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P
ara obtener una autorización sanitaria de comercialización en la Unión Europea, una compa- ñía farmacéutica puede seguir uno de los dos procedimientos de registro europeos existentes en la actualidad:
- Procedimiento de registro cen- tralizado.
- Procedimiento de registro de mutuo reconocimiento.
El procedimiento de registro cen- tralizado es obligatorio en el caso de los medicamentos derivados de bio- tecnología, y se puede aplicar para otros medicamentos considerados muy innovadores. La autorización sanitaria de comercialización la conce- de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA, del inglés European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) y es válida en todos los países de la Unión Europea.
El procedimiento de registro descentralizado o de mutuo reco- nocimiento es útil para medica- mentos convencionales cuando la compañía farmacéutica pretende comercializarlos en varios países europeos. La autorización sanitaria la concede cada una de las agencias nacionales de los diferentes países, que actúan reconociendo una pri- mera autorización concedida por alguna de ellas.
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
Procedimiento de registro centralizado
de medicamentos de uso humano
ELISABET MONTPARTa^ y M.ª PILAR MARTÍNb aLicenciada en Farmacia. Técnico de Registros. bProfesora titular de Legislación y Deontología Farmacéuticas. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
ÁMBITO FARMACÉUTICO
En los países de la Unión Europea, la autorización de comercialización
de un medicamento tiene que seguir unos procedimientos perfectamente
establecidos. En el presente trabajo se aborda una de las dos vías
actualmente existentes en el ámbito comunitario europeo para
la obtención de una autorización sanitaria que permita comercializar
un nuevo medicamento de uso humano en Europa: el procedimiento
de registro centralizado.
Para medicamentos que se pre- tendan comercializar en un único Estado miembro de la Comunidad queda vigente el procedimiento de registro nacional, estudiado para España en un artículo anterior. Recordemos que en este tipo de procedimiento se solicita la autori- zación sanitaria al Estado miembro en el que se pretende comercializar el nuevo medicamento y la autori- zación concedida sólo es válida en ese único Estado miembro.
Procedimiento de registro centralizado
El procedimiento centralizado está actualmente regulado por el Regla- mento del Consejo 2.309/93/CEE. Este procedimiento se caracteriza porque la compañía farmacéutica realiza una única solicitud para que se le conceda la autorización de comercialización en todos los países que forman la Unión Euro- pea; hay un único procedimiento de evaluación del expediente de registro del nuevo medicamento por la EMEA, quien concede una única autorización que permite un acceso directo del medicamento a todo mercado europeo. El mencionado reglamento esta- blece que el procedimiento de registro centralizado es obligatorio para aquellos medicamentos obte-
nidos por uno de los siguientes procesos biotecnológicos y que se relacionan en la parte A de su anexo:
- Tecnología del ADN recombi- nante.
- Expresión controlada en los genes que codifican las proteínas biológicamente activas en procario- tas y eucariotas, incluidas las célu- las de mamífero transformadas.
- Métodos basados en hibrido- mas y anticuerpos monoclonales.
- Medicamentos veterinarios, incluidos los no obtenidos por bio- tecnología, empleados principal- mente como potenciadores para fomentar el crecimiento o aumen- tar el rendimiento de los animales tratados.
Además, establece que el proce- dimiento de registro centralizado es opcional para aquellos medica- mentos considerados novedosos por una de las siguientes caracte- rísticas y que se relacionan en la parte B de su anexo (tabla 1).
EMEA
En el mismo Reglamento 2.309/93/ CEE del Consejo, de 22 de julio, además de establecer el procedi- miento de registro centralizado, crea la Agencia Europea de Eva- luación de Medicamentos. La EMEA está situada entre la ciudad de Londres y su aeropuerto, y ocupa un área de más de 7.000 m^2. Fue concebida como organismo principal de coordinación de todo el procedimiento europeo, y con- tribuye a mejorar la salud humana y animal permitiendo un acceso rápido de medicamentos muy novedosos al mercado comunitario y garantizando a su vez máxima calidad, seguridad y eficacia de los mismos. La EMEA actúa como un orga- nismo descentralizado que coordi- na los recursos científicos de las distintas agencias reguladoras nacionales de los Estados miem- bros de la Unión Europea. Este hecho le permite:
- Poder ejercer una evaluación de los medicamentos de muy alta calidad, de forma que los medica- mentos que salen al mercado comunitario cumplan estrictos cri- terios de calidad, seguridad y efi- cacia.
