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emergencias 2004;16:S28-S
Farmacología de los coloides sintéticos
C. Chamorro, M. A. Romera, J. Márquez SERVICIO DE MEDICINA INTENSIVA. CLÍNICA PUERTA DE HIERRO. MADRID.
Correspondencia: Dr. Carlos Chamorro Servicio de Medicina Intensiva. Clínica Puerta de Hierro C/ San Martín de Porres 4. 28035 Madrid E-mail: [email protected]
RESUMEN
L
a reposición del volumen intravascular constituye uno de los pilares básicos en la resucitación de los pacientes en shock. El tipo de fluido a emplear, cristaloides o coloides, es objeto de controversia. Los coloides contienen partículas con un peso mole- cular elevado y, como consecuencia, ejercen una presión oncótica en el espacio intravascular. Este efecto va a depender de la con- centración del fármaco administrado y del peso molecular. Por otro lado, también pueden ocasionar efectos adversos hematológicos, renales y reacciones alérgicas. En esta revisión, se describen algu- nos de los aspectos más relevantes de los tres tipos de coloides sintéticos empleados actualmente: almidones, gelatinas y dextra- nos. Los almidones proceden de la amilopectina del almidón. Hay disponibles almidones de alto (450.000 daltons), medio (200.000 – 250.000) y bajo (75.000 – 150.000) peso molecular. La modificación de los radicales hidróxilo por hidroxietilo, en los carbonos C2,C3,C de las moléculas de glucosa, condiciona las diferentes característi- cas farmacocinéticas y farmacodinámicas de los almidones. Las ge- latinas proceden de la degradación del colágeno animal. Su peso molecular oscila entre 15.000 y 90.000 daltons. Son los coloides asociados con mayor incidencia de reacciones alérgicas; además, su obtención a partir de huesos bovinos plantea dudas sobre la transmisión de la encefalopatía espongiforme. Los dextranos son polisacáridos obtenidos de la sucrosa. Existen dos tipos, uno de 40.000 daltons y otro de 70.000. Son los coloides sintéticos en los que se han descrito más efectos secundarios. Los coloides, como otros fármacos, tienen unas indicaciones, unas dosis recomenda- das, unos efectos adversos y unas contraindicaciones. Se deben aprovechar las diferencias, entre los distintos coloides, para selec- cionar el más adecuado a cada situación clínica. Un uso adecuado de los coloides puede tener trascendencia en la evolución clínica de los pacientes. En la actualidad, el nuevo almidón HEA 130/0, se acerca al perfil ideal que debemos buscar: efecto expansor ade- cuado, pocos efectos adversos y poca acumulación en el organis- mo.
ABSTRACT
Pharmacology of synthetic colloids
I
ntravascular volume replacement is one of the basic cornerstones in the resuscitation of shock patients. The type of fluid, whether crystalloids or colloids, to be used is still a subject of debate. Co- lloids contain particles with high molecular weights, and thus exert an oncotic pressure on the intravascular space; this effect depends both on the concentration and on the molecular weight of the admi- nistered substance. On the other hand, these preparations may also induce haematological, renal and allergic adverse side effects. The present review examines some of the more relevant aspects of the three currently used types of synthetic colloids (starches, gelatins and dextrans). The starches are derived from the amylopectin of natural starch, and preparations with high (450,000 daltons), inter- mediate (200,000-250,000 daltons) and low (75,000-150,000 dal- tons) molecular weight are available. The substitution of hydrox- yethyl radicals for the hydroxyl ones in the C2, C3 and C6 carbon atoms of the glucose molecules gives rise to the varying pharmaco- kinetic and pharmacodynamic properties of the starch molecules. Gelatins are prepared by degradation of animal collagen; their mo- lecular weights range from 15,000 to 90,000 daltons. Gelatins are the colloids most frequently associated to allergic reactions; further- more, the fact that they are prepared from bovine bone causes doubts and concern regarding the possibility of transmission of spongiform encephalopathy. Dextrans are sucrose-derived polysac- charides. Two types are available, with molecular weights of 40, and 70,000 daltons, respectively. It is with these colloids that the highest incidence of side effects has been reported. Colloids have, as many other drugs do, definite indications, recommended doses, adverse side effects and contraindications. Advantage should be ta- ken of the differences between the various colloids in order to se- lect the one that is most appropriate for each clinical situation. An adequate use of colloids my be transcendently relevant to the clini- cal evolution of the patients. At present, the new HEA 130/0,4/ starch is the one that more closely approaches the ideal profile we strive for: adequate expansor effect, few side effects, and little ac- cumulation in the organism.
