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DEPARTAMENTO DE INSPECCIÓN Y CONTROL DE MEDICAMENTOS
Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario
Anexo 2: Fabricación de sustancias activas biológicas y medicamentos biológicos para uso humano
Bases legales para la publicación de directrices detalladas: Artículo 47 de la Directiva 2001/83/EC del código Comunitario relativo a los medicamentos de uso humano y el artículo 51 de la Directiva 2001/82/CE del código Comunitario relativo a los medicamentos veterinarios. Este documento proporciona una guía para la interpretación de los principios y directrices de las normas de correcta fabricación (NCF) de medicamentos establecidas en la Directiva 2003/94/CE para medicamentos de uso humano y en la Directiva 91/412/CEE para uso veterinario.
Estado del documento: revisión 1
Razones para los cambios : El Anexo 2 de la Guía de NCF ha sido revisado como consecuencia de la reestructuración de la Guía de NCF, la introducción de nuevos conceptos y tecnologías de fabricación, la creciente diversidad de productos biológicos que incluye algunos nuevos tipos de productos, como derivados transgénicos y medicamentos de terapia avanzada (del inglés Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs), junto con la nueva legislación asociada. La finalidad de la Guía de NCF para estos nuevos productos es cumplir con las especificaciones del Artículo 5 del Reglamento nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo del 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapias avanzadas y que modifica la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento nº 726/2004 1 y para alinear la Parte IV del Anexo I de la Directiva 2001/83/CE, con la enmienda que se introduce con la Directiva de la Comisión 2009/120/EC del 14 de septiembre de 2009 que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo sobre el código Comunitario relativo a los medicamentos de uso humano en relación a los medicamentos de terapias avanzadas. 2
Fecha límite de entrada en vigor: 31 de enero de 2013
La Guía de NCF se revisa de forma periódica. Las revisiones se publican en la siguiente dirección que corresponde a la página web de la Comisión Europea: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm
Fecha de publicación en la web Aemps: 14/12/
(^1) OJ L 324, 10.12.2007, p. 121.
CORREO ELECTRÓNICO
[email protected] Página 1 de 32
C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8 28022 MADRID TEL: 91 822 52 01 / 02 FAX: 91 822 52 47
(^2) OJ L 242, 15.9.2009, p. 3.
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FABRICACIÓN DE SUSTANCIAS ACTIVAS Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS PARA USO
HUMANO
Alcance
Los métodos utilizados en la fabricación de sustancias activas biológicas y medicamentos biológicos para uso humano (en adelante “sustancias activas y medicamentos biológicos”) son un factor crítico para determinar el control regulatorio adecuado. Por ello, las sustancias activas y los medicamentos biológicos pueden definirse en gran medida haciendo referencia a su método de fabricación. Este anexo proporciona una guía para el rango completo de sustancias activas y medicamentos definidos como biológicos.
Este anexo se divide en dos partes principales:
a) Parte A: contiene la guía suplementaria sobre la fabricación de sustancias activas y medicamentos biológicos, desde el control de los lotes de siembra y los bancos de células hasta las actividades de acabado, incluyendo los análisis de control.
b) Parte B: contiene la guía adicional para determinados tipos de sustancias activas y medicamentos biológicos.
Este anexo, junto con otros varios de la Guía de NCF del Eudralex Volumen 4, proporciona una guía complementaria a la contenida en las Partes I y II de dicha Guía. Existen dos aspectos en el ámbito de este anexo:
a) Fase de la fabricación: para sustancias activas biológicas hasta el momento inmediatamente anterior a su esterilización, la guía primaria de referencia es la Parte II. La guía para las etapas siguientes de la fabricación de productos biológicos está cubierta en la Parte I.
b) Tipo de producto: este anexo proporciona la guía para el rango completo de medicamentos definidos como biológicos.
Estos dos aspectos se muestran en la Tabla 1, se debe tener en cuenta que esta tabla es meramente ilustrativa y no pretende describir con precisión el alcance del documento. Debe entenderse también que, en línea con la tabla correspondiente de la Parte II de la Guía, Eudralex, Volumen 4, el nivel de exigencia de las NCF va aumentando desde las etapas iniciales de fabricación de sustancias activas biológicas hasta las últimas, pero que los principios básicos de las NCF deben cumplirse siempre. La inclusión de algunas etapas tempranas de la fabricación en el ámbito de aplicación del presente anexo no significa que dichas etapas deban ser objeto de inspecciones oficiales rutinarias por parte de las autoridades.