- Poder informar de forma muy útil a los usuarios y profesionales sanitarios de toda la Unión Europea.
- Poder asesorar muy eficazmen- te en investigación y desarrollo de medicamentos a compañías farma- céuticas, organismos reguladores de los Estados miembros o Institu- ciones Europeas.
Estructura y funciones La EMEA desarrolla sus funciones a través de una estructura formada por una secretaria, un director ejecutivo, un consejo de administración y dos comités de medicamentos: Comité de Especialidades Farmacéuticas
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
MAYO 2001 OFFARM 1410
Consejo de Administración Director ejecutivo
CPMP Grupos de trabajo del CPMP
Grupos de trabajo conjunto CPMP/CVMP sobre calidad e inspecciones
CVMP Grupos de trabajo Interventor de CVMP financiero
Secretaría de la EMEA
Administración Personal y servicios logísticos Contabilidad
Evaluación de medicamentos de uso humano Asuntos reglamentarios y farmacovigilancia Biotecnología y productos biológicos Nuevas sustancias químicas
Coordinación técnica Inspecciones Gestión y publicación de documentos Servicios de conferencias Tecnología de la información
Evaluación de medicamentos de uso veterinario CVMP y procedimientos veterinarios Seguridad de los medicamentos veterinarios
Fig. 1. Organigrama de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos.
La EMEA actúa como un organismo descentralizado que coordina los recursos científicos de las distintas agencias reguladoras nacionales de los Estados miembros de la Unión Europea
ca hasta la obtención de la autori- zación, y, en caso de proceder, la fijación de precios y la financiación por el Sistema Nacional de la Salud, puede subdividirse en cua- tro etapas (fig. 2):
- Primera etapa: presentación del expediente de registro.
- Segunda etapa: estudio del expediente de registro.
- Tercera etapa: autorización sanitaria de comercialización.
- Cuarta etapa: trámites postau- torización.
Presentación del expediente de registro Con carácter previo al inicio de un procedimiento de registro centrali- zado, la EMEA ofrece a la compa- ñía farmacéutica la posibilidad de celebrar una reunión entre ambas partes, con el fin de presentar una propuesta de solicitud y discutir aspectos sobre el funcionamiento del procedimiento. Esta reunión, llamada pre-submission meeting, se considera muy beneficiosa, sobre todo si la compañía farmacéutica no tiene experiencia previa.
Para iniciar un procedimiento de registro centralizado, la compañía farmacéutica debe presentar a la EMEA una solicitud de autoriza- ción, el expediente de registro del nuevo medicamento y un compro- bante de pago de tasas. Entre 4 y 6 meses antes, la com- pañía farmacéutica debe presentar una notificación de su intención de presentar una solicitud de comer- cialización del nuevo medicamento a la EMEA, así como una propuesta de fecha de presentación. En esta notificación se hace constar entre otros datos de interés, una justifica- ción en la elección del procedimien- to de registro centralizado. En con- creto, para medicamentos incluidos en la parte B del anexo al reglamen- to 2.309/93 del Consejo, la Agencia debe autorizar el uso del procedi- miento de registro centralizado frente al procedimiento de registro de mutuo reconocimiento, aten- diendo a la innovación que vaya a aportar el nuevo medicamento a los pacientes de la Unión Europea. Como figuras clave que inter- vendrán en el procedimiento de registro centralizado están el
ponente y el coponente. Ambos son miembros del Comité de Espe- cialidades Farmacéuticas (CPMP) y son elegidos por éste Comité aproximadamente 3 meses antes de la presentación de la solicitud. Su elección se basa en un reparti- miento equitativo de todos los miembros que forman el CPMP para intervenir como ponente y coponente en los procedimientos de registro centralizado que se vayan sucediendo, así como en las preferencias que explícitamente manifieste la compañía farmacéu- tica. Otra figura es el project mana- ger, un miembro de la EMEA cuya función es la de actuar como nexo de unión entre la misma EMEA, el ponente, el coponente y la compa- ñía farmacéutica. La solicitud de autorización se realiza mediante un formulario estándar establecido por la Comu- nidad Europea. En ella se hacen constar los datos del nuevo medi- camento y el tipo de autorización que se solicita. La solicitud de autorización la firman el solicitan- te y el director técnico de la com- pañía, que es quien se responsabi-
