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Farmacocinética y
farmacodinamia de los fármacos
Farmacocinética
Absorción
La absorción es el paso de los fármacos hacia la sangre desde el sitio de administración. Algunos factores que afectan la velocidad de absorción de un fármaco administrado por vía oral son:
La forma farmacéutica: las soluciones y suspensiones se absorben más rápido que las cápsulas, comprimidos y grageas. La velocidad de desintegración y disolución de la forma farmacéutica. El fármaco puede existir en formas disociada y no disociada, siendo esta última la que atraviesa la membrana fosfolipídica por difusión.
La biodisponibilidad absoluta (F) es el porcentaje de la concentración de un fármaco que llega a la sangre mediante una vía de administración determinada, en comparación con la vía intravenosa. La biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral nunca es del 100% debido a la pérdida presistémica por el primer paso hepático.
La biodisponibilidad relativa es la comparación de las concentraciones de un fármaco alcanzadas en sangre por formas farmacológicas distintas que usan una vía de administración común. La bioequivalencia es la comparación de las concentraciones de un fármaco alcanzadas en sangre por iguales formas farmacológicas fabricadas por distintos laboratorios.
Distribución y fijación
La distribución es el paso del fármaco desde la sangre a los distintos tejidos. Factores que afectan la distribución:
Características del sitio de absorción (endotelio, superficie, irrigación, pH, afinidad del fármaco). Características del fármaco (concentración, liposolubilidad, peso molecular, afinidad por proteínas plasmáticas). Reacción del tejido (susceptible, de metabolización, emuntorio, de fijación).
El tejido adiposo es un gran reservorio de fármacos liposolubles. Las principales proteínas plasmáticas que unen fármacos son la albúmina y las α-glicoproteínas.
Barreras fisiológicas
La barrera hematoencefálica impide el paso de fármacos hidrosolubles al cerebro, mientras que la barrera placentaria puede ser atravesada por la mayoría de los fármacos liposolubles.
Volumen de distribución (Vd)
Es un parámetro que indica el volumen de líquido que se requeriría para que la dosis de un fármaco administrada esté en todo él a la misma concentración que en el plasma.
Biotransformación
La biotransformación de xenobióticos ocurre predominantemente en el hepatocito. Consta de tres etapas:
Polarización: transformación química que convierte al fármaco en hidrosoluble, mediante el sistema microsomal del citocromo P450 y otras enzimas. Conjugación: unión del fármaco a otra molécula como ácido glucurónico, sulfato o glutatión, haciéndolo más hidrosoluble. Síntesis de mercapturatos: sólo para los xenobióticos conjugados con glutatión.
La biotransformación puede generar especies reactivas del oxígeno, radicales libres y metabolitos electrofílicos, causando estrés oxidativo y toxicidad.
Excreción
La excreción renal es la forma más importante de eliminación de xenobióticos. Depende de la filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción. Los fármacos unidos a proteínas plasmáticas no se filtran.
Otras vías de excreción son la biliar-fecal, pulmonar, mamaria, salival y sudoral.
Los diuréticos pueden modificar la excreción renal de fármacos al impedir su reabsorción.
Farmacología para Apurados
Excreción por vía biliar y circuito enterohepático
La excreción por vía biliar permite que los glucoronatos (fármacos conjugados) puedan hidrolizarse por la microbiota, posibilitando su reabsorción al hígado, formando un circuito enterohepático.
Farmacodinamia
La farmacodinamia estudia el efecto de los fármacos para el organismo, o "lo que el fármaco le hace al organismo". Se preocupa por los receptores farmacológicos y el efecto que produce la interacción entre el receptor y el ligando.
Receptores farmacológicos
A mayor especificidad de un receptor por sus ligandos, mayor será su efecto específico. Existen diferentes tipos de receptores, como los ionotrópicos, metabotrópicos, ligados a enzimas y nucleares. Hay proteínas transportadoras de neurotransmisores y fármacos, que pueden ser inhibidas farmacológicamente. La unión receptor-ligando activa sistemas de transducción de señales. Los receptores pueden ser modulados por su concentración en la membrana plasmática o por su misma respuesta.
