Farmacocinética, Apuntes de Farmacología

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0 2 4 6 Boo on Tempo 4 Figura 2-1 Curva de niveles plasmáticos de fármaco En general, los fármacos pueden admí- nistrarse mediante dos rutas principales: a través del canal alimentario (administra- por otras rutas (administración parenteral) E VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y FORMAS FARMACÉUTICAS La administración idónea de un medi- camento pretende que el fármaco pueda llegar a la zona del organismo donde se requiere para ser activo, la biofase. En la mayoría de casos, este acceso no se produ- ce de manera directa e instantánea sino que el fármaco presenta un tránsito espe- cífico por el organismo que tendrá impli- caciones en cuanto a la intensidad y dura- ción de la acción. Implica la administración del medica- mento por la boca y por tanto su deglu- 0 líquidas. A través del esófago, el medica- mento llega al estómago y desde allí pasa al intestino delgado donde la mayoría de fármacos inician su absorción sistémica. El tránsito comporta cambios grandes de pH que pueden influir en la disponibilidad del fármaco. Las principales limitaciones para esta vía son: Existen diferentes formas farmacéuti- cas que se administran por vía oral: Preparados sólidos Cápsulas. El medicamento está conte- nido dentro de una cubierta de gelatina que le protege y a la vez enmascara las ca- racterísticas organolépticas (olor y sabor) Comprimidos. El medicamento y los excipientes se someten a un proceso de ¡compresión que les da la forma. Existen muchos tipos diferentes, algunos están re- cubiertos por una película protectora que beración sostenida y hacen que el medica- mento se libere en el organismo lenta- mente, otros son efervescentes y se han de disolver en antes de tomarlos, Grageas. El medicamento esta envuel- to en una cubierta dura o compacta, de azúcar, que lo protege. Preparados líquidos 1 Vía parenteral Significa la administración del medica- mento por cualquier vía colateral al tubo digestivo, aunque clásicamente designa sólo la administración directa al torrente circulatorio las estructuras cu- táneas. Según el lugar donde se inyecta el medicamento, se diferencian administra- ciones (5): - Intravenosa o endovenosa (iv. e.v.), directamente dentro del torrente circu- camento en el tejido conjuntivo - Intramuscular (i.m.), en un músculo (glúteo habitualmente), la absorción es rápida por tratarse de una zona muy Jarabes. El principio activo está disuel- to en una solución azucarada que enmas- cara el sabor y que, por su alto contenido en azúcar, genera un medio hipertónico que impide crezcan las bacterias. Muchos jarabes, debido a su poca estabilidad, se + Vía lópica-cutánea-dérmica Es la administración de fármacos direc- tamente sobre la piel, o a través de la misma, En este caso se pretende o bien una acción local (como los antiinflamato- ños, analgésicos, antibióticos, antihistamí- os, ...), y existen muchas formulaciones posibles, todas ellas adecuadas al trata- miento de alteraciones de la estructura y del estado de la piel. La aplicación tópica de geles, pomadas y cremas tiene como objetivo proteger la piel, prevenir la seque- dad y tratar diversas afecciones dermato- lógicas. La diferencia entre geles, pomadas y cremas está en su proporción de conte- nido graso, así las pomadas tiene más grasa y por lo tanto cuestan más de aplicar w lsaniar mientesa o las asilos rontienen - Bucal. Sus principales ventajas son su gran accesibilidad y la elevada permea- bilidad. Se utiliza particularmente para fármacos que experimentan un intenso metabolismo durante su absorción. - Oftálmica. Se utilizan siempre para tra- tar afecciones oculares. Cuando se bus- ca una acción local en las estructuras oculares, particularmente la cómea y la conjuntiva. La apertura del envase hace que se pierda su esterilidad, por lo que tna vez abierto se ha de desechar a los siete días. Tanto en el caso de las po- madas como en el de las gotas es im- portante que la punta del aplicador no llegue nunca a tocar el ojo. - Nasal. Se utiliza para el tratamiento de afecciones nasales (local) y también nara aleunea tetamientes cictóámiena - to se ini en el organismo a través del orificio rectal. Los supositorios son una forma farma- céutica que consigue una distribución del medicamento a todo el organismo a través de su absorción rectal. Ya que se trata de una zona muy vascularizada. Esta vía es cada día menos utilizada ya que suele ser molesta para el paciente y además la absorción de los medicamen- tos suele ser imprevisible, en función de la parte del recto a la que haya llegado el supositorio. De todas maneras, es la vía mucosal más utilizada para tratamien tos sistémicos. Por todo ésto, se aplica como vía alternativa cuando el paciente no puede tomar la medicación por vía oral, a causa de la presencia de vómitos o ben nor su corta edad lactantes y - Intracardíaca, aplicación directa sobre] el músculo cardíaco (el miocardio es la] biofase), en situaciones de urgencia - Intraarticular, cuando se