Los antibióticos no están definidos como medicamentos biológicos, sin embargo, en caso de que en algún paso de la fabricación tenga lugar un proceso biológico, pueden usarse las directrices de este Anexo. La guía para productos derivados de sangre humana fraccionada o plasma se encuentra en el Anexo 14, y para productos derivados de plantas no transgénicas, en el Anexo 7.
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Tabla 1. Guía ilustrativa de las actividades de fabricación dentro del alcance del Anexo 2.
Tipo y origen del material Ejemplo de producto^ Aplicación de esta guía a las fases de fabricación sombreadas en gris
- Origen animal o vegetal: no transgénicos
Heparinas, insulina, enzimas, proteínas, extractos de alérgenos, medicamentos de terapia avanzada inmunosueros
Recogida de plantas, órganos, tejidos o fluidos^9
Corte, mezcla y/o procesado inicial
Aislamiento y purificación
Formulación, llenado
- Virus o bacterias / fermentación / cultivos celulares
Vacunas víricas o bacterianas; enzimas, proteínas
Establecimiento y mantenimiento de bancos de células maestro^10 , bancos de células de trabajo, siembra de virus maestro y siembra de virus de trabajo.
Cultivo celular y/o fermentación
Inactivación, si procede; aislamiento y purificación
Formulación, llenado
- Biotecnología – Fermentación / cultivo celular
Productos recombinantes, MAb, alérgenos, vacunas, terapia génica (vectores virales y no virales, plásmidos)
Establecimiento y mantenimiento de bancos de células maestro, bancos de células de trabajo, lotes de siembra maestro, lotes de siembra de trabajo
Cultivos celulares y/o fermentación
Aislamiento, purificación, modificación
Formulación, llenado
- Origen animal: transgénico
Proteínas recombinantes, medicamentos de terapia avanzada
Bancos transgénicos maestro y de trabajo
Recogida, corte, mezcla y/o procesado inicial
Aislamiento, purificación, modificación
Formulación, llenado
- Origen vegetal: transgénicos
Proteínas recombinantes, vacunas, alérgenos
Bancos transgénicos maestro y de trabajo
Crecimiento, recolección^11
Extracción inicial, aislamiento, purificación, modificación
Formulación, llenado
- Origen humano Enzimas derivadas de laorina, hormonas^ Recogida de fluidos (^12) inicialMezcla y/o procesado^ Aislamiento y purificación^ Formulación, llenado
(^9) Ver sección B1 para el grado de aplicación de los principios de las NCF. (^10) Ver sección acerca de “Lotes de siembra y sistemas de bancos de células” para el grado de aplicación de los principios de NCF. 11 La Guía CHMP de Buenas Prácticas de Agricultura y Recolección EMEA/HMPC/246816/2005 debe ser aplicada para el crecimiento, recolección y procesado inicial en campo abierto. 12 Se aplican los principios de NCF; ver texto aclaratorio en “Alcance”.
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Terapia génica: células genéticamente modificadas
Donación, obtención y análisis de tejidos / células de partida^13
Fabricación del vector^14 , y purificación y procesado de células
Modificación genética de células ex-vivo; establecimiento de bancos de células maestro y de trabajo, o lote de células primarias
Formulación, llenado
Terapia celular somática
Donación, obtención y análisis de tejidos / células de partida^13
Establecimiento de bancos de células maestro y de trabajo, o lote de células primarias
Aislamiento, cultivo, purificación de células; combinación con componentes no celulares
Formulación, combinación, llenado
- Origen humano y/o animal
Productos de ingeniería de tejidos
Donación, obtención y análisis de tejidos / células de partida^13
Procesado inicial, aislamiento y purificación, establecimiento de bancos de células maestro y de trabajo, lote de células primarias
Aislamiento, cultivo, purificación de células; combinación con componentes no celulares
Formulación, combinación, llenado
Ver glosario para explicación de los acrónimos
Aumento de los requerimientos de NCF
Principio
La fabricación de sustancias activas y medicamentos biológicos implica determinadas consideraciones específicas que surgen de la naturaleza de los productos y de los procesos. La forma en que se producen, controlan y administran los medicamentos biológicos hacen necesarias algunas precauciones particulares. Al contrario que los medicamentos convencionales, que se fabrican utilizando técnicas químicas y físicas capaces de un elevado grado de consistencia, la fabricación de sustancias activas y medicamentos biológicos implica procesos y materiales biológicos, tales como el cultivo de células o la extracción de organismos vivos. Estos procesos biológicos pueden
(^13) Los tejidos y las células humanas deben cumplir con la Directiva 2004/23/CE e implementar las directivas en estas etapas. 14 Cuando éstos son vectores virales, los controles más importantes son aquellos para la fabricación del virus (ver fila 2).
