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26 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
resumen La fiebre tifoidea es una enfermedad sistémica de etiología infecciosa ocasionada por el bacilo gramnegativo Salmone- lla typhi. Se presenta el caso de una mujer de 19 años quien co- menzó con fiebre, dolor abdominal y diarrea; posteriormente cursó con insuficiencia hepática, necrosis tubular aguda, rab- domiolisis y trombocitopenia. Falleció a los 3 días del ingreso hospitalario. Los hallazgos de autopsia fueron: ulceración de placas de Peyer, inflamación y necrosis de ganglios linfáticos mesentéricos, úlceras puntiformes en colon, hepatización pulmonar, congestión hepática, esplénica y renal, así como hemorragias maculares en mesencéfalo y puente. Los cortes histológicos evidenciaron grupos de macrófagos alrededor de focos de necrosis (nódulos tifoideos) en diversas locali- zaciones: aracnoides, parénquima cerebral, pulmón, hígado,
bazo, riñón y médula ósea. Estos hallazgos permitieron con- cluir el diagnóstico de fiebre tifoidea en fase de fastigium. La fiebre tifoidea presenta 5 fases cuya expresión mor- fológica es resultado de una serie de interacciones entre Salmonella typhi y el sistema fagocítico mononuclear del hos- pedero. Palabras clave: Fiebre tifoidea, Salmonella typhi, nódulo tifoi- deo, células de Mallory, sistema fagocítico mononuclear.
Enteric fever in fastigium phase; epicritic notes on a necropsy case Abstract Typhoid fever is a multisystemic disease of infectious etiology with the gramnegative rod Salmonella typhi as its causative agent. We present the case of a 19 year old woman who started with fever, abdominal cramps and diarrhea progressing to he- patic insufficiency, acute tubular necrosis, rhabdomyolysis and thrombocytopenia dying three days after hospital admission. Autopsy findings were as follows: Peyer´s patches ulcers, ne- crosis and inflammation of mesenteric lymph nodes, dotted ulcers in colon, lung hepatisation, hepatic, splenic and renal congestion, as well as purpuric lesions in mesencephalon and pons. Microscopic examination revealed macrophage
Enfermedad vascular cerebralCaso clínico patológico
fiebre entérica en fase
de fastigium: notas
epicríticas acerca de un
caso de autopsia
Miguel Fernando Salazar Moralesa, María del Rocío Estrada Hernándezb, Sara Parraguirre Martínez c
aResidente de 1er año de Anatomía Patológica. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. México, DF. bDivisión de Anatomía Patológica. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. México, DF. cJefe de la División de Anatomía Patológica. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. México, DF. Recibido: 31-marzo-2012. Aceptado: 14-mayo-2012. Correo electrónico: [email protected]
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Vol. 55, N.o^ 6. Noviembre-Diciembre 2012^27
clusters surrounding spots of necrosis (typhoid nodules) in the next locations: arachnoid mater, brain parenchyma, lung, liver, spleen, kidney and bone marrow. These findings sup- ported a diagnosis of typhoid fever at fastigum stage. Typhoid fever goes through 5 consecutive stages whose morphological expression is product of several interactions between Salmonella typhi and the mononuclear phagocyte system of its host. Key words: Typhoid fever, Salmonella typhi, typhoid nodule, Mallory’s cells, mononuclear phagocytic system.
iNtroDuCCióN Un humo, un vapor; dicha es la connotación del nominativo t yphus en lengua helénica, y es bajo esta analogía que fue empleado por primera vez para
evocar la obnubilación transitoria de un episodio febril1,2. Por tanto, no es de extrañar que diversos procesos infecciosos compartan esta denominación, tal como el tifus asiático (cólera), el tifus de oriente (peste bubónica), el tifus ictérico (fiebre amarilla) y el tifus epidémico (exantemático) entre algunos otros más. No obstante, en nuestro lenguaje la ex- presión tifo se ha difundido y popularizado de tal forma que prácticamente es sinónimo de fiebre tifoidea: el tifus abdominal del postergado bacilo de Eberth.
brEViArio DEl EstuDio postMortEM Mujer de 19 años de edad, sin antecedentes mé- dicos de importancia cuyo padecimiento final ini- ció en septiembre del 2011 con dolor abdominal difuso, evacuaciones diarreicas y fiebre de 38° C. Llegó al servicio de urgencias con datos de choque, la estabilizaron y en el servicio de medicina inter- na cursó con insuficiencia hepática aguda, necro- sis tubular aguda, rabdomiolisis y trombocitopenia. Murió 3 días después de su ingreso a este servicio. Se realizó el estudio de autopsia con los siguien- tes hallazgos durante la prosección: en el borde antimesentérico del íleon terminal había múl- tiples úlceras ovales, de bordes bien definidos y
figura 1. Sobre el borde antimesentérico se observan varias úlceras bien circunscritas cuyo centro destaca en tonalidad olivo (flechas blancas). También se advierte aumento de tamaño y necrosis de los ganglios linfáticos mesentéricos (flechas negras).