Efectos de la interacción receptor-ligando
La teoría ocupacional indica que el efecto del fármaco es dependiente de la cantidad de receptores que ocupe. La teoría de la velocidad señala que depende de la velocidad con que se una al receptor. Existen agonistas completos, parciales e inversos, y antagonistas, que se diferencian en su afinidad y actividad intrínseca. Las curvas de dosis versus respuesta pueden ser aritméticas, hiperbólicas o logarítmicas.
Interacción entre fármacos
Pueden presentar aditividad, subaditividad o antagonismo, y supraaditividad o sinergia. El antagonismo puede ser químico, fisiológico o farmacológico, siendo este último competitivo o no competitivo. El isobolograma es un método para estudiar las interacciones farmacológicas.
Sistema Nervioso Autónomo
En el sistema nervioso simpático, la neurona preganglionar corta se comunica con la postganglionar larga usando acetilcolina que interactúa con receptores nicotínicos. Las glándulas sudoríparas reciben inervación simpática a través de acetilcolina que se liga a receptores muscarínicos. En general, la inervación simpática postganglionar usa como neurotransmisor preferencial la noradrenalina.
Sistema Nervioso Autónomo
Farmacología de los Ganglios Autonómicos
El sistema nervioso parasimpático (SNps) utiliza acetilcolina (ACh) tanto en las neuronas pre como postganglionares para comunicarse con todos sus efectores. La diferencia radica en que los receptores postsinápticos son distintos en cada caso: receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) a nivel ganglionar y receptores muscarínicos de acetilcolina (mACh) en los efectores.
La farmacología del sistema nervioso autónomo (SNA) se divide en diversas categorías dependientes del receptor involucrado. La farmacología ganglionar estudia los fármacos que estimulan o bloquean los receptores nACh.
Agonistas Nicotínicos
La nicotina, la lobelina y el tetrametilamonio son considerados agonistas nicotínicos ya que tienen afinidad por los receptores nACh y actividad intrínseca, imitando las acciones de la ACh sobre el receptor. Estos fármacos se absorben y distribuyen fácilmente debido a su alta lipofilicidad, se acumulan en la leche y son metabolizados principalmente por el hígado, pulmón y riñón.
Dado que la nicotina estimula los receptores nACh, que pueden encontrarse por todo el SNA, sus efectos incluirán acciones típicas simpáticas y parasimpáticas, y serán dependientes de la dosis. Entre estas acciones se encuentran: estimulación de los ganglios autonómicos, variación de la frecuencia cardíaca, estimulación de la liberación de adrenalina (lo que aumenta la presión arterial y la frecuencia cardíaca), aumento del flujo de secreciones y efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC) como excitación, dependencia y vómitos.
La lobelina y el tetraetilamonio imitan los efectos de la nicotina sobre los receptores nACh, y son usados como terapia contra el tabaquismo. Entre las reacciones adversas se encuentran la pérdida del apetito, el insomnio, el estreñimiento, las náuseas, los vómitos y las convulsiones.
Antagonistas Nicotínicos
El hexametonio, el trimetafán y la mecamilamina son antagonistas nicotínicos. Estos fármacos tienen una absorción incompleta o impredecible a nivel del tracto gastrointestinal (TGI), son mal distribuidos entre los tejidos y el riñón los elimina intactos, debido a que el hexametonio es una amina cuaternaria.
Sus acciones son opuestas a las de los agonistas nicotínicos. Son antihipertensivos en desuso dadas las reacciones adversas que provocan, como trastornos visuales, xerostomía, hiperemia conjuntival, íleo paralítico o
hipoventilación, e incluso parálisis muscular y depresión del centro respiratorio.
Anticolinérgicos
Los fármacos anticolinérgicos actúan sobre los receptores mACh, bloqueándolos, y por tanto antagonizan los efectos del sistema nervioso parasimpático. La atropina es el fármaco tipo de este grupo, junto con la escopolamina o hioscina.
Estos fármacos tienen una mayor afinidad por los receptores mACh que la ACh, y los bloquean sin presentar actividad intrínseca, lo que plantea un antagonismo competitivo superable. Su acción es específica por todos los subtipos de mACh, dejando a los receptores nACh intactos.