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trazabilidad, notificación de reacciones adversas serias y eventos y ciertos requisitos técnicos para la codificación, el procesado, la conservación, el almacenamiento y la distribución de tejidos y células humanas^17 , son de aplicación desde el donante (mientras se mantenga la confidencialidad del mismo), hasta las fases aplicables a los centros de tejidos, y continuando hasta la institución donde el producto es usado, bajo la legislación sobre medicamentos.
Las sustancias activas y los medicamentos biológicos deben cumplir con la última versión de la directriz para la minimización del riesgo de transmisión de agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de medicamentos de uso humano y veterinario.
PARTE A. GUÍA GENERAL
Personal
- Todo el personal (incluido el de limpieza, mantenimiento o control de calidad) empleado en las áreas en que se fabriquen y analicen sustancias activas y medicamentos biológicos debe recibir una formación específica, y periódicamente formación continuada, relativa a los productos que se fabrican y al tipo de trabajo que realizan, incluyendo cualquier medida específica de seguridad para la protección del producto, la protección personal y del medio ambiente.
- Debe tenerse en cuenta el estado de salud del personal para la seguridad del producto. Si fuera necesario, el personal relacionado con la producción, mantenimiento, análisis y cuidado de animales (e inspecciones) debería vacunarse con vacunas específicas adecuadas y ser sometidos a controles médicos regulares.
- Cualquier cambio en el estado de salud del personal, que pudiera influir de forma negativa en la calidad del producto, debería impedir su trabajo en la zona de producción y conservarse registros apropiados de ello. La fabricación de la vacuna BCG y productos de la tuberculina, debería estar restringida a personal que esté cuidadosamente monitorizado mediante controles regulares de su estado inmunológico o radiografías torácicas. El control del estado de salud del personal debe ser acorde con el riesgo, debiendo solicitarse consejo médico para el personal que trabaje con organismos peligrosos.
- Cuando sea necesario minimizar el riesgo de contaminación cruzada, se debe restringir el flujo de todo el personal (incluyendo control de calidad (del inglés Quality Control, QC), mantenimiento y personal de limpieza), en base a la QRM. En general, el personal no debe pasar de zonas de exposición a microorganismos vivos, organismos modificados genéticamente, toxinas o animales, a zonas donde se manejen otros productos, productos inactivados u organismos diferentes. Si dicho tránsito fuera inevitable, las medidas de control de la contaminación deberán basarse en los principios de la QRM.
(^17) OJ L 294, 25.10.2006, p. 32.
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Instalaciones y equipos
- Como parte de la estrategia de control, el grado de control ambiental de partículas y contaminación microbiana de las instalaciones de fabricación debe adaptarse a la sustancia activa, el intermedio o el producto final y a la etapa de fabricación, teniendo en cuenta el nivel de contaminación de los materiales de partida y los riesgos asociados al producto. El programa de monitorización ambiental debe complementarse con la inclusión de métodos para la detección de la presencia de microorganismos específicos (es decir, organismos hospedadores, hongos, levaduras, anaerobios, etc.) cuando así lo indique el proceso de la QRM.
- Las instalaciones de fabricación y almacenamiento, los procesos y las clasificaciones ambientales deben diseñarse para prevenir la contaminación externa de los productos. Prevenir la contaminación es más adecuado que la detección y eliminación, aunque es probable que la contaminación llegue a ser evidente durante procesos como la fermentación y cultivos celulares. Cuando los procesos no son cerrados y por tanto existe una exposición del producto al ambiente (por ejemplo, durante la adición de suplementos, medios, tampones, gases, manipulaciones durante la fabricación de medicamentos de terapia avanzada) deben establecerse medidas de control, incluyendo controles de ingeniería y ambientales, conformes a los principios de la QRM. Estos principios deben tener en cuenta los principios y las guías de las correspondientes secciones del Anexo 1^18 del Volumen 4 del Eudralex, al seleccionar las cascadas de clasificación ambiental y los controles asociados.