Palabras clave: Shock. Coloides. Almidones. Key words: Shock. Colloids. Starches.
C. Chamorro, et al. FARMACOLOGÍA DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS
INTRODUCCIÓN
La reposición del volumen intravascular es uno de los pi- lares básicos en la resucitación de los pacientes en shock 1. Además, forma parte del tratamiento diario de los pacientes quirúrgicos, traumatizados y de los ingresados en las Unida- des de Cuidados Intensivos 2. No existe un único fluido de re- posición, ideal para todas las circunstancias y para todos los pacientes. Por tanto, hay que dejar al lado la estéril, prolonga- da y no resuelta controversia, sobre cuál es el líquido ideal3-7. Debemos elegir el fluido de reposición de acuerdo al tipo de pérdida, a la rapidez necesaria para dicha reposición, a la si- tuación clínica y a las comorbilidades asociadas del paciente. Idealmente, en situaciones de urgencia, el fluido administrado debe restaurar con rapidez tanto el volumen plasmático como el flujo de la microcirculación y el transporte de oxígeno, sin producir efectos secundarios o tóxicos. En este sentido, con relación a los cristaloides, los coloides restauran de forma más precoz y mantenida el volumen intravascular y, probable- mente, reestablecen más eficazmente la microcirculación8-^. Los coloides, como todos los fármacos, tienen unas indi- caciones, unas dosis recomendadas, unos efectos secundarios y, por tanto, unas contraindicaciones. La selección inadecuada del coloide o de su dosis puede producir efectos secundarios o tóxicos 12. Existen varios coloides comercializados; cada uno con sus propias características farmacocinéticas y farmacodi- námicas. El objetivo de esta revisión es mostrar estas caracte- rísticas así como sus diferencias. No hay que olvidar que exis- ten otras opciones y que la reanimación con fluidos debe ser usada conjuntamente con esfuerzos para prevenir nuevas pér- didas de líquidos y con el tratamiento correcto de la causa responsable del shock 13,14.
EFECTOS GENERALES DE LOS COLOIDES
El término coloide se aplica a todos aquellos fluidos que contienen partículas de gran peso molecular que, teóricamen- te, al no atravesar las paredes de los capilares, una vez admi- nistrados ejercen una presión oncótica en el espacio intravas- cular. Esta presión es directamente proporcional a la concentración del fármaco administrado e inversamente pro- porcional al peso molecular del soluto. Los coloides se clasifican en naturales y sintéticos. Los naturales, como la albúmina, hoy por hoy no tienen papel en la reposición urgente de volumen 15. Los sintéticos, a diferen- cia de la albúmina, están compuestos por partículas de dife- rentes pesos moleculares; es decir, son sustancias polidisper- sas. El peso molecular de los coloides se puede expresar como peso molecular medio en número (MWn) que es el peso molecular medio de todas las moléculas oncóticamente acti- vas o, más frecuentemente, como el peso molecular medio en peso (MWw). Este último representa la media de los pesos