A nivel del sistema nervioso central, la atropina produce una leve estimulación, mientras que la escopolamina tiene un efecto sedante y amnésico. En el ojo, producen midriasis, aumento de la presión intraocular y cicloplejia. Sobre el sistema cardiovascular, causan taquicardia por inhibición vagal y predominio simpático, y evitan la bradicardia refleja vagal. En el sistema respiratorio, broncodilatan y disminuyen las secreciones. En el tracto gastrointestinal, disminuyen el tono y peristaltismo, siendo útiles como antiespasmódicos.
Anticolinérgicos
Efectos de los anticolinérgicos
Los anticolinérgicos disminuyen la secreción gástrica ácida, por lo que se usaron contra la úlcera péptica, aunque este uso fue descontinuado debido a sus efectos secundarios. A concentraciones crecientes, pueden producir:
Disminución de la salivación Disminución del sudor Midriasis Taquicardia Constipación A dosis muy altas, disminución de la secreción gástrica y globo vesical
En el sistema urinario, disminuyen el tono y contractibilidad vesical, el tono y motilidad de los uréteres, e impiden el vaciamiento (globo vesical en intoxicación atropínica). Se usan como fármacos de segunda línea contra el dolor cólico renal, pero se contraindican en personas con retención urinaria, como la producida por hipertrofia prostática.
En las glándulas exocrinas (salivales, lagrimales y sudoríparas), inhiben la secreción. Además, antagonizan los efectos causados por organofosforados y hongos que contienen muscarina.
Estas acciones se producen como resultado del levantamiento del freno parasimpático sobre la actividad simpática. Por ejemplo, la broncodilatación
por atropina será discreta en personas ya broncodilatadas por aumento del tono simpático.
Anticolinérgicos sintéticos
Además de los anticolinérgicos naturales, existen anticolinérgicos sintéticos con usos más específicos:
Ciclopentolato y tropicamida: administrados tópicamente para ejercer función midriática y ciclopléjica previa a examen oftalmológico, con efectos de menor duración que la atropina. Bromuro de ipratropio: broncodilatador administrado por vía tópica (inhalado), no inhibe la limpieza mucociliar y presenta pocos efectos secundarios, ya que al ser un amonio cuaternario no es absorbido por membranas. Metilbromuro de escopolamina y anisotropina: derivados de amonio cuaternario, poco liposolubles y poco absorbidos por vía oral, por lo que su efecto es local en el tratamiento de la hipermotilidad del tracto gastrointestinal. Diciclomina: amina terciaria que relaja el músculo liso, aliviando los cólicos biliares e intestinales, efecto causado solo en un 10% por acción anticolinérgica y un 90% por estimulación de otros receptores. Pirenzepina: antagonista específico de los receptores M1, presentes en glándulas gástricas, inhibiendo su secreción ácida.
Adrenérgicos
Síntesis y recaptación de catecolaminas
La noradrenalina (NA) es el ligando de los receptores adrenérgicos α1, β1 y β2, postsinápticos, y los autorreceptores α2 en la neurona presináptica, que modulan negativamente su liberación.
La tirosina es el precursor de las catecolaminas endógenas. Por acción de la tirosina hidroxilasa, se transforma en L-DOPA, que a su vez es transformada a dopamina (DA) por la L-aminoácido aromático descarboxilasa (ALAAD). La dopamina queda intacta en neuronas dopaminérgicas, pero en neuronas noradrenérgicas es transformada por la dopamina β-hidrolasa (DBH) en noradrenalina. La reacción de conversión de esta última a adrenalina es catalizada por la feniletanolamina N-metiltransferasa.
La NA en el espacio sináptico puede estimular receptores adrenérgicos, difundir o ser recaptada (uptake) hacia alguna de las células involucradas. El sistema 1 de recaptación lleva la NA de vuelta a la célula presináptica, donde puede volver a liberarse o bien ser metabolizada por la monoaminoxidasa (MAO) para producir metabolitos desaminados que pueden salir de la célula. En la célula postsináptica y en el hígado, la catecol ortometiltransferasa (COMT) metaboliza la NA que ha sido ingresada a través del sistema 2 de recaptación a normetanefrina, producto susceptible de eliminación.
