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CANNABIS
DEFINICIÓN:
El cannabis proviene de la planta Cannabis sativa, indica o ruderalis. Contiene más de 100 cannabinoides, siendo los más relevantes: ● Δ9-tetrahidrocannabinol (THC): principal componente psicoactivo. ● Cannabidiol (CBD): modulador del sistema endocannabinoide, con efectos ansiolíticos, antipsicóticos y anticonvulsivantes. Formas de consumo: ● Inhalación (fumado o vaporizado). ● Oral (aceites, comestibles, infusiones). ● Tópica (cremas, ungüentos). La vía inhalatoria produce un inicio rápido y mayor biodisponibilidad, mientras que la oral tiene inicio tardío y efectos más prolongados. Farmacología y fisiología Sistema endocannabinoide: Formado por: ● Receptores CB1 (cerebro y médula espinal). ● Receptores CB2 (sistema inmune). ● Endocannabinoides endógenos: anandamida y 2-AG. Funciones: ● Regulación del apetito, el dolor, la memoria, el humor y la respuesta al estrés. ● Homeostasis general del sistema nervioso. Mecanismo de acción: El THC actúa como agonista parcial de los receptores CB1 y CB2 → modula la liberación de neurotransmisores (dopamina, GABA, glutamato). El CBD tiene acción moduladora del receptor CB1 y sobre sistemas serotoninérgicos y adenosinérgicos. Criterios de dependencia: ● Tolerancia, abstinencia, consumo en mayor cantidad o tiempo del previsto. ● Deseo persistente o esfuerzos fallidos por reducir el consumo. ● Interferencia con obligaciones sociales, laborales o académicas. Síndrome de abstinencia: ● Irritabilidad, ansiedad, alteraciones del sueño, disminución del apetito, disforia. ● Inicia a las 24–48 h del cese y puede durar hasta 2 semanas. Aspectos neurobiológicos y de vulnerabilidad ● El THC incrementa la liberación de dopamina en el sistema mesolímbico. ● En cerebros en desarrollo (adolescentes), puede afectar la poda sináptica y la maduración de la corteza prefrontal, aumentando el riesgo de trastornos del ánimo y psicosis. ● La vulnerabilidad genética (antecedentes familiares de psicosis) potencia los riesgos psiquiátricos. Perspectiva de salud pública y reducción de daños Desde un enfoque de salud pública:
- Reconocer la diversidad de consumos.
- No criminalizar al usuario.
- Promover reducción de daños: ○ No conducir bajo efectos. ○ Evitar mezclas con alcohol u otras drogas. ○ No usar en soledad o en contextos riesgosos. ○ Preferir vaporización sobre combustión.
○ Postergar el inicio del consumo en jóvenes. Abordaje clínico del consumo de cannabis Evaluación médica integral: ● Historia del consumo (inicio, frecuencia, forma, motivaciones). ● Evaluar comorbilidades médicas y psiquiátricas. ● Explorar factores de vulnerabilidad (antecedentes familiares, entorno, edad de inicio) Intervención: ● Entrevista motivacional. ● Psicoeducación sobre efectos y riesgos. ● En casos graves: derivación a dispositivos de salud mental o adicciones. Preguntas guía para el estudio
- ¿Cuál es el principal mecanismo de acción del THC y cómo se relaciona con el sistema endocannabinoide? Mecanismo principal del THC y relación con el sistema endocannabinoide Receptor y acción básica
- El principal constituyente psicoactivo del cannabis es el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC).
- El THC actúa como agonista parcial de los receptores cannabinoides CB1 y CB. o CB1 : abundantes en el sistema nervioso central (corteza, hipocampo, cerebelo, ganglios basales, amígdala) y responsables de los efectos psicoactivos (euforia, alteraciones cognitivas, memoria, coordinación). o CB2 : predominantes en células inmunes y tejido periférico; modulan inflamación e inmunidad. Sistema endocannabinoide (SEC)
- El SEC es un sistema neuromodulador endógeno formado por ligandos endógenos (anandamida, 2- AG), receptores (CB1/CB2) y enzimas de síntesis/degradación (FAAH, MAGL).