Salmonella es un género de la familia
Enterobacteriaceae constituido por
bacilos anaeróbicos facultativos
gramnegativos, no encapsulados, no
esporulados, móviles con flagelos
perítricos. A su vez, la especie
Salmonella enterica engloba una
vasta cantidad de serotipos como
typhi, paratyphi (A-C), typhimurium,
enteritidis y choleraesuis.
La fiebre tifoidea, producida por
la serovariedad typhi, es una
enfermedad sistémica cuya historia
natural ha sido dividida en 5 fases:
incubación, invasión, fastigium, lisis
y convalecencia. Hay que considerar,
sin embargo, que la introducción
del tratamiento antibiótico ha
modificado estas etapas de tal forma
que no en pocas ocasiones resultan
ser inexactas, ambiguas o con cierto
grado de solapamiento entre sí.
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crónico. No obstante, únicamente la serovariedad typhi es capaz de producir fiebre tifoidea. Por otra parte, conviene señalar que los serotipos Paratyphi A, B y C provocan un cuadro clínicamente indis- tinguible del primero, aunque negativo para la reacción de Grüber-Widal en diluciones bajas 7,8; tal es el motivo de su designación como fiebre paratifoidea. La fiebre tifoidea es una enfermedad sistémica cuya historia natural, para fines de estudio y co- rrelación clínicopatológica, ha sido dividida en 5 fases: incubación, invasión, fastigium, lisis y con- valecencia^6 (figura 6). Hay que considerar, sin em- bargo, que la introducción del tratamiento antibió- tico ha modificado estas etapas de tal forma que no en pocas ocasiones resultan ser inexactas, ambiguas o con cierto grado de solapamiento entre sí. La fase de incubación posee una duración va- riable aunque, en términos generales, oscila entre 5 y 30 días. En ella hay una enteritis catarral carac- terizada por hiperemia, edema e hipersecreción de mucina así como hiperplasia linforreticular. En la fase de invasión activa hay una bacteremia en la que pueden aparecer lesiones inflamatorias fo- cales. Las placas de Peyer y los agregados linfoides
figura 3. Nódulo tifoideo en hígado. Se caracteriza por necrosis central con macrófagos en la periferia (células de Mallory) entremezclados con algunos linfocitos y células plasmáticas.
figura 4. Inmunohistoquímica acoplada a la detección de CD68 (una glucoproteína asociada a lisosomas), la cual pone en evidencia el predominio de mononuclea- res fagocíticos en los márgenes de la lesión.
chos arreglos de macrófagos constituían granulo- mas que, bajo este contexto, reciben el nombre de nódulos tifoideos. Lesiones similares se identificaron en aracnoides, parénquima cerebral, pulmón, mu- cosa colónica, parénquima hepático, esplénico, re- nal, ganglios mesentéricos y médula ósea (figuras 3, 4 y 5a-f ). Así, esta serie de hallazgos morfológicos per- mitieron llegar a la conclusión diagnóstica de fiebre tifoidea en fase de fastigium con falla orgánica múl- tiple como causa de defunción.
DisCusióN Salmonella es un género de la familia Enterobacte- riaceae constituido por bacilos anaeróbicos facultati- vos gramnegativos, no encapsulados, no esporulados, móviles con flagelos perítricos. A su vez, la especie Salmonella enterica engloba una vasta cantidad de se- rotipos como typhi , paratyphi (A-C), typhimurium , enteritidis y choleraesuis 3-5. Asimismo existen descritos 5 síndromes clínicos ocasionados por miembros del género Salmonella 3-6: infección asintomática, gastroenteritis aguda, bacte- remia con o sin desarrollo de lesiones focales, fie- bre tifoidea y el estado de portador asintomático
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figura 5. Collage de nódulos tifoideos (flechas negras). a) Aracnoides. b) Parénquima cerebral. c) Pulmón. d) Íleon (Placas de Peyer). e) Riñón. f) Médula ósea.
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figura 6. Diagrama de correlación clínicopatológica de la fiebre tifoidea. Modificado de [6] a partir de [10] y [26].
