son Diagnosticados
- Solo 1/2 recibe tto y solo ¼ tiene dosis terapéuticas adecuadas
- Solo un 23% de deprimidos reciben tto adecuado pero de este, el 39% están en dosis sub terapéuticas o sea que no le hacia efecto benéfico. Gráfica: 634 pacientes y 13 grupos recibiendo un medicamento y otros que no reciben nada
- Benzodiacepinas.
- Anti-dopaminérgicos (antidepresivos?). Hay gran variedad de grupos que inician con los TRICICLICOS que NO son específicos y causaban muchos malestares y por esto el paciente no lo seguía consiguiendo Regulación neuroendocrina en el TDM. Se habla de un Trastorno Depresivo Mayor – es uno de los mas comunes y mas delicados en donde el Eje HHA está involucrado (Hipotalamo, Hipofisis, Glandula Adrenal) Por lo que los Glucocorticoides participan en la regulación de las MONOAMINAS Monoaminas: Serotonina y Dopamina (Se piensa que están directamente involucrados con los estados depresivos), Noradrenalina Imagen: Núcleos donde se está liberando la Serotonina y dopamina y estan regulados por la Glandula Adrenal
Criterios diagnósticos CIE-10 para la DM.
- Animo depresivo.
- Disminución del placer.
- Cambios en el apetito y peso.
- Alteración del sueño.
- Ideas de suicidio y muerte. Si se determina esta alteración, hay una serie de fármacos útiles para esto. Sintomatología medida por acción Serotoninérgica y/o Noradrenérgica. Cuadro comparativos entre Serotonina y Norepinefrina para mirar como participan estos ….
- Perdida de energía
- Perdida del interés tanto a la vida como al compañero y la sexualidad
- Depresión del estado de animo
- Perdida de excitación Estudio: donde mostro que en ese caso de ese estudio la Norepinefrina era más relevante PERO en cuanto a estados somáticos, los que más están directamente involucrados son: SEROTONINA Y DOPAMINA Muchos de los fármacos actuales apuntan es directamente a la serotonina Otros fármacos son duales porque apuntan tanto a la NORADRENALINA como a la SEROTONINA
Rojo – bloqueo Hay unos receptores para la re captación de la NE : U1 (este siempre va a estar inactivado) Receptor adrenérgico: ALFA Norepinefrina es la que se está liberando y va a estar entre la sinapsis; que pasa en esas 4 imágenes? Al compararlas todas, se dice que hay más NE en espacio sináptico en la D. Porque se necesita alcanzar este estado de mucha NE en espacio sináptico? **Miren que acá hay una desensibilización mostrada en amarillo donde bloquea el receptor ALFA2 adrenérgico pero también se necesita evitar que el U1 se active En este espacio, (no solamente es asi para la NE sino también para las demás Monoaminas), al tener mayor cantidad o concentración de estos neurotransmisores, NO va a estar constantemente la celula descargando sino que tenemos un nivel adecuado que permite que el paciente este controlado Por eso los Fármacos que son selectivos, se llaman Inhibidores de la re captación: ▪ Si es de la serotonina pues inhiben la re captación de la serotonina selectivamente ▪ Si es de la norepinefrina igual ▪ Si son duales pues en las dos Lo que quieren lograr estos fármacos es que NO vaya a haber una re captación de este volumen de monoaminas en el espacio sináptico, para las concentraciones se eleven Como actúan los alucinógenos? La anfetamina dispara y hace una ráfaga donde se libera mucha cantidad de ¨estas moléculas¨ (NE), pero rápidamente son recapturas, es decir vuelven a ingresar muy rápidamente y lo que pasa con la persona es que pasa muy rápido ese estado de felicidad y se va a deprimir Algunas personas les sucede eso SIN necesidad de estar consumiendo formas, es decir, estaban muy felices y de la nada están muy tristes y así sucesivamente: ESTADO BIPOLAR Los tricíclicos no eran específicos, es decir bloqueaban TODO, por eso pues bloqueaban adrenérgicos, noradrenérgicos, colinérgicos, muscarinicos, TODO En una persona normal si hay cambios, es decir hay más o menos