- Tiene un papel fisiológico en homeostasis : regulación del apetito, dolor, estado de ánimo, memoria, control motor y desarrollo neural. Cómo interfiere el THC
- El THC mimética a los endocannabinoides y activa CB1/CB2 fuera del patrón temporal/espacial normal → produce efectos no fisiológicos.
- En sinapsis inhibidoras/diferentes circuitos, el SEC actúa como retrofeedback (modula liberación de neurotransmisores). El THC altera ese control → cambios en liberación de glutamato, GABA, dopamina.
- A nivel del sistema de recompensa (hipocampo–n. accumbens–cortex), THC puede facilitar liberación de dopamina indirectamente, contribuyendo al refuerzo y aprendizaje asociado a la droga. Consecuencias funcionales
- Alteraciones de memoria y aprendizaje (hipocampo).
- Disminución del control ejecutivo (corteza prefrontal).
- Efectos ansiolíticos o ansiógenos según dosis/constitución individual. (Resumen: THC hackea el SEC: activa CB1/CB2 fuera de contexto, cambiando la homeostasis neurotransmisora y produciendo efectos psicoactivos y adaptaciones neuroplásticas.)
- ¿Qué diferencias existen entre los efectos agudos y crónicos del cannabis? Efectos agudos (minutos-horas tras consumo)
- Psicoactivos : euforia, sensación de relajación, alteración de la percepción temporal, alteraciones de la atención y memoria inmediata.
- Cognitivos : dificultad para formar nuevos recuerdos, atención sostenida reducida.
- Sensoriales/motor : coordinación y tiempo de reacción disminuidos → riesgo aumentado en conducción.
- Calidad de evidencia baja-moderada en la mayoría de condiciones : muchos estudios heterogéneos (dosis, preparados, end-points), efectos son modestos y no universales.
- Formulación y dosificación : gran variabilidad (THC vs CBD, ratio THC:CBD, extractos vs herbarios). Dificulta generalizar resultados.
- Efectos adversos : disforia, somnolencia, problemas cognitivos, riesgo de dependencia; interacciones farmacológicas.
- Riesgo psiquiátrico : en pacientes vulnerables, THC puede agravar o precipitar síntomas psicóticos o transtornos de ánimo.
- Seguridad a largo plazo : aún insuficientemente conocida para muchas indicaciones (carga cardiometabólica, efectos en adolescentes, embarazo).
- Regulaciones y acceso : en muchos países el marco legal y la calidad de los productos varían, lo que complica prescripción segura
- ¿Cómo se evalúa un consumo problemático de cannabis en la práctica clínica? Historia clínica dirigida
- Patrón de uso : inicio, vía (fumado, vaporizado, comestible), frecuencia, cantidad, potencia (estimada), cambios en patrón (binge vs diario).
- Contexto : motivos de uso (recreativo, automedicación por ansiedad/dolor/insomnio), guía familiar/laboral, uso en la conducción.
- Criterios DSM- 5 : evaluar criterios de trastorno por consumo de cannabis (2+ criterios en 12 meses: control del uso, tiempo invertido, craving, fracaso en obligaciones, riesgo en situaciones, tolerancia/abstinencia, etc.).
- Síntomas de abstinencia : irritabilidad, insomnio, disminución de apetito, ansiedad, disforia, anhedonia.
- Comorbilidad psiquiátrica : evaluación de depresión, ansiedad, trastornos de personalidad, síntomas psicóticos.
- Impacto funcional : laboral/educativo, relaciones, legales, financiera.
- Riesgo suicida : siempre evaluar ideación/plan/medios.