Efectos de los agonistas β adrenérgicos
Tanto β1 como β2 están unidos a proteína Gs, estimulatoria, que por acción de la proteína quinasa A (PKA) aumenta la concentración de cAMP. Esto aumentará la [Ca2+] en los cardiomiocitos, pero la disminuirá en el músculo liso.
Sus efectos incluyen:
Estimulación cardíaca (crono, ino y dromotropismo positivos, aumentando el gasto cardíaco y el consumo miocárdico de O2) Relajación de la musculatura lisa vascular, bronquial, uterina, etc.
Los agonistas β2 específicos, como salbutamol, fenoterol y salmeterol, son resistentes a la acción de la COMT, por lo que tienen una vida media larga y pueden ser administrados por vía oral o inhalatoria, evitando efectos sistémicos.
Además, promueven la glucogenolisis y gluconeogénesis hepática, la secreción de renina y glucagón, la captación muscular de K+ y el temblor muscular, y disminuyen la producción de humor acuoso.
Bloqueadores adrenérgicos
Bloqueadores α adrenérgicos
La fentolamina es un bloqueador α no selectivo, mientras que la prazosina, la terazosina y la doxazosina son bloqueadores α1 específicos.
Producen vasodilatación arterial y venosa, disminuyendo la resistencia periférica total y la presión arterial. Causan leve taquicardia refleja (a diferencia de la vasoconstricción, que produce bradicardia refleja). Aumentan la concentración de renina plasmática, activando el sistema renina-angiotensina-aldosterona, y promueven la retención de sodio y agua. Causan hipotensión ortostática brusca dependiente de la volemia, produciendo síncope (efecto primera dosis).
Bloqueadores β adrenérgicos
Los bloqueadores β son utilizados como tratamiento contra la hipertensión arterial, enfermedad coronaria, arritmias, glaucoma, insuficiencia cardíaca, entre otros.
El propranolol es el fármaco tipo de este grupo, un antagonista β no selectivo. Existen también bloqueadores cardioselectivos (β1), como atenolol, metoprolol, acebutolol y betaxolol, y otros con acción combinada, como carvedilol y labetalol (bloqueadores β1, β2 y α1).
Los efectos de los bloqueadores β incluyen:
Reducción del cronotropismo, inotropismo y dromotropismo, el efecto metabólico de las aminas biógenas, el gasto cardíaco, el consumo miocárdico de O2 y la presión arterial. Aumento de la resistencia periférica total. Inhibición de la secreción de renina. Broncoconstricción y vasoconstricción.
Disminución de la presión intraocular y uso
de bloqueadores β en patologías
cardiovasculares
Disminución de la presión intraocular
Ciertos bloqueadores β, como el timolol, betaxolol y levobunolol, administrados por vía tópica, disminuyen la presión intraocular.
Uso de bloqueadores β en infarto agudo de miocardio
Los bloqueadores β se utilizan en pacientes con infarto agudo de miocardio, ya que disminuyen la actividad adrenérgica (contractilidad, frecuencia cardíaca, presión arterial) y el consumo miocárdico de oxígeno, evitando la angina y limitando la extensión del daño. Además, aumentan el umbral de fibrilación ventricular, previniendo la muerte.
Uso de bloqueadores β en insuficiencia cardíaca
En pacientes con insuficiencia cardíaca, los bloqueadores β son útiles porque disminuyen la actividad adrenérgica, previenen la apoptosis debida a la toxicidad de las catecolaminas, producen up-regulation de receptores β (lo que permite un mejor aprovechamiento de las catecolaminas endógenas), reducen la arritmia, el funcionamiento del sistema renina-angiotensina- aldosterona, la síntesis de endotelina y el volumen del ventrículo izquierdo.
Analgésicos, antiinflamatorios y coanalgésicos
Antiinflamatorios no esteroidales (AINE)
Los AINE ejercen su efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos a través de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1, COX-2 y COX-3).
Los AINE se clasifican químicamente en diferentes grupos, como anilínicos, salicilatos, pirazolónicos, derivados del ácido acético, derivados del ácido propiónico, ácidos fenámicos, ácidos enólicos u oxicámicos, coxíbicos y no ácidos.