concentración de las monoaminas en el espacio sináptico. Ej: si estoy feliz hay mucha cantidad, si hay poco pues estoy triste. De la poca concentración dependen también cosas como capacidad para aprender y concentrarse Factor de la regulación de la neurotransmisión del 5HT (es un receptor de la serotonina) Tenemos la MAO – esta va a estar constantemente rompiendo o desnaturalizando a las monoaminas Acá tenemos los fármacos selectivos : Inhibidores de la re captación selectiva de la Serotonina , donde lo que se busca es bloquear ¨estas proteínas¨ (5 HT me imagino), es decir inhibirlas para que NO se recapturen Estas inhiben la 5 HT Estos fueron muy empleados (MAOI) pero ahora la tendencia es hacia esos: que son los de mayor venta en el mercado porque son bastante buenos Tienen alguna idea de cómo funcionan los antidepresivos? A nivel del hipocampo, el RAFE, el locus ceruleus se esta liberando serotonina y dopamina. Ellas están muy reguladas por los glucocorticoides Dependiendo del momento del dia, pues vamos a tener una elevación de serotonina y de dopamina que son moléculas que tienen ritmos circadianos, entonces va haber una elevación y una disminución. Es por esto que estos fármacos se deben consumir a cierta hora del dia:
- Si se consumen en la noche alteran el sueño porque alteran el ritmo circadiano La monoamino oxidasa lo que hace es romper serotonina, dopamina- todas las que sean monoaminas el las va a degradar
- Si esta MAO esta activa entonces llega la serotonina y ella la rompe, la va degradando
Pero lo que nosotros necesitamos es que esto no suceda, lo que necesitamos es que mantengamos una concentración ideal, por eso se debe bloquear esta molecula Hay dos tipos de MAO:
- A
- B Algunos actúan independientemente si es A o B Hay otros que actúan sobre la A Otros sobre B Aca nuevamente estamos hablando del RAFE y el locus serulios, de como se va inhibir la producción tanto de serotonina como de noradrenalina
- Los negativos serian inhibidores
- Los positivos serian activadores Los glucocorticoides lo que van hacer es regular el ritmo de estas moléculas
- Si es en la mañana va haber una elevación
- En las noches la serotonina es la que va inducir al sueño
- Los fármacos se deben consumir en ciertas horas del dia
- Se han hecho estudios y el alimento no influye en su accion, retarda que alcance la biodisponibilidad pero no reduce su efectividad. Se puede consumir encima de las comidas no pasa nada **Inhibición in-vitro por antidepresivos.
- Qué porcentaje de estas monoaminas o moléculas son bloqueadas por ciertas concentraciones de estos fármacos** Aca tenemos los que son selectivos y al otro lado los que son selectivos de la noradrenalina ¿Qué concentraciones se requieren in vitro para bloquear las monoaminas en ambas partes? Se necesitan pocas concentraciones.
1. Inhibidores de la MAOI. Rara vez se usan por su toxicidad e interacciones con alimentos y fármacos. Efectos estimulantes SNC (anfetaminas). Farmacocinética. Efecto de primer paso amplio. MAO-A. Neuronas dopaminérgicas. Cerebro, intestino, placenta, hígado. Sustratos: NEpine, Epine, Serotonina. MAO-B. Neuonras serotoninérgicas e histaminérgicas. Cerebro, hígado y plaquetas. Sustratos: tiramina, feniletilamina, bencilamina. 3 grupos: *Inhibidores irreversibles y no selectivos MAO A y B. Hidracinas (fenelzina, isocarboxazida/iproniacida). Tranilcipromina. *RAM mayor de tipo sexual de todos los antidepresivos. (Anorgasmia). Inhibidores reversible MAO-A. Moclobemida. *Fácilmente desplazada por tiramina (interacciones alimentarias). Inhibidor irreversible MAO-B. Selegilina. (a altas dosis se vuelve no selectivo). Usado en enfermedad de parkinson. Fenelzina. Isocarboxazida. Tranilcipromina. Selegina. Vía transdérmica y sublingual disponible. Moclobemida. RAM. Mas frecuentes: hipotensión ortostática y aumento de peso. Insomnio, inquietud, sedación.