moleculares, independientemente del número de partículas y, por tanto, está más influido por la presencia de moléculas de alto peso molecular. Cuanto más alto sea el cociente MWw/MWn, mayor será la polidispersión de las moléculas^16. Las moléculas con peso molecular menor de 55.000 daltons, umbral de filtración de los glomérulos, son rápidamente eli- minadas por vía renal. En consecuencia, ejercen su efecto on- cótico durante menos tiempo. En el espacio vascular, la pre- sencia de las moléculas de mayor peso molecular ejerce el efecto de expansión de volumen, a expensas del volumen ad- ministrado y de la atracción de líquidos del espacio extravas- cular. De forma general, los coloides expanden el volumen in- travascular entre 0,8 - 1,5 veces su volumen. Además del efecto expansor del volumen intravascular, se está estudiando la influencia de los coloides en diferentes as- pectos de la microcirculación y de la oxigenación tisular. Du- rante la hipovolemia se producen alteraciones de la microcir- culación que pueden generar un círculo vicioso, con daño tisular progresivo, que finalmente puede conducir al fallo multiorgánico. En el ámbito experimental, se ha demostrado que los coloides, a diferencia de los cristaloides, restauran de forma más efectiva la microcirculación 10. Así mismo, estos fármacos pueden modular la respuesta inflamatoria de los mo- nocitos y de las células endoteliales, disminuir la expresión de moléculas de adhesión y, por tanto, prevenir o corregir el leak capilar, en lo que se ha denominado "efecto sellante coloi- dal" 17. Existen estudios clínicos que confirman estas ventajas observadas a nivel experimental. Así, en pacientes politrau- matizados con riesgo de desarrollar leak capilar, la adminis- tración de almidones de medio-bajo peso molecular fue más beneficiosa que el uso de otros fluidos 18. En pacientes someti- dos a cirugía abdominal, a igualdad de parámetros hemodiná- micos y de oxigenación general, la administración de coloi- des, en comparación a los cristaloides, aumentó de forma significativa la presión intratisular de oxígeno^11. Sin embargo, la presencia de estas moléculas en el espa- cio vascular puede producir también efectos secundarios. En este sentido, y a nivel general, los aspectos que merecen prin- cipal atención son la influencia en los parámetros de la coagu- lación, en el funcionamiento renal y en el desarrollo de reac- ciones anafilácticas. Todos los coloides, en mayor o menor grado, pueden in- ducir trastornos de la coagulación 19. Estos serán más impor- tantes cuanto mayor sea el tamaño de la molécula y más pro- longada sea su permanencia intravascular. Las macromo- léculas alteran la unión del factor VIII con el factor von Wi- llebrand y favorecen la eliminación de estos complejos, lo que pueden inducir un síndrome de Von Willebrand like. Además, pueden alterar la adhesibilidad plaquetaria a nivel del receptor IIb/IIIa, la estabilidad del coágulo de fibrina y pueden tener cierto efecto fibrinolítico. Por tanto, su uso está contraindica- do en pacientes hemofílicos y con otras coagulopatías. Ade- más, en pacientes con problemas hemorrágicos o con poten-
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ejemplo, un HEA 130/0,4/9 significa que tiene un MWw de 130000, un GS de 0,4 y una relación C2/C6 de 9 (Tabla 2). La eficacia inmediata se debe a la concentración y al nú- mero de moléculas oncóticamente activas. El efecto expansor puede oscilar entre 4 y 24 horas y depende tanto del tamaño de las moléculas como de la capacidad y velocidad para ser hidrolizadas a moléculas de menor tamaño; es decir, del GS y relación C2/C6. Las moléculas de mayor tamaño pueden ser fagocitadas por el SRE, sobre todo por el bazo, que lentamen- te las cataboliza por medio de maltasas.