La elección del AINE adecuado dependerá de múltiples factores, como el efecto buscado (analgésico, antipirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario o combinación de estos).
Farmacoterapia de los analgésicos y
coanalgésicos
Consideraciones sobre el uso de analgésicos y
coanalgésicos
La edad y la condición del paciente son factores importantes a considerar. En niños se pueden usar naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno y paracetamol, pero el uso de ácido acetilsalicílico (AAS) puede causar síndrome de Reye en presencia de una enfermedad viral. En embarazadas, no se recomienda la administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
El costo de los AINE es generalmente bajo.
La duración del tratamiento debe evaluarse debido a la aparición de reacciones adversas medicamentosas (RAM).
La dosis a administrar, la frecuencia, la vía de administración (parenteral: dipirona, diclofenaco, ketoprofeno, ketorolaco, piroxicam, meloxicam y clonixinato de lisina) y el uso de coadyuvantes deben considerarse. Siempre se debe evaluar la terapia no farmacológica.
Todos los analgésicos presentan un efecto techo, es decir, un límite en la analgesia que producen, siendo este más bajo en los AINE que en los opioides.
Clasificación y mecanismos de acción de los analgésicos y
coanalgésicos
| Fármaco | Acción | | --- | --- | | Paracetamol | Inhibición de COX-3 | | Antidepresivos | Inhibición de la recaptación de 5-HT y/o NA | | Canabinoides | Unión a receptores CB1 | | Opioides | Unión a receptores μ, κ y δ | | Bloqueadores de canales de Na+ | Inhibición de canales de Na+ | | Antagonistas de NMDA | Inhibición de las funciones de glutamato sobre NMDA | | Catecolaminas | Activación del sistema nervioso autónomo | | Antagonistas de los aminoácidos excitatorios | Inhibición de las funciones de glutamato y aspartato | | AINE | Inhibidores de COX | | Antagonistas de NK | Inhibición de las funciones de la sustancia P |
Referencias
Apuntes de clases (2009) y presentación de la clase de 2008. Goodman, L. S.; Gilman, A.: "Las bases farmacológicas de la terapéutica", 11a edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad de México (2006).
Rang, H. P.; Dale, M. M.: "Rang and Dale's Pharmacology", 6a edición. Churchill Livingstone, Filadelfia, Pensilvania (2007).
Diuréticos tiazídicos
Mecanismo de acción
Estos fármacos, cuyo principal representante es la hidroclorotiazida, actúan inhibiendo al cotransportador Na+/Cl- en el túbulo contorneado distal (TCD). De esta forma aumentan la excreción de NaCl, HCO3-, PO4-, K+, H+, Mg+2 y ácido úrico. También aumentan la reabsorción de Ca+2 al ser administrada de forma crónica.
Farmacocinética y farmacodinamia
La hidroclorotiazida tiene una cinética favorable, que permite administrarla solo una vez al día. Tiene buena biodisponibilidad (65%) y poco metabolismo hepático. Puede producir efectos tóxicos si es administrada a dosis mucho más altas que la dosis usual máxima, lo que implica que tiene un buen perfil de tolerancia. Tiene una vida media corta, pero sus efectos son largos. Las tiazidas son secretadas por un transportador de ácidos orgánicos bloqueado por probenecid.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios incluyen la depleción del volumen, hipotensión, hipokalemia, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperuricemia, hiponatremia, disminución de la tolerancia a la glucosa, dislipidemia e hiperglicemia.
Usos terapéuticos
Se usan como tratamiento de la hipertensión arterial crónica, edema (causado por insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, síndrome nefrótico, insuficiencia renal y esteroides), osteoporosis y cálculos renales de calcio.
Bloqueadores de canales de sodio
Mecanismo de acción
Estos fármacos, como la amilorida y el triamtireno, bloquean el canal ENaC que reabsorbe pasivamente sodio en el túbulo colector (TC). Esto disminuye la secreción de K+, protones, calcio y magnesio.