- Screeners útiles : ASSIST (WHO), CUDIT-R (Cannabis Use Disorders Identification Test — Revised) para cribado rápido y cuantificación.
- Exploración física y pruebas : examen neurológico, signos de consumo crónico (respiratorio). Pruebas toxicológicas según necesidad (urina/ saliva) para confirmar uso reciente o abstinencia. Formulación diagnóstica
- Determinar si hay uso no problemático , uso de riesgo , o trastorno por uso de cannabis (grado: leve- moderado-severo) y si existe comorbilidad que requiera prioridad terapéutica.
- ¿Qué estrategias de reducción de daños pueden aplicarse en usuarios frecuentes? Principio : si el usuario no está listo para dejar, reducir daño inmediato y mejorar seguridad. Estrategias concretas
- Evitar fumar : promover vaporización o formulaciones orales farmacéuticas cuando sea apropiado para reducir daño respiratorio (aunque vapear no es libre de riesgos).
- Evitar mezclar con alcohol y sedantes : mezcla aumenta riesgo de sobredosis comportamental, alteración cognitiva y depresión respiratoria (si hay opioides).
- Limitar frecuencia/dosis : plan para reducción gradual (p. ej., días sin consumo, reducir número de ingestas/día).
- Evitar productos de alta potencia (alto %THC) : preferir preparados con mayor proporción de CBD o menor THC si la motivación es reducir efectos psicoactivos y riesgo psicótico.
- No consumir si hay historia personal/familiar de psicosis : consejo claro de abstención.
- No conducir ni manejar maquinaria tras consumo : educación y acuerdos concretos.
- Uso en compañía y con plan de emergencia : evitar consumo solo si riesgo de reacción aguda; tener contacto de apoyo.
- Control de acceso a menores : almacenamiento seguro, educación familiar.
- Monitoreo de salud : control de síntomas depresivos/ansiedad, screening de sueño, evaluación respiratoria.
- Intervenciones breves : entrevista motivacional, establecimiento de metas, y derivación a tratamiento psicosocial (TCC, grupos).
- Contingency management cuando sea posible (refuerzos por abstinencia verificada). (Reducción de daños es pragmática y a menudo mejora adherencia a cambios más profundos cuando el usuario se decide a reducir o cesar.)
- ¿Cuáles son las implicancias de la Ley 27.350 en el ejercicio médico? Qué establece la Ley 27.
- La Ley 27.350 (sancionada 2017) creó un marco legal y un Programa Nacional para el Estudio e Investigación del Uso Medicinal de la Planta de Cannabis y sus derivados , orientado a investigación, acceso y regulación del uso medicinal. Su reglamentación y decretos posteriores (p. ej. Decreto 883/2020) definen procedimientos administrativos y roles del Ministerio de Salud. Implicancias prácticas para médicos
- Posibilidad de prescribir o gestionar acceso a tratamientos con cannabis o derivados dentro del marco regulado: hay rutas administrativas para pacientes que requieren productos (registro, indicaciones aprobadas).
- Obligación de basarse en evidencia y guías : la ley promueve investigación y, en la práctica, los médicos deben sopesar indicaciones clínicas con la evidencia disponible y documentar razones para uso compasivo o indicaciones fuera de ficha técnica.
- Registro y seguimiento : en los procedimientos reglamentados, puede requerirse inscripción de pacientes y seguimiento clínico por el Programa/Ministerio para monitoreo de seguridad y eficacia.
- Responsabilidad profesional : explicar riesgos, consentimiento informado, vigilar interacciones y efectos adversos; documentación clínica clara.
- Formación e información : la ley y su reglamentación impulsan capacitar a equipos de salud sobre indicaciones, dosis, preparaciones y manejo de efectos adversos.