- Sind. Abstinencia: delirio con psicosis, excitación y confusión. 2. Inhibidores de la recaptación de serotonia-noradrenalina.
*SNRI (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina). Otros usos: ansiedad generalizada, incontinencia urinaria de esfuerzo, síntomas vasomotores de menopausia. Mecanismo de acción: Unión a transportadores de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) [igual que los TCA pero sin unión a otros receptores]. RAM : Náuseas, boca seca, insomnio, mareo, estreñimiento, hipertensión, fatiga.
- (^) Venlafaxina y desvenlafaxina. Metabolizada por CYP2D6 a desvenlafaxina. Conjugada. VMB 11h (las dos). Administradas 1 vez al día. Antidepresivos con más baja unión a proteínas (27-30%). 45% desvenlafaxina sin cambios excretada, 5% venlafaxina. - (^) Duloxetina. VMB 12h, administrada 1 vez al día. 97% unión a proteínas. Metabolismo oxidativo a través de CYP2D6 y CYP1A2. - (^) Milnaciprán. *Aprovado para fibromialgia y neuropatías. **Reboxetina: Inhibidor selectivo de recaptación de NE. RAM: Boca seca, estreñimiento, cefalea, sudoración, insomnio, disfunción sexual. RAM. Mismos de SSRI. Efectos noradrenérgicos: hipertensión, aumento FC, activación SNC (insomnio, ansiedad, agitación).
- TCA (Antidepresivos tricíclicos). *tienen núcelo iminobencílico (tricíclico). Uso actual: depresión que no responde a SSRI y SNRI. Desventajas: dificultad de uso y mortalidad por sobredosis. Otros usos: trastornos dolorosos, enuresis e insomnio. Metabolismo CYP2D6 por desmetilación, hidroxilación y conjugación glucurónidos. 5% excretado sin cambios en orina. Imipramina. (TCA prototipo). Muy anticolinérgica e inhibidor relativo de SERT y NET. Desimipramina. *Metabolito imipramina. Menos anticolinérgioca, inhibidor NET más potente y selectiva que imipramina. Inhibidor SERT también. (Desimipramina y nortriptilina no tienen metabolitos activos, cinética lineal, concentraciones séricas confiables, margen terapéutico más amplio). Paroxetina. (sin actividad óptica). Fluvoxamina. (sin actividad óptica). Escitalopram (enantiómero S del citalopram).
4. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI). Mecanismo de acción: Inhiben transportador serotonina (SERT). Química: Son muy lipofílicos (todos los antidepresivos). Alta afinidad por receptores monoaminas, carecían histamina, acetilcolina y alfa (tricíclicos si). Indicaciones: Depresión mayor. GAD, PTSD, OCD, trastorno de pánico, PMDD y bulimia. Fluoxetina. (isómero formulado en forma racémica). Farmacocinética. Degradado a Norfluoxetina (concentracions mayores, VMB 3 veces mayor) Inhibe CYP2D6 (junto con Parotexina). Sertralina. (isómero formulado en forma racémica). Citalopram. (isómero formulado en forma racémica). Paroxetina. (sin actividad óptica). Inhibe CYP2D6 (junto con Fluoxetina). Fluvoxamina. (sin actividad óptica). Inhibe CYP3A4. Escitalopram (enantiómero S del citalopram). Todos menos el escitalopram están disponibles genéricamente. Beneficios costo, sobredosis, tolerancia relativa. RAM por aumento de tono serotoninérgico (Síndrome serotoninérgico).
- Efectos gastrointestinales (primera semana y tienden a mejorar). *náuseas, molestias gastrointestinales, diarrea, otros síntomas digestivos.
- Médula espinal: disminución función e interés sexual. *pérdida de libido, retraso orgasmo, etc.
- Incremento cefalea, insomnio o hipersomnia.
- Síndrome de abstinencia (irrupción súbita SSRI con <VMB paroxetina y sertralina).
*Mareo, parestesias.
- Extrapiramidalismo, galactorrea, amenorrea, hiperprolactinemia. Categoría C embarazo. [Complicaciones nacimiento: HTpulmonar] *Paroxetina y defectos de tabique cardiaco (primer trimestre). [Categoría D].
