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Corticosteroides suprarrenales
H. corticosuprarrenales son esteroides producidos y secretados en corteza suprarrenal (reguladores, estructurales y hormonales). La secreción en hipófisis de la hormona adenocorticotrópica (ACTH) controla la liberación de esteroides. Regulada por la H. Liberadora de corticotropina (CRH) producida en hipotálamo. Hormonales: Glucocorticoides – cortisol (metabolismo intermedio e inmunidad), mineralocorticoides - aldosterona (autorretención de sal) y andrógenos o estrógenos: Dehidroepiandrosterona (DHEA) sulfatada DHEAS principal andrógeno suprarrenal Androstenediona : se convierte en testosterona y estradiol en tejidos extrasuprarrenales. Androstenediol : Estrógeno potente. *En mujeres posmenopáusicas y jóvenes con función ovárica deficiente o ausente los andrógenos son los principales precursores de estrógenos.
Corticosteroides naturales
Fármaco/Química Farmacocinética Farmacodinamia Efectos Cortisol (Hidrocortisona o compuesto F) Secreción y liberación: Regulado por SNC a partir de colesterol , sigue ritmo circadiano por secreción de ACTH que alcanza su máximo en las mañanas y después de las comidas. Retroalimentación negativa por cortisol circulante y el exógeno , inhiben la producción de ACTH y CRH. Se producen de 10 a 20 mg al día (en ausencia de estrés). En el plasma se une a: Globulina transportadora de corticosteroides Por medio de receptores nucleares de 800 aminoácidos. Con tres dominios : Unión a glucocorticoides en el extremo carboxilo terminal. Unión a ADN en la parte media con 9 moléculas de cisteína. Esta región se pliega mediante cinc que conecta las cisteínas. “Dedos de cinc” reconoce secuencias de ADN (aquí se une el GRE ) Amino terminal participa en la transactivación del receptor y en su especificidad. Receptores citoplasmáticos, oligoméricos con proteínas de choque térmico hsp90 ( las más importantes) , también hsp40, hsp70 y FKBP5. INTERACCIÓN: 1. La hormona entra y se une al receptor e induce cambios conformacionales para la disociación de hsp. 2. Se transporta el complejo dimérico receptor-ligando al núcleo. 3. Como homodímero se une a elementos del receptor de glucocorticoides (GRE) son: secuencias palindrómicas , en los promotores de genes respuesta. _Mediada por proteínas correguladoras_* Puentes entre el receptor y otras proteínas
1. Fisiológicos. “efectos permisivos” * Respuesta del m.liso vascular y bronquial a las catecolaminas disminuye en ausencia de cortisol. * Respuestas lipoliticas de células grasas a las catecolaminas, ACTH y GH disminuyen en ausencia de glucocorticoides. 2. Metabólicos.“ESTADO DE AYUNO” * Estimulan gluconeogénesis y síntesis de glucógeno. Para esto: estimulan la fosfoenolpiruvato carboxicinasa , glucosa-6- fosfatasa y glucógeno sintasa. Aumenta la glucosa sérica Aumenta secreción de insulina Inhibe captación de glucosa en musculo. Estimulan lipolisis , pero al secretar insulina se estimula lipogénesis. *Incremento neto del depósito de grasas
( CBG ) un 90% Albumina un 5% CBG : Globulina 2 que se produce en hígado. Eleva: embarazo, hipertiroidismo, estrógenos y con cortisol plasmático de >20 a 30 μg/ 100 mL. Disminuye: Hipotiroidismo, deficiencia de proteínas y genética. Semivida : 60 a 90 minutos Aumenta : Con hidrocortisona en grandes cantidades, estrés, hipotiroidismo o hepatopatía. 1% excreta en orina sin cambios. 20% en riñón se convierte en cortisona por deshidrogenasa de 11-hidroxiesteroides, En hígado el cortisol se fragmenta a metabolitos dihiroxicetonicos o 17- hidroxiesteroides, luego se conjugan y se eliminan por la orina. *Actividad enzimática – histona acetilasa o desacetilasa. 4. Se une también a otros factores : AP1 y kappa-B (NF-ĸB), que actúan sobre promotores que regulan la transcripción. HAY UN RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES ( GR ) Y OTRO DE MINERALCORTICOIDES ( MR ). 5. El pre-mRNA de GR genera dos isoformas: hGR receptora de glucocorticoides, regula la expresión de los genes de respuesta de glucocorticoides. hGR no se une a glucocorticoides, es INACTIVA en transcripción. Inhibe los efectos de hGR 6. Síntesis de proteínas específicas. Regulan 10 – 20 % de los genes expresados. Al receptor MR se unen con misma afinidad aldosterona y cortisol. *Para evitar efectos mineralocorticoides del cortisol en tejidos como: riñón, colon y glándula salival se expresa: 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 que lo transforma en cortisona (11-ceto) de acción mínima sobre MR. Receptor GR interactúa con:
- CLOK/BMAL-1 (regulador del ritmo circadiano en el núcleo supraquiasmático) CLOK es una acetiltransferasa que acetila un grupo etanoil en la región bisagra de GR hasta neutralizar su capacidad de transcripción. Resistencia a glucocorticoides *La sensibilidad de los tejidos es inversa a las concentraciones de cortisol *** Mayor respuesta a la administración vespertina de glucocorticoides.