- Limitaciones administrativas : el acceso puede depender de disponibilidad de productos regulados, requisitos documentales y demoras administrativas; en la práctica, esto condiciona qué pacientes Recomendaciones prácticas y resumen ejecutivo (para tu uso clínico)
- Si el objetivo es terapéutico : priorizar evidencia (nausea por QT, espasticidad MS, dolor neuropático puntual, CBD en epilepsias específicas). Documentar indicación, alternativas y consentimiento.
- Si el paciente consulta por consumo recreativo/problemático : usar cribado (CUDIT-R/ASSIST), evaluar comorbilidades psiquiátricas, riesgo suicida y ofrecer opciones: psicoeducación, entrevista motivacional, TCC y reducción de daños; derivar a programas especializados si hay trastorno por uso.
- Adolescencia : aconsejar abstinencia; intervención temprana si hay consumo frecuente; involucrar familia y servicios de salud mental.
- acceden a formulaciones estandarizadas APUNTE LEY 27.350: USO MEDICINAL DE LA PLANTA DE CANNABIS Y SUS DERIVADOS Sancionada en 2017. En 2020, mediante el Decreto 883/2020, se reglamentó la ley para facilitar el acceso al cannabis medicinal. Esta reglamentación permite el autocultivo, el cultivo solidario y la adquisición de especialidades medicinales, siempre bajo indicación médica. ARTÍCULO 1° Objeto. La presente ley tiene por objeto establecer un marco regulatorio para la investigación médica y científica del uso medicinal, terapéutico y/o paliativo del dolor de la planta de cannabis y sus derivados, garantizando y promoviendo el cuidado integral de la salud. ARTÍCULO 2° Programa. Créase el Programa Nacional para el Estudio y la Investigación del Uso Medicinal de la Planta de Cannabis, sus derivados y tratamientos no convencionales, en la órbita del Ministerio de Salud.
de los pacientes y familiares de pacientes que, presentando las patologías incluidas en la reglamentación y/o prescriptas por médicos de hospitales públicos, sean usuarios de aceite de cáñamo y otros derivados de la planta de cannabis, con el resguardo de protección de confidencialidad de datos personales. ARTÍCULO 9° Consejo Consultivo. Créase un Consejo Consultivo Honorario, que estará integrado por instituciones, asociaciones, organizaciones no gubernamentales y profesionales del sector público y privado que intervengan y articulen acciones en el marco de la presente ley. Las instituciones que lo integren deberán acreditar que actúan sin patrocinio comercial ni otros conflictos de intereses que afecten la transparencia y buena fe de su participación. ARTÍCULO 10 El Estado nacional impulsará a través de los laboratorios de Producción Pública de Medicamentos nucleados en ANLAP, creada por la ley 27.113 y en cumplimiento de la ley 26.688, la producción pública de cannabis en todas sus variedades y su eventual industrialización en cantidades suficientes para su uso exclusivamente medicinal, terapéutico y de investigación. CANNABINOIDES: VELAZQUEZ La planta del cáñamo (Cannabis sativa, variedades indica y sativa) contiene diversas moléculas tricíclicas conocidas como cannabinoides, entre las que destacan el delta- 9 - tetrahidrocannabinol (THC) por sus efectos psicoactivos y el cannabidiol, que no es psicoactivo, por sus acciones ansiolíticas y sedantes. Los efectos característicos del cannabis dependen de la concentración de THC, que varía entre el 5 y el 25 % y que se ha incrementado en los últimos años. Sólo las plantas femeninas contienen THC en concentraciones apreciables. El THC se absorbe por vía oral o inhalatoria, siendo esta última la forma de consumo habitual en las sociedades occidentales en forma de cigarrillos que contienen marihuana (obtenida tras secar y trocear las flores y hojas de la planta) o