- Deben usarse áreas de producción dedicadas para el manejo de células vivas capaces de persistir en el ambiente de fabricación. Deben usarse áreas de producción dedicadas para la fabricación de organismos patógenos (es decir, nivel de bioseguridad 3 ó 4).
- Podrán aceptarse instalaciones multi-producto siempre que las siguientes consideraciones y medidas, o equivalentes (apropiadas a los tipos de productos implicados), sean parte de una estrategia efectiva de control para prevenir la contaminación cruzada: a. Conocimiento de las características clave de todas las células, organismos y cualquier agente adventicio (por ejemplo, patogenicidad, detectabilidad, persistencia, susceptibilidad a la inactivación) dentro de la misma instalación. b. Cuando la producción consista en múltiples lotes de pequeño tamaño a partir de diferentes materiales de partida (por ejemplo, productos de origen celular), y se acepte la fabricación simultánea de dichos lotes, deben tenerse en cuenta para el desarrollo de la estrategia de control, factores como el estado de salud de los donantes y el riesgo de la pérdida total de producto de o para pacientes específicos. c. Debe evitarse la entrada de organismos vivos y esporas en áreas y equipos no relacionados con el proceso mediante la definición de todas las rutas
(^18) Aunque el título del Anexo 1 se refiere a la fabricación de medicamentos estériles, no es la intención forzar la
fabricación de un producto estéril hasta una etapa en el que la carga microbiana sea la adecuada y autorizada. Su uso se debe a que es la única guía NCF de la UE para todas las áreas de producción clasificadas incluyendo las áreas de menor grado C y D.
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presión deben estar claramente definidas y monitorizadas de forma continua, y contar con un sistema de alarmas adecuado.
- Los equipos utilizados en el manejo de células y organismos vivos, incluyendo los utilizados para el muestreo, deben estar diseñados para evitar cualquier contaminación durante el proceso.
- Los envases primarios^20 deben estar diseñados y ser revisados periódicamente para asegurar que previenen un escape de agentes biológicos en el entorno inmediato de trabajo.
- Siempre que sea posible, deben usarse los sistemas de “limpieza in-situ” y “vapor in- situ” (“esterilización in-situ”). Las válvulas de los tanques de fermentación deben ser completamente esterilizables por vapor.
- Los filtros de venteo deben ser hidrófobos y estar validados para su vida útil prevista, realizando el test de integridad a intervalos adecuados, basados en los principios de la QRM.
- Los sistemas de drenaje deben ser diseñados de forma que los efluentes puedan ser neutralizados o descontaminados de forma efectiva para minimizar el riesgo de contaminación cruzada. También deben cumplirse las regulaciones locales para minimizar el riesgo de contaminación del medioambiente exterior, según el riesgo asociado a la naturaleza biopeligrosa de las sustancias de desecho.
- Debido a la variabilidad de los productos o los procesos de fabricación biológicos, tienen que medirse o pesarse las materias primas relevantes/críticas (tales como medios de cultivo o tampones) durante el proceso de producción. En estos casos, pueden mantenerse en la zona de producción por un periodo de tiempo determinado pequeños stocks de estas materias primas basándose en unos criterios definidos, como la duración de la fabricación del lote o de la campaña.
Animales
- En la fabricación de un gran número de medicamentos biológicos se utiliza un amplio rango de especies animales. Pueden diferenciarse dos grandes tipos de fuentes: a. Grupos vivos, rebaños, manadas: ejemplos son la vacuna de la polio (monos), inmunosueros para venenos de serpiente y tétanos (caballos, ovejas y cabras), alérgenos (gatos), vacuna de la rabia (conejos, ratones y hamsters), productos transgénicos (ganado caprino y bovino). b. Derivados post-mortem de células y tejidos animales y de establecimientos como mataderos: por ejemplo, células xenogénicas de tejidos y células animales, células sustentadoras para favorecer el crecimiento de algunos medicamentos de terapias avanzadas, materiales procedentes de mataderos, como fuente para obtener enzimas, anticoagulantes y hormonas (ovejas y cerdos).
(^20) Ver la definición de “Contención” en el Glosario General de NCF
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Además pueden usarse animales para ensayos de control de calidad, tanto en ensayos genéricos como por ejemplo, pirogenicidad, como en ensayos específicos de potencia, como por ejemplo en la vacuna de la tosferina (ratones), de pirogenicidad (conejos), o en la vacuna BCG (cobayas).