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
Primera etapa: presentación del expediente de registro
Segunda etapa: estudio del expediente de registro
Cuarta etapa: Trámites postautorización
Tercera etapa: autorización sanitaria de comercialización
4/6 meses antes de la solicitud
3 meses antes de la solicitud LA SOLICITUD
210 días desde la solicitud
Día 210 desde la solicitud
30 días desde la opinión del CPMP
Decisión de la compañía farmacéutica de iniciar un procedimiento de registro centralizado
Notificación a la EMEA de la intención de presentar la solicitud
Nombramiento del ponente y coponente en la EMEA
La Secretaría de la EMEA notifica a la compañía farmacéutica la composición de evuladores
Presentación del expediente de registro a la EMEA
CPMP, ponentes y coponentes y expertos externos
Evaluación del expediente de registro (ver figura 3)
Opinión del Comité de Evauladores
Opinión positiva Opinión negativa (posibilidad de apelar)
Proceso de decisión de la Comisión Europea Decisión positiva Decisión negativa
Comercialización del nuevo medicamento en toda la Comunidad Europea
Trámites nacionales tras la decisión (España) Aprobación blue box Asignación del código nacional Tramitación del precio Tramitación financiación SNS
PARTE IPARTE II Lista A PARTE IIIPARTE IV Lista B
Fig. 2. Etapas del procedimiento de registro centralizado.
liza de la autenticidad de toda la documentación. La presentación de la solicitud a la Agencia se realiza en una fecha acordada entre el solicitante y la misma EMEA, a fin de establecer un calendario para el procedimien- to óptimo para ambas partes. El expediente de registro consis- te en un dossier completo de infor- mación del nuevo medicamento, estructurado en cuatro apartados siguiendo el formato indicado por la Unión Europea:
- Primera parte: resumen del expediente.
- Segunda parte: documentación química farmacéutica y biológica.
- Tercera parte: documentación toxicológica y farmacológica.
- Cuarta parte: documentación clínica.
La EMEA requiere una copia completa del dossier y dos copias de la primera parte. Además, la compañía farmacéutica debe apor- tar una muestra de la presentación del medicamento llamada mock-up. El comprobante de pago de las tasas es un documento imprescin- dible para que se inicie el procedi- miento. En la Agencia se realiza la vali- dación de la documentación, que consiste en una comprobación general de que se encuentra toda la documentación exigida. En caso de faltar alguna parte de la documen- tación, la Agencia concede un plazo determinado para completar- la. De ser correcta, la EMEA infor- ma por escrito y solicita a la com- pañía farmacéutica las copias para los distintos miembros del CPMP que las requieran, y adjuntará el calendario para el procedimiento adoptado. Una vez validada la documentación, se asigna un número de identificación al expe- diente y puede iniciarse la evalua- ción del expediente de registro.
Estudio del expediente de registro El procedimiento de evaluación del expediente de registro se cen- tra en tres aspectos fundamentales:
- Garantizar la calidad del medicamento y de las materias primas utilizadas para producirlo,
comprobando que cumplen los cri- terios de calidad establecidos, que son controlados adecuadamente y que el fabricante está en óptimas condiciones tecnológicas para su producción.
- Garantizar la seguridad del medicamento para que no dé lugar a efectos adversos desproporciona- dos al beneficio que produce.
- Garantizar la eficacia del medicamento para que resulte terapéuticamente eficaz en las indicaciones propuesta por la com- pañía farmacéutica.