hachís, un preparado resinoso más elaborado y, generalmente, con mayor concentración de principios activos. También se puede tomar por vía oral en forma de aceites o pasteles y sin mezclar con tabaco usando vaporizadores. En el mundo, los cannabinoides son las drogas ilegales más consumidas y su utilización es muy frecuente en la población joven y escolar. Destacan el dronabinol (que es THC obtenido sintéticamente), nabilona (un cannabinoide sintético), una mezcla de THC y cannabidiol. Las indicaciones aprobadas son el tratamiento de náuseas/vómitos tras quimioterapia antineoplásica, la anorexia asociada a pérdida de peso en el sida y la esclerosis múltiple (dolor neuropático/ espasticidad), además de su uso compasivo. Se ha estudiado la eficacia del cannabidiol en la ansiedad, la epilepsia y la esquizofrenia con resultados prometedores, aunque faltan ensayos clínicos comparativos de fase II-III. El rimonabant, un antagonista de los receptores cannabinoides, estuvo comercializado para el tratamiento de la obesidad y fue retirado del mercado por incrementar el riesgo de patología psiquiátrica (depresión y suicidio). MECANISMO DE ACCION Los cannabinoides interaccionan en el organismo con receptores específicos acoplados a proteínas G, cuyos ligandos endógenos son derivados de ácidos grasos poliinsaturados, como la anandamida y el 2-araquidonilglicerol. Los receptores CB1 modulan la actividad de diversos canales iónicos, inhiben la adenililciclasa y activan la vía de las MAP-cinasas; están localizados en el SNC y parecen ser los principales responsables de los efectos psicótropos de los cannabinoides. Los receptores CB2 son principalmente periféricos y responsables de los efectos inmunomoduladores. Forman también parte del sistema cannabinoide endógeno una proteína transportadora de membrana, que recapta los cannabinoides endógenos, y dos enzimas que controlan la activación y disponibilidad de los endocannabinoides: la hidrolasa de amida de los ácidos grasos (FAAH) y la monoglicerol-lipasa (MLG). Los cannabinoides endógenos se sintetizan a demanda en las neuronas postsinápticas y se liberan en la sinapsis para actuar sobre los receptores cannabinoides presinápticos. Se trata de una neurotransmisión retrógrada que regula la actividad neuronal. El THC es un agonista parcial de los receptores CB 1 y CB2, mientras que la mayoría de los cannabinoides sintéticos son agonistas puros.
FARMACOCINETICA
El THC se absorbe con facilidad en las vías respiratorias y alcanza rápidamente el SNC debido a su elevada liposolubilidad, por lo que sus efectos aparecen en pocos minutos. La redistribución es también rápida y, en consecuencia, la mayoría de estos efectos desaparecen completamente en pocas horas, aunque los efectos cognitivos y el incremento del apetito son más persistentes. La liposolubilidad del THC también determina su depósito en el tejido adiposo, del que se libera lentamente, por lo que puede generar niveles sanguíneos y urinarios analíticamente detectables durante largo tiempo. El THC es hidroxilado en el hígado a 11-hidroxi- THC, que es activo biológicamente, y a 11-nor- 9 - carboxi-THC, que se elimina en su mayor parte por la orina y se utiliza como marcador biológico del consumo de cannabis (es positivo hasta 3-7 días después de un consumo aislado y hasta más de 1 mes en consumidores crónicos). Los cannabinoides sintéticos no se detectan con los métodos rápidos de análisis de THC en orina. ACCIONES FARMACOLOGICAS INMEDIATAS El consumo de marihuana o hachís produce euforia y bienestar, relajación, locuacidad y aumento de la sociabilidad. Estos efectos se acompañan de alteraciones sensoriales (especialmente de los colores), cambios en la percepción del tiempo, incoordinación