Efectos y usos terapéuticos
Causan incrementos pequeños en la excreción de NaCl. Disminuyen la secreción de potasio, protones, calcio y magnesio. Su uso terapéutico está relacionado con la compensación de los efectos kaliureicos de otros
Efectos hemodinámicos
La administración de nitratos a dosis bajas tiene mayores efectos en el territorio venoso (disminuyendo la precarga) que en los arteriolares. Dosis más altas pueden causar estancamiento venoso y reducir la presión arterial sistólica y diastólica.
Farmacocinética y usos terapéuticos
La nitroglicerina puede administrarse por vía oral o sublingual, y tiene una vida media corta, lo que es beneficioso para su uso como antianginoso y antihipertensivo de urgencia.
Nitratos orgánicos
Inicio y duración del efecto
El efecto de los nitratos orgánicos comienza no después de 5 minutos y se extiende por hasta media hora. Las sales de isosorbida, administradas tanto por vía sublingual (solo como dinitrato) como oral, tienen una vida media más larga, un tiempo de inicio de acción levemente mayor y una duración de éste de varias horas.
Tolerancia y descanso del tratamiento
Los nitratos no deben usarse por más allá de 48 horas pues generan tolerancia a la vasodilatación incluso de forma cruzada, especialmente al ser dados por vía oral. La tolerancia se reduce tras un breve "reposo" del tratamiento de hasta 12 horas.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas de los nitratos orgánicos incluyen: Cefalea, que cede espontáneamente o con ácido acetilsalicílico Metahemoglobinemia, por las concentraciones de nitroglicerina en el plasma vistas en tratamientos prolongados Hipotensión, por arteriodilatación a dosis altas Náuseas
Usos terapéuticos
Se usan para tratar la angina de esfuerzo, de reposo e inestable, la angina por vasoespasmo (de Prinzmetal), la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto agudo del miocardio con falla cardíaca.
Contraindicaciones
Está contraindicado su uso en pacientes con infarto del ventrículo derecho, ya que se debe evitar la disminución de la precarga derecha. También está contraindicado en pacientes con hipotensión, insuficiencia renal o infarto agudo al miocardio sin falla cardíaca.
Vasodilatadores directos
Hidralazina
Inhibe la salida de Ca+2 desde el retículo sarcoplásmico de las arteriolas, por las que es muy selectiva. Este efecto se asocia a una estimulación potente de los barorreceptores, lo que incrementa el tono simpático: aumenta la frecuencia cardíaca y la contractilidad, la actividad de renina plasmática y la retención de líquido. Tiene efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca, ya que disminuye la postcarga, las resistencias pulmonar y renal y aumenta el flujo plasmático renal. Actúa sostenidamente sobre el factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), que se piensa que es una molécula de H2O2. Usos: hipertensión arterial (no como monoterapia a largo plazo), crisis hipertensivas, hipertensión asociada a preeclampsia, insuficiencia cardíaca congestiva. Reacciones adversas: taquicardia, palpitaciones, aumento del gasto, cefalea, náuseas, rubor, retención hidrosalina, isquemia miocárdica, hipotensión ortostática, síndrome de lupus inducido por fármacos. Contraindicaciones: aneurisma disecante de la aorta, hipertensión con cardiopatía coronaria, hipertensión en mayores de 40 años.
Diazóxido
Activa canales de K+ dependientes de ATP en el músculo liso vascular, generando vasodilatación y reacción simpática. Se usa por vía intravenosa en emergencias y urgencias hipertensivas refractarias a otros medicamentos. Reacciones adversas: riesgo de hiperglicemia, trastornos gastrointestinales, cefalea, rubicundez, interrupción del trabajo de parto, reacciones de hipersensibilidad.
Minoxidilo
Abre canales de K+ dependientes de ATP, permitiendo la salida de este ión, lo que hiperpolariza a la célula y la relaja. Aumenta el flujo hacia la piel, el músculo estriado, el tubo digestivo y al corazón, y menos al SNC. Reacciones adversas: hipertricosis, retención de líquido y sal, efectos cardiovasculares, exantemas, síndrome de Stevens-Johnson, intolerancia a la glucosa.