- NF-ĸB** regula la producción de citosinas para la inflamación. *y aumento de Ag y glicerol a la circulación
- Catabólicos.** En tejido linfoide y conjuntivo, musculo, grasa y piel. Aumento en glucocorticoides Disminución de masa muscular, debilidad, piel delgada, osteoporosis, bajo crecimiento.
- Antiinflamatorio e inmunodepresor. _ Supresión de quimiocinas y citocinas._* Aumenta: neutrófilos Disminuye: linfocitos, neutrófilos, basófilos, eosinofilos. Inhibe función de macrófagos ( fagocitar, producir TNF , IL-1, activador del plasminógeno ) y CPA. *** Inhibe fosfolipasa A 2** disminuyen prostaglandinas, leucotrienos y factor activador plaquetario. __* Reduce COX2 disminuye prostaglandinas.
- Vasoconstricción
- La activación del complemento no se altera, pero se inhiben sus efectos. *A grandes dosis se atenúa la producción de Ac. A dosis moderadas no se afecta (20mg/día de prednisona). **5. otros *** Insuficiencia suprarrenal **= depresión. *** Aumento de glucocorticoides = Insomnio – euforia - depresión
se excreta en la orina. Aumento de 17-hidroix progesterona a la estimulación con ACTH. *Si el defecto es en la 11-hidroxilación el producto es: 11- desoxicorticosterona (actividad mineralcorticoide) que produce: hipertensión e hipopotasemia. *Si el defecto es en 17-hidroxilación se producen ambos metabolitos. TX Evitar: Se administra dexametasona a la madre. Lactantes con hiperplasia crisis aguda: hidrocortisona IV y ya bajo control la crisis: hidrocortisona oral. Con reajuste de dosis para permitir el crecimiento y maduración ósea normal, así como evitar el exceso de andrógenos. *Prednisona – mayor supresión de ACTH *Fludrocortisona con sal. *Sx de Cushing Consecuencia de una hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a adenoma hipofisario secretor de ACTH y en ocasiones a tumores o hiperplasia suprarrenal. Signos : cara de luna, obesidad central, consunción muscular, adelgazamiento, estrías purpúricas, hematomas, mala cicatrización y osteoporosis. Tx : Ablación qx del tumor, radiación o ablación de una o ambas suprarrenales. Reciben hidrocortisona pre y posoperatoria. **se debe retirar con lentitud para evitar sx de abstinencia (fiebre y dolor articular). *Sx de Chrousos Mutaciones inactivan el gen receptor de glucocorticoides, como respuesta se aumenta la secreción de ACTH que deriva en: HTA con o sin alcalosis hipopotasémica e hiperandreogenemia (virilización, pubertad precoz, acné, hirsutismo, alopecia e irregularidades menstruales.
Tx: Glucocorticoides sin actividad mineralocorticoide: *Dexametasona Aldosteronismo
Mineralocorticoides
Fármaco/ Química Química/Farmacocinética Farmacodinamia Indicaciones Efectos Adversos Dosis
Menotropina (hMG) Urofolitropina (uFSH) Folitropinas α) y β (rFSH) Lutropina α) Coriogonadotropi na α) Contenía FSH y LH , extracto de orina de mujeres menopaúsicas. FSH de mujeres posmenopausicas. FSH obtenida por bioingeniería ( semivida más breve ) LH recombiante Semivida: 10 horas *Solo en combinación con folitropina α) Recombinante de hCG Receptores acolpados a proteína G Mujeres: FSH desarrollo del foliculo ovarico. Conversión de androgenos en estrógenos. LH Estimula la producción de androgenos. Producción de estrogenos y progesterona. FSH y LH para esteroidogenesis HCG Proteína placentaría identica a LH. En el embarazo produce de estrogenos y progesterona. Hombres: FSH regulación de espermatogenésis. LH producción de testosterona por las celulas de Leydig. Inducción de ovulación en: hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), sx de ovario poliquistico y obesidad.
- Preparados de FSH todos los días de 7- días. *En HH debe ser una combinación de LH y FSH por la baja producción de LH. Para evitar incremento prematuro de LH se administra un antagonista de GnRH.
- Cuando se llega a la maduración se administra hCG.
- Inseminación o extracción ovárica. Infertilidad en varón en: hipogonadismo hipogonadotrópico.
- Inyecciones de hCG durante 12-8 semanas
- hMG tres veces por semana, hasta que aparezcan espermatozoides. Sx de hiperestimulación ovarica OHSS acompañado de aumento de tamaño ovarico, ascitis, insuficiencia hepática, edema pulmonar, eventos tromboliticos. Se evita utilizando en la fase de maduración final un agonista de GnRH en vez de hCG. Embarazo multiple. Ginecomastia, cefalea, depresión, edema, pubertad temprana, anticuerpos contra hCG.