motora, pérdida de memoria, disminución de la capacidad de concentración, enlentecimiento de las reacciones y empeoramiento del rendimiento psicomotor, además de un aumento del apetito. Se observa también hipotensión con taquicardia refleja, vasodilatación conjuntival y ptosis palpebral. T RASTORNO POR CONSUMO DE CANNABIS Los cannabinoides son reforzadores positivos débiles. Tras su administración se libera dopamina en el núcleo accumbens. La exposición crónica a cannabinoides parece generar cambios adaptativos en los receptores, en los sistemas de transducción de la señal y en la función del sistema opioide endógeno, cuya relación con el sistema cannabinoide es muy estrecha. El uso habitual provoca un trastorno por consumo de sustancias (adicción, antes denominado dependencia) que está acompañado de una tolerancia moderada a sus efectos centrales y periféricos. Ha podido definirse un síndrome de abstinencia que implica dependencia física. Los síntomas de abstinencia son leves, incluso entre los consumidores de grandes cantidades, siendo los más comunes irritabilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pérdida de apetito o peso, intranquilidad, estado de ánimo deprimido y algún síntoma físico (dolor abdominal, espasmos y temblores, sudoración, fiebre, escalofríos o cefalea). La mayoría de ellos suele desaparecer durante la primera semana de abstinencia. Aunque se ha discutido ampliamente si el consumo de cannabinoides actúa como puerta de entrada al consumo de otras drogas de abuso, como la heroína o la cocaína, puede decirse que los datos disponibles no permiten establecer conclusiones claras al respecto. TOXICIDAD El consumo agudo puede provocar raramente intoxicación, que es una exageración de sus efectos en jóvenes, tras el uso de preparados con alto contenido de THC o tras su consumo oral. Se pueden observar episodios disfóricos con ansiedad o crisis de angustia, alteraciones del humor, despersonalización, delirios y, excepcionalmente, alucinaciones. Estos episodios suelen ser breves y, por lo general, no requieren tratamiento farmacológico. En el caso de los cannabinoides sintéticos se han descrito intoxicaciones graves con cuadros psicóticos floridos, taquicardia e hipertensión, convulsiones e incluso la muerte, síntomas que se relacionan con su potencia como agonistas y a que no contienen cannabidiol. El uso prolongado y habitual se ha relacionado con un síndrome amotivacional y con deterioro cognitivo que afecta especialmente a la memoria, si bien el abandono del consumo revierte en parte la mayoría de estas alteraciones. El consumo de cannabis se ha asociado con la aparición de episodios psicóticos agudos, el agraviamiento de cuadros psicóticos preexistentes o, incluso, el desencadenamiento de psicosis y esquizofrenia. Estos riesgos son notablemente superiores cuando el consumo se inicia a una edad temprana (15 años o antes), si existen antecedentes familiares de este tipo de trastornos, si se es portador de algunos polimorfismos genéticos o si concurren rasgos de personalidad que habitualmente están asociados a ellos. El uso prolongado de cannabinoides tiende a disminuir los niveles de hormonas sexuales. El uso de cannabinoides durante el embarazo se ha asociado a irritabilidad, inquietud, alteraciones del sueño y disminución del apetito en el recién nacido,
Los efectos periféricos más notables del cannabis son:
- Taquicardia, la cual se puede evitar mediante fármacos inhibidores de la transmisión simpática.
- Vasodilatación, especialmente marcada en los vasos sanguíneos superficiales del ojo (vasos esclerales y conjuntivales), que produce el ojo rojo característico de los fumadores de cannabis.
- Reducción de la presión intraocular.