inyecta ell fármaco directamente en una articula-| ción. caso es algo resto de mu- cosas ya que la permeabilidad es algo menor y es un entormo de pH ácido, WM PROCESOS FARMACOCINÉTICOS: Para comprender cómo evolucionan las curvas de niveles hemáticos se estudia el conjunto de procesos que tienen lugar desde que el medicamento se administra hasta que alcanza el lugar de acción o biofase, De forma general es razonable considerar que la concentración de fár- maco en sangre (denominada habitual- mente niveles plasmáticos del mismo) es un indicador aproximado de su presencia cuantitativa en la biofase donde debe de estudio en capítulo aparte. seguir una correcta posología son la eleva- da variabilidad individual que presenta la barrera epidérmica y la imposibilidad de conocer la dosis real administrada en la mayoría de las formulaciones. mo aerosoles y el diámetro de partícul condiciona la profundidad y tra; de su penetración en el tracto pulmo-| mar hasta sedimentar sobre zona: concretas del epitelio pulmonar. La: afecciones respiratorias se tratan en| muchos casos con tratamientos que di. rigen el fármaco hasta el alveolo pul. monar. En muchas ocasiones existe un] cación, se disuelve en el lugar de la absor- ción y desde allí se absorbe y distribuye por el organismo accediendo a la biofase, donde se produce el efecto farmacológi- co. Simultáneamente, desde el primer momento en que el fármaco está en el organismo, es eliminado mediante proce- sos fisiológicos de metabolismo o excre- ción. El conocimiento de cada uno de es- tos procesos constituye la materia de la farmacocinética. Esta secuencia se desig- na convencionalmente bajo su acrónimo (LADME). tración oral, el fármaco debe disolverse para poder ser incorporado al organismo. Excepto en el caso de administrame como En el caso de un medicamento de apli- cación tópica, el fármaco es simultánea- mente cedido y disuelto en la piel o muco- sa donde se ha aplicado por acción de la humedad transepidérmica (1, 4). A Absorción Posteriormente tiene lugar la absorción (A), proceso mediante el que el fármaco ac- cede a la circulación sistémica. En este pro- ceso, el fármaco atraviesa las diferentes ba- rreras fisiológicas que existen hasta llegar a la sangre, por ejemplo: pared intestinal, epitelio capilar intestinal, sistema porta, hí- gado y, finalmente, circulación general. La vía de administración, determina la Ads ll rs Ts e dl a pientes, ..). También influyen variables fi- siológicas (la microflora intestinal, enzi- mas luminares, velocidad de vaciado gás- trico, tiempo de transito intestinal, flujo sanguíneo hepático, etc...) Estos factores pueden verse afectados por el ejercicio fí- sico que realice el paciente (7). E Distribució Una vez las moléculas absorbidas de fármaco han llegado a la circulación san- guínea, tiene lugar la distribución (D) por el organismo de formas diferentes hasta al- canzar un estado de equilibrio dinámico entre concentraciones en las diferentes zonas del organismo: er Liberació Absorción | A Compartmienso central PASS tfármaco bre) Wármaco libre) e ao Metabolismo, (ionóforos) o por «carriers» transporta- dores. Procesos sin consumo de ener- gía dado que tienen lugar a favor de portadores que consumen energía da- do que actúan contra gradiente de con- centraciones. - Filtración por entre los espacios inter- celulares. - Pinocitosis, Esta distribución depende también de la resistencia fisiológica particular, que es mínima en los capilares hepáticos donde existe un gran intercambio, y máxima para acceder al sistema nervioso central (barre- ra hematoencefálica). denominada fase Il conjugación con diversos grupos polares glucuronidación, sulfona- ción, acetilación, ... El resultado final de esta fase es garantizar un tamaño y polari- dad de la estructura química que favorezca su salida del organismo (4). El patrón me- tabólico de las personas tiene que ver con su dotación genética (por ejemplo, existe una distribución bimodal de la población 3. Reabsorción tubular pasiva. En los tú- bulos proximal y distal parte del fár- maco puede ser reabsorbido y volver a circulación sistémica. El grado de reab- sorción depende del pH de la orina y del carácter ácido o básico del fármaco. La excreción total de fármaco deno- minado aclaramiento (clearance) será el en cuanto a su capacidad acetiladora). La balance global de todos los procesos an- ciencia que estudia la influencia de la ge- teriores (filtración + secreción activa — reab- ran durante periodos de tiempo relativa- mente cortos, aunque también existen for- mas de dosificación de absorción lenta y prolongados y con un perfil diferente. Para poder valorar debidamente los be- neficios y los riesgos de la administración de un medicamento deberá conocerse en profundidad no sólo el mecanismo de ac- ción del fármaco, sino también las circuns- tancias que hacen posible su acceso al re- ceptor o biofase y las que motivan la aparición de efectos secundarios indesea bles o tóxicos. De todas estas circunstancias, la princi- pal es la que hace referencia al tránsito o