Análogos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
Fármaco/ Química Química/Farmacocinética Farmacodinamia Indicaciones Efectos Adversos Dosis GnRH Gonadolerina Goserelina Buserelina Histrelina Leuprolida Nafarelina Triptorelina Producida en hipotálamo va a adenohipófisis. Su administración sostenida inhibe la liberación de LH y FSH. Sal de acetato de GnRH humana sintética IV o Subcutánea Semivida: 4minutos Al sustituir aminoácidos de la porción 6 o la glicinamida del extremo carboxilo en la gonadorrelina surgen GBHLNT Subcutanea, IM o nebulización (N) Semivida: 3horas Administración pulsátil: estimula secreción de LH y FSH. Administración constante: 7 – 10 días incrementan las hormonas gonadales. Despúes: Ocasiona una inhibición disminuye las hormonas gonadales. Estimulación
1. Infertilidad en la mujer como sustituto de hCG para la ovulación, menos posibilidad de OHSS. 2. Infertilidad en varón. 3. Reactividad de LH, dependiente de la respuesta a una dosis de GnRH. Incremento de LH (5- mUI/mL) pubertad precoz Disminución de LH hipogonadismo hipogonadotropico Supresión 1. Hiperestimulación ovárica para reproducción asistida con L o N. 2. Endometriosis (endometrio sensible a estrógenos que produce dolor abdominal), provoca supresión ovárica y aminora concentración de estrógenos y progesterona con L, G, N. * se limita a seis Mujeres: Cefalea, obnubilación, nauseas, hiperemia. **Con Gonadolerina. *** Px con tumor hipofisiario: apoplejía hipofisiaria y ceguera *****. Síntomas menopaúsicos (bochornos, hiperhidrosis, cefalea, depresión, disminución de la libido, sequedad vaginal, atrofia mamaria, disminución de la densidad mineral ósea. Con GBHLNT Hombres: Bochornos, diaforesis, edema, ginecomastia, disminución de la libido, astenia, disminucion de la denisdad ósea. Contraindicado en embarazo y lactancia.
Ganirelix Cetorelix Abarelix Degarelix Decapéptidos sintéticos Son antagonistas competitivos en los receptores de GnRH inhibiendo la secreción de FSH y LH
- Supresión de la producción de gonadotropina en la hiperestimulación ovárica controlada. Ventajas comparada con agonistas de GnRH: Efecto inmediato Disminución de la duración total Reversión más rápida Supresión más completa de la secreción de LH
- Cáncer avanzado de próstata reducen las gonadotropinas y andrógenos en menos tiempo que los agonistas de GnRH Nausea y cefalea Reacción en el sitio de inyección , signos de privación de andrógenos : sofocamientos y ganancia de peso Subcutánea: .25 mg/día G y C Una dosis de 3.0 mg de C 240 mg “inicial” en dos inyecciones subcutaneas de D y dosis de 80 mg de “mantenimien to” cada 28 días 100 mg IM c/ dos semanas de A
Agonistas de dopamina
Fármaco/ Química Química/Farmacocinética Farmacodinamia Indicaciones Efectos Adversos Dosis
Bromocriptina Carbegolina Quinagolida Derivados de cornezuelo de centeno B y C Absorben a nivel sistémico por medio de tabletas vaginales. Carbegolida semivida: 65 h Quinagolida semivida: 20 h Bromocriptina semivida: 7 h Son agonistas de D Al ser agonistas de dopamina, suprimen la liberación de prolactina y disminuye la liberación de la hormona de crecimineto En hiperprolactinemia disminuye el volumen de tumores hipofisiarios que secretan prolactina, aminorando las concentraciones circulantes de la hormona. Evitar ingurgitación mamaria si la mujer no amamanta. Tratar acromegalia en combinación con qx de hipófisis, radioterapia u ocreótido Náuseas, cefalea, obnubilación transitoria, hipotensión ortostática y fatiga. Su administración en las primeras semanas de embarazo no se acompaña de aborto o malformaciones. En adenomas hipofisiarios pequeños , durante el embarazo se interrumpen los agonistas de dopa (rara vez aumenta de tamaño) En adenomas muy grandes se requiere el agonista de dopa durante todo el embarazo. C .25 mg dos veces por semana hasta 1 mg B 1.25 mg todos los días hasta 2.5 - 7.5 mg B 20 – 30 mg al día
NEUROHIPOFISIARIAS
Oxitocina
Fármaco/ Química Química/Farmacocinética Farmacodinamia Indicaciones Efectos Adversos Dosis
Atosibán Forma modificada de oxitocina Antagonista del receptor de oxitocina Para parto prematuro - tocólisis Goteo IV de 2 - 48
Vasopresina (ADH)
Fármaco/ Química Química/Farmacocinética Farmacodinamia Indicaciones Efectos Adversos Dosis