- Además del cumplimiento con las regulaciones sobre la encefalopatías espongiformes transmisibles, hay que monitorizar otros agentes adventicios relevantes (zoonosis, enfermedades de origen animal) mediante programas de salud continuados y registrados. Debe contarse con el asesoramiento de especialistas para definir estos programas. En caso de aparecer casos de enfermedad en animales de origen/donantes, éstos deben investigarse para determinar la idoneidad, así como la de los animales en contacto para continuar con su uso (en fabricación, como origen de materiales de partida y materias primas, en control de calidad y en ensayos de seguridad), las decisiones deben quedar documentadas. Debe existir un procedimiento de revisión retrospectiva que describa el proceso de toma de decisiones sobre la idoneidad de la sustancia activa o medicamento biológico en los que los materiales de partida o materias primas de origen animal se han utilizado o incorporado. El procedimiento para la toma de decisiones puede incluir el reanálisis de las muestras de retención de extracciones anteriores del mismo donante animal (cuando sea posible) para determinar cuál fue la última donación negativa. El tiempo de espera para los agentes terapéuticos usados en el tratamiento de los animales de origen /donantes tiene que estar documentado y usarse para determinar cuando apartar del programa a dichos animales por periodos de tiempo definidos.
- Hay que poner especial atención en la prevención y monitorización de infecciones en los animales de origen o donantes. Las medidas deben incluir la procedencia, instalaciones, cría de animales, procedimientos de bioseguridad, frecuencia de los análisis, control de animalarios y de la alimentación. Esto es de especial relevancia en los animales libres de patógenos específicos donde los requisitos de la monografía de la Farmacopea Europea tienen que cumplirse. También deben definirse el alojamiento y los programas de salud para otras categorías de animales (por ejemplo, manadas o rebaños sanos).
- Para todos los productos fabricados a partir de animales transgénicos, la trazabilidad debe mantenerse desde la fuente animal original a la creación del transgénico.
- Deben tenerse en cuenta los requisitos de la Directiva del Consejo 86/609/CEE sobre aproximaciones de las leyes, reglamentos y disposiciones administrativas de los Estados Miembros en relación a la protección de los animales usados para propósitos experimentales u otros científicos respecto a los requisitos de los alojamientos de animales, cuidados y cuarentena. Las áreas para albergar animales usados en la fabricación y control de sustancias activas y medicamentos biológicos deben separarse de las zonas de producción y control.
- Deben definirse, monitorizarse y registrarse criterios clave para diferentes especies de animales. Estos criterios pueden incluir edad, peso y estado de salud de los animales.
- Los animales, agentes biológicos y los ensayos realizados deben ser objeto de un sistema de identificación para prevenir cualquier riesgo de confusión y para controlar todos los peligros identificados.
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- Debido a que las condiciones, medios y reactivos de los cultivos están diseñados para promover el crecimiento de células o de microorganismos, generalmente en estado axénico, debe prestarse especial atención a la estrategia de control para asegurar que hay pasos robustos para prevenir o minimizar la aparición de cargas microbianas no deseadas y metabolitos y endotoxinas asociados. Para productos de terapias avanzadas de origen celular en los que los lotes de producción suelen ser pequeños, el riesgo de contaminación cruzada entre preparados celulares de diferentes donantes con diferentes estados de salud debe estar controlado mediante especificaciones y procedimientos definidos.
Materiales de partida y materias primas
- Debe definirse claramente la procedencia, origen e idoneidad de los materiales de partida y materias primas biológicas (por ejemplo, crioprotectores, células sustentadoras, reactivos, medios de cultivo, tampones, sueros, enzimas, citoquinas, factores de crecimiento). En los casos en que los análisis requeridos sean largos, puede permitirse el procesado del material de partida antes de que los resultados de los análisis estén disponibles, el riesgo de utilizar un material potencialmente rechazado y su impacto potencial en otros lotes debe estar claramente explicado y definido según los principios de la QRM. En estos casos, la liberación del producto final quedará condicionada a los resultados satisfactorios de estos análisis. La identificación de todos los materiales de partida debe ser conforme a los requisitos apropiados a su fase de fabricación. Para medicamentos biológicos puede encontrarse información adicional en la Parte I y Anexo 8, y en la Parte II para sustancias biológicas.
- Debe evaluarse el riesgo de contaminación de los materiales de partida durante su paso por la cadena de suministro, con especial énfasis en las encefalopatías espongiformes transmisibles. Deben también tenerse en cuenta los materiales que entran en contacto directo con los equipos de fabricación o con el producto (como los medios que se utilizan en las pruebas de llenado con medios de cultivo y lubricantes que pueden entrar en contacto con el producto).