5. Antagonistas de 5-HT2. Uso clínico: depresión mayor. Otros: trastornos de ansiedad. - Trazodona. Principal metabolito: m-cpp (m-clorofenilpiperacina). Uso actual: hipnótico/sedante a dosis menores, 1 vez en la noche. No se vincula tolerancia o dependencia. *Débil pero selectivo SERT y otros. *Inhibidor recaptación serotonina (SSRI) y agonista 5HT-2A. - Nefazodona. Principales metabolitos: m-cpp e hidroxinefazodona *Advertencia por hepatotoxicidad/insuficiencia hepática (2001). Inhibe CYP3A4. RAM. Sedación y trastornos gastrointestinales: somnolencia, nauseas. *Rara: priapismo, hipotensión ortostática. **Gepirona: Agonista parcial 5HT-1A. Antidepresivos y embarazo.
- Todos cruzan BFP.
- Aunque existe riesgo para el feto por los antidepresivos, la depresión sin terapia puede provocar lesiones
congénitas.
- La retirada por embarazo, en mujeres de alto riesgo, puedo provocar la recaída de la depresión en un alto
porcentaje.
- No se ha demostrado anomalías congénitas con el uso de antidepresivos heterocíclicos.
- Si se ha descrito el sindrome de retirada neonatal.
- Se prefiere la desipramina o la nortriptilina por sus menores efectos anticolinérgicos e hipotensivos.
- No se ha desmostrado lesión congénita por el uso de fluoxetina: recomendado durante la lactancia.
- De los nuevos antidepresivos no se tiene información.
(los de última generación.) *Norfluoxetina es más activa que la fluoxetina. La Sertralina no presenta estos metabolitos. *Los CYP también son empleados por muchos grupos, hemos vistos que varios grupos usan el mismo citocromo entonces hay inductores e inhibidores y hay que tenerlos en cuenta. FARMACOLOGÍA CLÍNICA.
- Trastorno depresivo mayor.
- Trastorno de Pánico.
- Trastornos Obsesivo-compulsivos.
- Trastornos del apetito como la Bulimia.
- Trastorno de déficit de atención.
- Fobia social.
- Trastorno de ansiedad generalizada (los inhibidores de la IRSS son como más efectivos que los otros).
MODULADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO.
Carbonato de litio. Acido Valproico. Carbamazepina. Enfermedad bipolar: Maníaco-depresiva. El trastorno de “la alegría”, es la clave de la Enfermedad Bipolar. Más de una semana maníaco. Si es hereditario el tratamiento es permanente. Clínica: Aumento de actividad diaria, taquipsiquia, logorrea, asumen conductas de riesgo, alta autoestima, sensación de grandiosidad, insomnio, no se altera el contenido del pensamiento. SOS: No prescribir un antidepresivo, se puede precipitar la manía, si la enfermedad tiene una base genética. Litio. Farmacocinética. Absorción casi completa en 6-8h. No se une a proteínas séricas. No se metaboliza. Difunde lento al SNC. Concentraciones de equilibrio en 5 días. Niveles séricos de 0,6-1,2 mEq/Lt. VMB de 20-24h. El 80% de lo filtrado se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal. Farmacodinámica. Altera el transporte de Na+, reduciendo sus concentraciones. Inhibe la inositolmonofosfatasa, modificando la actividad de las Proteinas G. Disminuye la actividad de la proteincinasa C. Reduce el metabolismo de las catecolaminas Clínica. Control de impulsos y agresividad. Neuralgia del trigémino. Dolor neuropático. Migraña severa. Prevención de suicidio. Usos. Episodio agudo del trastorno afectivo bipolar. Terapia del trastorno afectivo bipolar. Profilaxis del trastorno bipolar. Coadyuvante en el manejo del Trastorno Depresivo mayor. Previo a su uso terapéutico: Pruebas de función renal, tiroidea , EKG, cuadro hemático. Niveles séricos al 5 dia de iniciar la terapia. Niveles tóxicos > de 1.5 mEq/Lt.