Efectos secundarios
El almidón ideal es aquél con el que conseguimos el efec- to buscado y durante el tiempo suficiente, hasta la corrección de la causa subyacente del shock. La permanencia intravascu- lar, por encima del tiempo deseado, puede provocar la apari-
ción de efectos secundarios adversos, acumulación en el orga- nismo y bloqueo del SRE 25. Esto justifica la constante investi- gación en el diseño de nuevos almidones. Recientemente, se ha comercializado nuevo almidón (HEA 130/0,4/9), que se acerca a ese perfil ideal, conseguir un efecto expansor de du- ración idónea, hasta la resolución de la causa del shock, y permanencia intravascular suficientemente corta para evitar efectos secundarios26-28^ (Figura 2). Entre los efectos secundarios más característicos de los almidones destacan los siguientes:
- Trastornos de la coagulación. Estan relacionados con al- teraciones de la unión y concentración del complejo Factor VIII/Von Willebrand, y con alteraciones de la adhesibilidad pla- quetaria. Estas alteraciones se han descrito, más frecuentemente, con los almidones de mayor efecto acumulativo y con dosis su- periores a 20 ml/Kg, sin poder descartar una respuesta idiosin- crásica^25. La administración de desmopresina puede corregir par-
Conc MWw GS C2/C6 Efecto EXPAFUSIN® 6% 70.000 0.5 4/1 2-3 horas VOLUVEN® 6% 130.000 0.4 9/1 6 horas HEMOHES® 6% 200.000 0.5 5/1 6 horas HEMOHES® 10% 200.000 0.5 5/1 6 horas HESTERIL® 6% 200.000 0.5 5/1 6 horas HESTERIL® 10% 200.000 0.5 5/1 6 horas ELOHES® 6% 200.000 0.62 9/1 12 horas HES GRIFOLS® 6% 450.000 0.7 9/1 24 horas HES BAXTER® 6% 450.000 0.7 9/1 24 horas Conc (concentración), MWw (peso molecular medio en peso), GS (grado de sustitución), Efecto (efecto de expansión intravascular en horas).
Na Cl K Ca Lact Osmol pH Ringer L 130 109 4 3 28 273 6- Salino 0.9 154 154 0 0 - 308 5 Dextrano 40 150 150 0 0 - 255 4 Dextrano 70 150 150 0 0 - 309 5 ELOHES® 6% 154 154 0 0 - 308 3- VOLUVEN® 154 154 0 0 - 308 4- Hemocé® 145 145 5.1 12.5 - - - Gelafundina® 154 120 0 0.4 274 7
TABLA 1. Almidones comercializados
TABLA 2. Composición y características hidrolectrolíticas de los coloides, comparadas con las de los cristaloides
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cialmente estos trastornos. Las nuevas generaciones de almido- nes, como el HES 130/0,4/9, tienen un mejor perfil de seguri- dad. En comparación con otros coloides, prácticamente no alte- ran la función plaquetaria^29 y no afectan otros parámetros de la coagulación, incluso administrados a dosis altas (hasta 50 ml/Kg de peso)30-33.
- Alteraciones de la función renal. Se han descrito en di- ferentes situaciones con el uso de almidones de alto y medio peso molecular. Algunos autores contraindican el uso de estos almidones en el mantenimiento de los donantes de órganos ya que puede empeorar la funcionalidad del injerto renal 34. Tam- bién, se ha descrito un aumento en la incidencia de fracaso re- nal agudo en pacientes con shock séptico a los que se han ad- ministrado estos almidones, para la reposición de su volemia^35. Aunque no existen muchos estudios, algunos traba- jos recientes, han demostrado la seguridad de los nuevos al- midones en pacientes con alto riesgo de desarrollar alteracio- nes renales, como los sometidos a circulación extracorpórea o aquellos que ya tienen un cierto grado de insuficiencia renal 36.
- Reacciones alérgicas. La semejanza estructural con el glucógeno, del que sólo se diferencia en 2 moléculas de glu- cosa, explica su excelente tolerabilidad por el sistema inmune. En este sentido, diferentes estudios han demostrado que son los coloides que producen menor incidencia de reacciones alérgicas^37.
- Otros efectos secundarios. Se ha descrito, tras el uso prolongado, el depósito de almidones en la piel y la produc- ción de cuadros de prurito prolongado y de difícil control 28. La unión de la amilasa con las moléculas de almidón origina una macroamilasemia que impide su eliminación urinaria. Como consecuencia, la determinación de la amilasa plasmá- tica puede mostrar valores elevados durante 3-5 días. Esta elevación no tiene trascendencia clínica, salvo el potencial error en el diagnóstico analítico de una pancreatitis 28. Estos efectos secundarios también están ligados a la capacidad de acumulación del almidón en el organismo, por lo que son muy poco frecuentes cuando se emplea el almidón 130/0,4/9.