- Dado que los riesgos de la introducción de contaminación y sus consecuencias en el producto final es independiente de la fase de fabricación, el establecimiento de una estrategia de control para proteger al producto y la preparación de soluciones, tampones y otros aditivos, debe basarse en los principios y guías contenidos en las secciones pertinentes del Anexo 1. Adquieren una mayor importancia los controles de calidad para los materiales de partida y las materias primas y para el proceso aséptico, en particular para productos de origen celular, en los que generalmente no es posible la esterilización terminal y la capacidad de eliminar subproductos microbianos es limitada. Cuando la AC o la AEC prevean un tipo y un nivel admisible de carga microbiana, por ejemplo, en la fase de sustancia activa, la estrategia de control debe dirigirse a establecer los medios por los cuales se asegura que se mantiene dentro de los límites especificados.
- Cuando se requiere la esterilización de los materiales de partida y las materias primas, ésta debería realizarse por calor, siempre que sea posible. Si fuera necesario podrían
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utilizarse otros métodos apropiados para la inactivación de materiales biológicos (por ejemplo, irradiación y filtración).
- La reducción de la carga microbiana asociada a la obtención de células y tejidos vivos puede necesitar el uso de otras medidas, tales como antibióticos, en fases tempranas de la fabricación. Esta medida debería evitarse, pero si fuera necesario su uso debe justificarse y debe eliminarse del proceso de fabricación en la fase especificada en la AC o la AEC.
- En el caso de células y tejidos humanos usados como materiales de partida para medicamentos biológicos: a. Su obtención, donación y análisis en la UE está regulada por la Directiva 2004/23/CE y las directivas de la Comisión para su implementación. Dichos lugares de suministro de la UE deben contar con las autorizaciones adecuadas de la(s) autoridad(es) nacional(es) competente(s) conforme a esta Directiva, debiendo verificarse como parte de un sistema de gestión de proveedores de materiales de partida. b. Cuando las células o tejidos humanos sean importados de terceros países tienen que cumplir estándares equivalentes a los Comunitarios en cuanto a calidad y equivalentes en seguridad a los contenidos en la Directiva 2004/23/CE. Los requisitos de trazabilidad, la notificación de las reacciones y los efectos adversos graves se encuentran en la Directiva 2006/86/CE. c. Puede haber casos en los que el procesado de células y tejidos usados como materiales de partida para medicamentos biológicos se lleve a cabo en centros de tejidos, por ejemplo, para derivar bancos o líneas celulares tempranas antes del establecimiento de un banco de células maestro. Estas fases de fabricación se encuentran bajo el alcance de la Directiva 2004/23/CE la cual estipula la necesidad de una Persona Responsable (PR). d. Los tejidos y las células son liberados por la PR en el centro de tejidos antes de su envío al fabricante del medicamento, después de lo cual se le aplican los controles habituales de materiales de partida de medicamentos. Los resultados de los análisis de todos los tejidos y células suministrados por el centro de tejidos deben estar a disposición del fabricante del medicamento. Dicha información tiene que usarse para tomar decisiones a cerca de la segregación del material y su almacenaje. En los casos en que sea necesario comenzar la fabricación antes de haber recibido los resultados de los análisis del centro de tejidos, los tejidos y las células pueden enviarse al fabricante del medicamento siempre que existan controles para prevenir la contaminación cruzada con tejidos y células que ya han sido liberadas por la PR en el centro de tejidos. e. El transporte de células y tejidos humanos al lugar de fabricación debe estar controlado mediante un acuerdo escrito entre las partes responsables. Las plantas de fabricación deben contar con la evidencia documental de la adherencia al cumplimiento de las condiciones de transporte y almacenamiento especificadas. f. Debe mantenerse la continuidad de los requisitos de trazabilidad iniciados en el centro de tejidos hasta el/los receptor/es y viceversa, incluyendo los materiales en contacto con otras células o tejidos.