evolución temporal del fármaco (o de sus metabolitos) en el organismo tras la admi- nistración del medicamento que lo contie- A Figura 2-5 Duración e Intensidad del efecto farmacológico según los valores de concentración mini: eficaz (MEC) y rar tpepA 2 = M, Metabolismo. el Tármaco si- figura ZA. gue las rutas bioquímicas del En todos estos ejemplos se observa que organismo de acuerdo con su en general los niveles plasmáticos perdu- estructura química. - E, Excreción: el fármaco una vez ha sido transformado es trans- 0,30: portado al medio externo (orina, os] 2 heces, aire exhalado, sudor, ...) $ 020 c oo asnos con su sustan - cialmente alguno de los procesos vistos anteriormente y como se traduce este hecho sobre el paciente. No existe una regla fija de comportamiento para todas P las situaciones tanto puede ser beneficio- so como perjudicial. Es necesario valorar cada caso (7, 8). Para caracterizar cualquier curva de ni- = Cojs. Valor máximo alcanzado de la concentración plasmática de fármaco = tus Tiempo al que se alcanza este valor de Cru - AUC. Valor del área bajo la curva defi- nida por las variables concentración y tiempo. Este parámetro es muy útil para también una concentración plasmática que se puede considerar tóxica, a partir de En cuanto a su eliminación, si resulta la cual los etectos adversos del fármaco son mayores que las ventajas terapéuticas que pueda aportar. En último término, la duración del efecto farmacológico será el Tápida sus electos serán fugaces o incluso nulos. En cambio, si es demasiado lenta podrá producirse una acumulación peli- grosa del fármaco en el . Análo- En determinados casos, se estudia la Farmacocinética a través de los valores de fármaco excretado. Para ello se utilizan las tiempo en el que los niveles de fármaco se gamente, si el fármaco se biotransforma di 6% á Biodisponibilidad encuentren entre este valor mínimo de efi- en exceso al pasar por primera vez por el predador e cacia (CME) y el valor máximo tolerable — hígado durante su paso a la circulación ge- | | 145% ' y gado paso 8*- | | cálculo de la cantidad excretada de fárma- La biodisponibilidad (F) es un pará- (CMT). Estos dos valores se ilustran en la neral, su administración oral será ineficaz, co por unidad de tiempo (1) cuantifica la f- figura 2-5, pese a que la dosis del fármaco se haya ab- SS yo Lio divponiblicad Resulta obvio señalar que si un fárma- — sorbido en su totalidad. siológica Dorian pio co no se absorbe, tras su administración En definitiva para obtener la máxima grado ac latori bea oral, no podrá producir una respuesta te- — eficacia terapéutica con el mínimo riesgo el a rl a de de Considerando cualquier vía de admi- La Biodisponibilidad se calcula siempre diferentes estructuras como algunas ción de fármaco. Expresa la velocidad de nistración que no sea la intravenosa, desde como el cociente porcentual entre: nas plasmáticas, lípidos o eritrocitos. Dado depuración del organismo y se define que un fármaco se absorbe hasta que al- D, que solamente la fracción libre es farmaco- — como el volumen ideal (no real) de plasma canza la circulación sistémica está some- pa lógicamente activa, las alteraciones de los — que queda libre de fármaco por unidad de ES tido a procesos que pueden reducir la cantidad de fármaco absorbido. Algunos de estos factores son: - Propiedades físico/químicas del fár- maco. - Características inherentes de disolución y absorción de la forma química admi- nistrada. - Forma de dosificación (comprimido, di- solución, crema, etc.). - Vía de administración (oral, tópica, in- tramuscular, ...). Cada vía de adminis- tración tiene un valor propio de biodis- ponibilidad relativa. - Estabilidad del fármaco en condiciones Recinlácicas Para expresar la cantidad de fármaco absorbido, la dosis administrada se multi- plica por un factor que va de cero a uno (biodisponibilidad). Este factor se designa con la letra F y puede significar un porcen- taje o bien la fracción de la dosis que al- canza la circulación sistémica. (2) = Volumen aparente de distribución El Volumen aparente de distribución (V,) es un parámetro farmacocinético sin significado fisiológico real que permite re- lacionar las concentraciones plasmáticas in Así, cuanto mayor es el grado de unión a proteínas plasmáticas, mayor acumulación se producirá de fármaco en plasma y por tanto se obtendrá un volumen aparente menor. En este sentido, para fármacos con un porcentaje alto de fijación a proteinas plasmáticas, el valor de este parámetro se verá muy afectado por variaciones en los niveles fisiológicos de proteínas circulantes, como son los casos de enfermedades hepá- ticas o un estado nutricional deficitario e in- cluso durante el embarazo. En realidad, los Ya que se trata de una medida de elimi- nación depende mayormente de la funcio- nalidad del hígado y riñones que son los principales órganos de eliminación, y en Le donde y es el flujo sanguíneo para el órga- no concreto que se trate y ER es la tasa de extracción, que se calcula como el porcen- taje de pérdida de fármaco al atravesar el