34° C 35° C 36° C 37° C 38° C 39° C 40° C
Periodo de incubación
Fase de
invasión activa
Fase de fastigium
Fase de
declinación (lisis)
Estadio de convalecencia
Salmonella typhi
bacilar Fagocitosis Hemofagocitosis
Nódulo tifoideo
centralcon necrosis^ Nódulo tifoideo
tifoideodel nóduloDisgregación
nódulo tifoideoResorción del
Reparación, organización y fibrosis
de Widall)febriles (pruebaReaccionesy urocultivoCoprocultivoHemocultivo
20% de positividad 80-90% de positividad
50% de positividad80% de positividad
positividad70-90% de
de un proceso infecciosonúmero con establecimiento firmeIncremento de organismos enDías de la enfermedad
dos (septicemia)ampliamente disemina-Organismos y toxinas
mesentéricosNecrosis de gánglios linfáticosde PeyerNecrosis y ulceración de placas
de organismoscon eliminacióninmunológicarespuestaÉxito de la
inflamatorias parenquimatosasReparación de las lesiones
T e m p e r a t u r a
Fiebre entérica en fase de fastigium: notas epicríticas
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plican, de alguna u otra forma, una interacción precisa entre Salmonella typhi y el mononuclear fagocítico. Es bien sabido que el patógeno una vez presente en el lumen intestinal se une a las células M y es transportado hacia las placas de Peyer don- de es endocitado por fagocitos profesionales (p. ej. macrófagos y células dendríticas) para diseminarse en forma sistémica de manera ulterior^10. Tal parece que, para sobrevivir, Salmonella typhi requiere de la activación del macrófago, del eje IFNg-IL12 y de la piroptosis. Dos sistemas distintos de secreción tipo III se ponen en marcha para la transferencia de los fac- tores de virulencia de S. typhi hacia sus hospede- ros 4,10,27, uno de ellos, codificado en isla de patoge- nicidad 1, media la invasión del epitelio, mientras que el codificado en la isla de patogenicidad 2 es requerido para la supervivencia dentro del macró- fago. Así, este último deriva, a través de proteínas como SipB (Salmonella invasión protein B) , en la puesta en escena de una forma poco convencional de muerte celular programada con características de necrosis: la piroptosis 10,13. Éste es un proceso que
se vale de la caspasa 1 para detonar la muerte celu- lar. A pesar de su semejanza, la piroptosis difiere de la apoptosis en que la primera es capaz de despertar una respuesta inflamatoria al activar ciertas cito- sinas como IL-18 e IL-1β. Durante la piroptosis la membrana celular se rompe liberando estas in- terleucinas, las cuales estimulan la producción de IFNγ por linfocitos T, NK y NKT. El interferón gamma induce a su vez la generación de IL-12 por el macrófago, instaurando de esta manera el eje de retroalimentación mutua IFNγ-IL12. Interferón gamma representa, sin embargo, un arma de doble filo pues, a la vez que limita la reproducción del bacilo, concentraciones elevadas del mismo contri- buyen al desarrollo del síndrome hemofagocítico, creando así un círculo vicioso y detrimental. La hemofagocitosis es un fenómeno asociado a diversos procesos infecciosos, neoplásicos y reu- máticos en el cual macrófagos engullen activamen- te células del resto de la línea hematopoyética10,11. ¿Qué ventajas ofrece este ambiente para el éxito y sobrevivencia de S. typhi? La respuesta no es del todo clara ni se encuentra dilucidada por completo, pero parece subyacer en algunos ligandos presentes so- bre la superficie de leucocitos viables con capaci- dad para inhibir la fagocitosis del bacilo mediada por complemento y anticuerpos (p. ej. CD31 y CD47). Además, la fagocitosis de hematíes podría proteger al patógeno a través de la reducción de las especies reactivas de oxígeno producidas durante el estallido respiratorio; ello mediante la captación de atrapadores estequiométricos, específicamente, del hierro procedente de la hemoglobina. De esta manera los macrófagos activados representarían un nicho para la supervivencia temprana del bacilo mas no la tardía. Es así como esta secuencia de eventos que ocu- rren durante las fases de invasión activa, fastigium y declinación culminan en una expresión morfo- lógica que refleja la sutileza de estas interacciones: nódulos tifoideos.
CoNClusióN Con base en los hallazgos del estudio postmor- tem es posible concebir a la fiebre tifoidea como un proceso infeccioso de consecuencias sistémicas
Es posible concebir a la fiebre tifoidea
como un proceso infeccioso de
consecuencias sistémicas en donde
cada una de las fases del curso
natural se ajusta a un ritmo normado
por las complejas interacciones
moleculares que ocurren entre
el patógeno y el anfitrión, cuya
traducción morfológica consiste en
lesiones diseminadas a través del
sistema reticuloendotelial las cuales,
observadas bajo la microscopía
de luz, demuestran arreglos de
mononucleares fagocíticos cuya
organización se encuentra regida por
leyes fisiológicas.
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