Antagonistas del receptor de angiotensina II
(ARAII)
Mecanismo de acción
Se ligan con alta afinidad al receptor AT1, inhibiendo potente y selectivamente casi todos los efectos de la angiotensina II. Estimulan indirectamente la activación de los receptores AT2, al aumentar la secreción de renina y angiotensina II.
Características farmacocinéticas
Vida media corta, excepto irbesartán (11-15 horas) y telmisartán ( horas). Losartán tiene una vida media de 2 horas, pero su metabolito activo (EXP 3174) tiene una vida media larga. No requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal, pero sí en insuficiencia hepática (excepto irbesartán).
Indicaciones y diferencias con IEC
Indicados en hipertensión arterial, especialmente en pacientes con tos inducida por IEC. También se indican en algunos casos de insuficiencia cardíaca o intolerancia a otros antihipertensivos. Efectos fisiológicos y patrón de reacciones adversas similares a los IEC, pero con menor incidencia de tos.
Metabolismo de las lipoproteínas
Vías exógena y endógena
Las funciones de las lipoproteínas se pueden organizar en dos vías:
Vía exógena: Los quilomicrones (QM) transportan lípidos dietarios, de los cuales el 85% son triglicéridos (TG) y el resto colesterol, desde el intestino hacia el hígado y otros tejidos periféricos.
Vía endógena: VLDL (que transporta principalmente TG endógenos), IDL (que transporta colesterol esterificado y TG endógenos) y LDL (que transporta colesterol esterificado) transportan lípidos desde el hígado hacia tejidos extrahepáticos, como el vascular, muscular y adiposo. Las HDL (que transporta ésteres de colesterol principalmente), remueven o transportan colesterol de regreso al hígado desde tejidos periféricos, incluyendo los vasos sanguíneos, y de ahí su efecto protector.
Catabolismo de las lipoproteínas
Los QM son catabolizados por la lipasa lipoproteica (LPL), una hidrolasa de triglicéridos ubicada en la superficie luminal de capilares de tejido adiposo, músculo estriado y cardíaco y tejido mamario de mujeres que amamantan, y pasan a ser quilomicrones remanentes (QMr). El hígado tiene receptores específicos para QMr, el cual es un precursor para lipoproteínas de la vía endógena.
La VLDL se sintetiza en el hígado al estimular la producción de TG endógenos por aumento de flujo de ácidos grasos libres o incremento de la síntesis hepática de ácidos grasos. Estas partículas son catabolizadas por la LPL a IDL, las que luego por acción catabólica de la misma enzima más la lipasa hepática (HL), se transforman en LDL.
El LDL tiene dos destinos: se deposita en tejidos extrahepáticos (como en los vasos sanguíneos siendo un determinante de la ateromatosis; SNC, músculo o adipocitos, etc.) o es captado por receptores hepáticos de LDL, que hacen de "barredores" de esta lipoproteína.
Hiperlipoproteinemias
Las hiperlipoproteinemias primarias, de naturaleza genética, incluyen:
Hipercolesterolemia familiar, caracterizada por un gran aumento de colesterol LDL por déficit de receptores de LDL. Hipercolesterolemia poligénica, en que se ve un aumento discreto de LDL. Hiperlipoproteinemia familiar combinada, que presenta altos valores de VLDL, LDL y TG. Hipertrigliceridemia de tipo 3 o disbetalipoproteinemia familiar, enfermedad relativamente frecuente en que tanto QM como VLDL se encuentran elevados por caída de su depuración. Deficiencia familiar de lipasa lipoproteica, enfermedad poco frecuente que se caracteriza por un gran aumento de quilomicrones y TG y un menor nivel de HDL.
Las hiperlipoproteinemias secundarias son causadas por una dieta inadecuada, obesidad, concomitancia de diabetes mellitus, patologías como el síndrome nefrótico, la colestasia y el hipotiroidismo, o como efecto secundario de algunos tratamientos farmacológicos.
Blancos farmacológicos de los hipolipemiantes
De la fisiología de las lipoproteínas se desprenden los posibles blancos farmacológicos de los hipolipemiantes:
Aumentar los receptores "barredores" en el hígado, cubierto por las estatinas. Aumentar la actividad de la LPL, cubierto por los fibratos. Bloquear la absorción intestinal de colesterol, cubierto por la ezetimiba.