- Broncodilatación. ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Y ANALÍTICOS El cannabis (fumado) requiere aproximadamente 1 h para tener un efecto completo y se mantiene durante unas 2 o 3 h. Una pequeña parte de THC se convierte en 11-hidroxi-THC, el cual es más activo que el primero y podría estar implicado en el efecto farmacológico del cannabis fumado, aunque la mayoría se transforma en metabolitos inactivos que se someten a procesos de conjugación y circulación enterohepática. Como consecuencia de su naturaleza, muy lipófila, el THC y sus metabolitos se almacenan en la grasa corporal, y continúan siendo excretados varias semanas después del consumo de una sola dosis. EFECTOS ADVERSOS El THC es un compuesto relativamente seguro en caso de sobredosis, ya que produce somnolencia y confusión, pero no ocasiona depresión respiratoria o cardiovascular potencialmente mortal. En este sentido, representa una sustancia más segura que la mayoría de los estupefacientes, en particular los opioides y el etanol. Cuando se administran, incluso en dosis bajas, el THC y sus derivados sintéticos, como la nabilona (aprobada para las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia con citotóxicos), provocan euforia y somnolencia, las cuales se acompañan, en algunas ocasiones, de distorsiones sensoriales y alucinaciones. Estos efectos, junto con las restricciones legales del consumo de cannabis, han limitado el uso terapéutico generalizado de los cannabinoides, aunque la reciente aprobación por las autoridades de varios países de un extracto de cannabis como fármaco coadyuvante para tratar la espasticidad en la esclerosis múltiple podría augurar una expansión de posibles indicaciones clínicas, varias de las cuales están siendo investigadas. En los roedores, el THC tiene efectos teratogénicos y mutagénicos; en el ser humano se ha descrito un aumento de la incidencia de roturas cromosómicas en los leucocitos circulantes. Sin embargo, estas roturas no se relacionan exclusivamente con el cannabis, y los estudios epidemiológicos no han revelado un mayor riesgo de anomalías congénitas ni neoplasias malignas en los consumidores de esta sustancia. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA La tolerancia al cannabis, y la dependencia física, tan solo aparecen en grado muy bajo y lo hacen, principalmente, en consumidores habituales. Los síntomas de abstinencia son semejantes a los asociados al abandono del etanol o los opioides, es decir, náuseas, agitación, irritabilidad, confusión, taquicardia y sudoración, si bien son de carácter relativamente leve y no dan lugar a una necesidad compulsiva de consumir esta sustancia. El cannabis puede producir dependencia psicológica, aunque es menos imperiosa que la debida a otros estupefacientes; la clasificación del cannabis como sustancia adictiva es discutible. ENDOCANNABINOIDES El descubrimiento de receptores específicos de cannabinoides impulsó la búsqueda de mediadores endógenos. FINALIZACIÓN DE LA SEÑAL TRANSMITIDA POR ENDOCANNABINOIDES Los endocannabinoides del espacio extracelular son captados con rapidez. Pueden difundir a través de las membranas plasmáticas debido a su naturaleza liposoluble siguiendo un gradiente de concentración. Existen también indicios de un mecanismo saturable, dependiente de la temperatura, de transporte facilitado de anandamida y 2-AG, bautizado como «transportador de membrana de endocannabinoides» para el que se han desarrollado algunos inhibidores selectivos de la captación. La enzima principal de la vía de la anandamida es una enzima microsómica conocida como hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH). La FAAH transforma la anandamida en ácido araquidónico y etanolamina; de igual modo, hidroliza el 2-AG para generar ácido araquidónico y glicerol. El fenotipo de los ratones defectivos para FAAH no ofrece pistas acerca
de la fisiología de los endocannabinoides; estos ratones presentan un mayor contenido de anandamida en el encéfalo y un mayor umbral del dolor. Los inhibidores selectivos de FAAH tienen propiedades analgésicas y ansiolíticas en ratones. A diferencia de la anandamida, el contenido encefálico de 2-AG no se incrementa en los animales defectivos para el gen de FAAH, lo que indica que otra vía metabólica del 2-AG podría ser relevante. MECANISMOS FISIOLÓGICOS Los estímulos que liberan endocannabinoides, los cuales provocan la activación de los receptores CB1 y la inducción de acontecimientos situados en pasos posteriores de la cascada de señalización, como efectos conductuales o psicológicos, no se han definido adecuadamente. además de los receptores CB1 centrales, los receptores CB1 de hepatocitos también han sido implicados en la obesidad y esteatosis hepática no alcohólica, y continúa la investigación sobre los agonistas periféricos selectivos.