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realizarse bajo circunstancias que sean adecuadas de forma demostrable. Esto debería incluir un ambiente debidamente controlado para proteger el lote de siembra, el banco de células y el personal que lo maneja. Durante el establecimiento del lote de siembra y el banco de células, no debe manejarse de forma simultánea en la misma área o por las mismas personas ningún otro material vivo o infeccioso (es decir, virus, líneas celulares o cepas celulares). En las etapas anteriores a la generación de la siembra maestro o banco de células, en las que sólo se aplicarían los principios de las NCF, la documentación que evidencie la trazabilidad debe estar disponible, incluyendo todo evento con impacto potencial en la seguridad del producto, relacionado con los componentes usados durante el desarrollo (por ejemplo, reactivos de origen biológico), desde la fuente inicial y el desarrollo genético, si aplica. Para las vacunas se aplicarán los requisitos contenidos en la monografía 2005:153 “Vacunas de uso humano” de la Farmacopea Europea.
- A continuación del establecimiento de los bancos de células maestro y de trabajo y los lotes de siembra maestro y de trabajo, deben seguirse los procedimientos de cuarentena y liberación. Esto debe incluir la adecuada caracterización y análisis de contaminantes. La idoneidad continuada para su uso debe además demostrarse por la consistencia de las características y calidad de los lotes sucesivos de producto. Debe documentarse la evidencia de la estabilidad y la recuperación de las siembras y bancos, y los registros se deben guardar de forma que permitan un análisis de tendencias.
- Los lotes de siembra y bancos de células deben almacenarse y utilizarse de forma que se minimicen los riesgos de contaminación o alteración (por ejemplo, almacenados en fase de vapor de nitrógeno líquido en contenedores sellados). Las medidas de control para el almacenamiento de diferentes siembras y/o células en la misma zona o equipo deben prevenir mezclas y tener en cuenta la naturaleza infecciosa de los materiales para prevenir la contaminación cruzada.
- Los medicamentos a base de células se generan a menudo desde un stock de células obtenidas a partir de un número limitado de pases. A diferencia con el sistema de dos etapas, bancos de células maestro y de trabajo, el número de pases desde un stock de células está limitado por el número de alícuotas obtenidas después de la expansión y no cubre el ciclo de vida completo del producto. Los cambios en el stock de células deben cubrirse mediante un protocolo de validación.
- Los contenedores para el almacenamiento deben estar sellados, claramente etiquetados y conservados a la temperatura adecuada. Debe mantenerse un inventario de las existencias. La temperatura de almacenamiento debe registrarse de forma continua, y el nivel de nitrógeno líquido, cuando se use, debe monitorizarse. Las desviaciones respecto a los límites y las acciones correctivas y preventivas tomadas deben registrarse.
- Es deseable dividir los stocks, y almacenarlos en diferentes ubicaciones, para minimizar el riesgo de pérdida total. Los controles en las distintas localizaciones deben aportar las garantías explicadas en los párrafos anteriores.
- Las condiciones de almacenamiento y manejo de las existencias deben gestionarse conforme a los mismos procedimientos y parámetros. Una vez que los recipientes salen del sistema de gestión de los lotes de siembra y bancos de células, no deben ser devueltos a su depósito de existencias.
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Principios operativos
- La gestión de cambios debe considerar, de forma periódica, el impacto sobre la calidad, seguridad y eficacia del producto final, incluidos los efectos acumulativos de los cambios (por ejemplo, en el proceso).
- Los parámetros críticos del proceso, u otros parámetros adicionales que afecten a la calidad del producto, tienen que estar identificados, validados, documentados y demostrar que se mantienen dentro de las especificaciones.
- La estrategia de control para la entrada de materiales y artículos en las áreas de producción debe basarse en los principios de la QRM. En procesos asépticos, los artículos y materiales termoestables que entren en un área limpia o limpia/confinada, deben hacerlo preferentemente a través de un autoclave u horno de doble entrada. Los artículos y materiales termolábiles deben entrar a través de una esclusa con puertas enclavadas donde puedan someterse a procedimientos efectivos de sanitización de superficies. Se acepta la esterilización de artículos y materiales en otros lugares, siempre que estén provistos de múltiples envolturas, de acuerdo al número de pasos hasta la entrada al área limpia, y que entren a través de una esclusa donde se tomen las precauciones de sanitización de superficie adecuadas.
- Se debe demostrar que las propiedades de promoción del crecimiento de los medios de cultivo son adecuadas al uso al que están destinadas. Si es posible, los medios se esterilizarán in-situ. Cuando sea posible, deben utilizarse filtros de esterilización en línea para la adición rutinaria de gases, medios, ácidos o alcalinos, agentes anti-espumantes, etc. a los fermentadores.
- La adición de materiales o cultivos a los fermentadores y a otros recipientes y la toma de muestras se llevarán a cabo en condiciones cuidadosamente controladas para prevenir la contaminación. Deberá asegurarse la conexión correcta de los recipientes entre sí cuando se hagan adiciones o tomas de muestras.