Indicaciones y dosis
Los almidones están indicados en la reposición de volu- men en todas las situaciones de déficit de volumen intravas- cular. Además, sus efectos beneficiosos en la microcirculación pueden aportar ventajas en el paciente crítico. En general, no se recomienda administrar dosis superiores a 20 ml/Kg/día y durante más de tres días sucesivos 38. No obstante, el nuevo coloide (HEA 130/0,4/9) se puede emplear a dosis superiores y la Agencia Europea del Medicamento ha aprobado su uso en dosis de hasta 50 ml/Kg/día. La nueva formulación de almidones en suero hipertónico (Hyperha- esæ®) combina las ventajas de los almidones y de suero hi- pertónico, por lo que puede ser útil durante la resucitación en el ámbito extrahospitalario.
GELATINAS
Características farmacocinéticas y farmaco- dinámicas
Son polipéptidos procedentes de la degradación del colá- geno animal. Hay diferentes tipos de gelatinas comercializadas. Las po- ligelinas con puentes de urea, (Hemocé®), están comercializa- das al 3,5% y tienen un alto contenido de potasio (K) y calcio (Ca). Por otro lado, las gelatinas succiniladas, (Gelafundina®, Gelofusín®), están modificadas químicamente para incremen- tar su carga negativa y así tener mayor capacidad de retención intravascular; estas gelatinas poseen poco contenido tanto de K como de Ca y están comercializadas al 4%. La polidispersión de las moléculas en las gelatinas oscila entre 15.000 y 90.000 daltons, con MWn de 24500 y MWw de 35000. Debido a este tamaño molecular pequeño son eli- minadas, rápidamente, por filtración glomerular. Como conse- cuencia, su poder expansor se mantiene sólo entre 2 y 4 ho- ras. Teóricamente, en situaciones de aumento de la permeabilidad capilar, podrían acumularse más frecuentemen- te en el espacio intersticial. Las moléculas de mayor tamaño se eliminan tardíamente, incluso durante varios días, tras su administración.
Efectos secundarios
- Alteraciones de la coagulación. Como con todos los coloides, aunque en menor grado que con los almidones y dextranos, se han descrito alteraciones sobre la coagulación; en este caso, relacionadas con la estabilidad del coágulo de fi- brina y con alteraciones de la agregabilidad plaquetaria39-^.
- Alteraciones de la función renal. Se han descrito casos de insuficiencia renal asociados al empleo de gelatinas 41. La fisiopatología de este trastorno es similar a la inducida por los
EVOLUCIÓN DE LOS HEA
Desarrollo
Hetastarch
Expafusín
Voluven (Tetrastarch)
Hesteril/Hemohes (Pentastarch)
200/0.6 (^) Elohes
Figura 2. Evolución en el desarrollo de los almi- dones.
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BIBLIOGRAFÍA
cializado una solución mezcla de Dextrano 70 y salino hiper- tónico (Rescueflow®) para la reposición de volumen en el ámbito extrahospitalario48,49. Como con la mayoría de los coloides que hemos revisado, no se deberían administrar más de 20 ml/Kg/día.
CONCLUSIONES
En la actualidad, disponemos de diferentes coloides co- mercializados y cada uno posee distintas propiedades farma-
cocinéticas y farmacodinámicas. Por tanto, es posible aprove- char estas diferencias para seleccionar el coloide más adecua- do en cada situación clínica. Los nuevos almidones comercia- lizados se acercan al perfil ideal que debemos buscar; es decir, efecto expansor durante un tiempo adecuado y poca acumulación en el organismo. En cualquier caso, al adminis- trar un coloide debemos recordar que, como todo fármaco, tiene unas indicaciones, unas contraindicaciones y una dosis máxima. El buen uso de los coloides puede tener trascenden- cia en la evolución de aquellos pacientes en los que se admi- nistran.
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