- Puede ser necesaria la monitorización continua de algunos procesos de producción (Ej. fermentación), los datos resultantes deben formar parte del expediente del lote. Cuando se utilice el cultivo continuo, debe prestarse especial atención a los requisitos de control de calidad a que da lugar este tipo de método de producción.
- La centrifugación y la mezcla de productos pueden dar lugar a la formación de aerosol y es necesario confinar estas actividades para minimizar la contaminación cruzada.
- Los derrames accidentales, especialmente de organismos vivos, se tratarán de forma rápida y segura. Debe disponerse de medidas de descontaminación validadas para cada organismo o grupo de organismos relacionados. Cuando estén implicadas diferentes cepas de una misma especie bacteriana o virus muy similares, el proceso de descontaminación tendrá que validarse con una cepa representativa, a menos que haya razones para creer que éstos pueden variar de forma significativa en su resistencia al agente(s) implicado(s).
- Los materiales de producción y control, incluidos los documentos en papel, se desinfectarán adecuadamente, o bien se transferirá la información por otros medios, en
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- Cuando la información del estado de salud del donante (humano o animal) esté disponible después de la obtención, y afecte a la calidad del producto, ésta debe tenerse en cuenta en los procedimientos de retirada.
Control de calidad
- Los controles durante el proceso desempeñan un papel más importante para garantizar la consistencia de la calidad de las sustancias activas y los medicamentos biológicos que para los productos convencionales. Estos controles en proceso deben hacerse en la etapa adecuada de producción para controlar aquellas condiciones que son importantes para la calidad del producto final.
- Cuando los productos intermedios puedan almacenarse durante largos periodos de tiempo (días, semanas o periodos más largos), debe considerarse la inclusión en el programa de estabilidad en curso de los productos terminados fabricados con intermedios almacenados durante el periodo máximo.
- Ciertos tipos de células (ej. células autólogas usadas en medicamentos de terapias avanzadas), pueden estar disponibles en cantidades limitadas y, cuando esté permitido en la AC, se puede desarrollar y documentar una estrategia modificada de ensayo y conservación de muestras.
- Para medicamentos de terapias avanzadas basados en células, se deben llevar a cabo tests de esterilidad en cultivos de células o bancos de células libres de antibiótico para dejar evidencia de la ausencia de contaminación bacteriana y por hongos y para poder detectar organismos perjudiciales cuando proceda.
- Para medicamentos biológicos con un tiempo de vida corto, que para los propósitos de este anexo se entendería un periodo de 14 días o menos, y que necesitan la certificación del lote antes de completar todos los ensayos de control de calidad del producto terminado (ej. test de esterilidad), se tiene que establecer una estrategia adecuada de control. Esos controles deben estar basados en el profundo conocimiento del producto y del desarrollo del proceso y deben tener en cuenta los controles y propiedades de los materiales de partida y materias primas. Es esencial la descripción exacta y detallada de todo el proceso de liberación, incluida las responsabilidades de todo el personal involucrado en la evaluación de los datos de producción y datos analíticos. Tiene que haber un sistema de evaluación continua de la efectividad del sistema de garantía de calidad, incluyendo el mantenimiento de registros para permitir una evaluación de tendencias. Cuando no sea posible realizar los ensayos en el producto terminado debido a su corto periodo de vida, se deben considerar métodos alternativos de obtención de datos equivalentes (ej. métodos microbiológicos rápidos). El procedimiento de certificación y liberación de lotes se puede llevar a cabo en dos o más etapas: a) Evaluación por parte de la(s) persona(s) designada(s) de los registros de procesamiento del lote, los resultados de los controles ambientales (cuando estén
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disponibles) que deben cubrir las condiciones de producción, todas las desviaciones que se hayan producido con respecto a los procedimientos normales y los resultados analíticos disponibles para su revisión en preparación para la certificación inicial por parte de la Persona Cualificada. b) Evaluación de los ensayos analíticos finales y de otra información disponible para su certificación final por parte de la Persona Cualificada.
Debe disponerse de un procedimiento para describir las medidas que deben tomarse (incluida la coordinación con el personal clínico) cuando se obtienen resultados fuera de especificaciones. Estos hechos deben ser investigados minuciosamente y deben documentarse las medidas correctivas y preventivas tomadas para evitar la recurrencia.
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