De considerarse necesario, el Comité puede solicitar a un labo- ratorio estatal que someta la espe- cialidad farmacéutica, sus materias primas, los productos intermedios u otros componentes a comproba- ciones analíticas. También puede solicitar a la compañía farmacéuti- ca que se someta a una inspección de las instalaciones donde fabricará el nuevo medicamento. La EMEA debe asegurar que en un plazo máximo de 210 días el CPMP haya dado su opinión (fig. 3). Como puntos clave en estos días de evaluación de un medicamento destinado a uso humano cabe des- tacar los siguientes:
- Informe de evaluación preliminar. Sobre la información contenida en el dossier de registro presentado por la compañía farmacéutica, el ponente y coponente elaboran un informe de evaluación preliminar, sobre el cual el resto de miembros del CPMP realizarán sus comenta- rios.
- Lista de cuestiones. Del informe de evaluación preliminar y los comentarios del CPMP, el ponente y coponente elaboran una lista de cuestiones para la compañía farma- céutica junto con un resumen de las primeras conclusiones. La com- pañía farmacéutica dispone de no más de 6 meses para responder a la lista de cuestiones.
- Exposición oral. La exposición oral es la oportunidad de que dis- pone la compañía farmacéutica para explicar aspectos del dossier que hayan podido no quedar claros por los miembros evaluadores del CPMP. Se puede celebrar a peti- ción tanto del CPMP como de la compañía farmacéutica, y se conce- de un tiempo para que la compa- ñía pueda prepararse la sesión.
- Opinión del CPMP. El ponente y coponente elaboran un informe de evaluación final y una ficha téc- nica final. Con estas últimas valo- raciones de ponente y coponente, las respuestas a la lista de pregun- tas y la exposición oral, el CPMP emiten antes de 210 días su opi- nión, que puede resultar en opi- nión positiva u opinión negativa.
En caso de una opinión positiva del CPMP, la EMEA transmite antes de 30 días la opinión en todos los idiomas oficiales de la Unión Euro- pea a la Comisión Europea para la adopción de la decisión. La opinión se acompaña de la ficha técnica, las posibles condiciones que se impon- gan en el uso del medicamento, texto para el etiquetado y el pros- pecto propuestos por la compañía, y el informe de evaluación. El informe de evaluación del Comité con excepción de los aspectos con- siderados confidenciales de la com- pañía farmacéutica se hace públi- co, y es conocido como EPAR (del inglés European Public Assessment Report). En el caso de una opinión nega- tiva del CPMP, la EMEA debe informar a la compañía farmacéu- tica, quien dispone de 15 días para comunicar a la EMEA su inten- ción de apelar. En 60 días desde la recepción de la opinión, la compañía farmacéutica debe ape- lar, y en 60 días más, el CPMP debe considerar si la opinión debe ser revisada.
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
La presentación de la solicitud a la Agencia se realiza en una fecha acordada entre el solicitante y la misma EMEA, a fin de establecer un calendario para el procedimiento óptimo para ambas partes
Autorización sanitaria de comercialización En la Comisión Europea se realiza la validación de la documentación, que consiste en una comprobación general de que se encuentra toda la documentación exigida. En un plazo de 30 días desde la recepción de la opinión favorable por parte del Comité, la Comisión Europea elabora un borrador de decisión de conceder o denegar la autorización de comercialización del nuevo medicamento. Sólo en casos excep- cionales una decisión puede diferir de la opinión del Comité de la EMEA. La Comisión Europea envía el borrador de decisión a los Estados miembros, a la compañía farma- céutica y al Comité permanente, que es el Comité que regula el sec- tor farmacéutico. Si la opinión del Comité permanente es favorable, la Comisión procede a adoptar la decisión en un plazo de 30 días. Las especialidades farmacéuticas autorizadas se publican trimestral- mente en el Diario de la Comuni- dades Europeas (DOCE) y se ins- criben en el Registro Comunitario. Desde el momento de concesión de la autorización sanitaria de comer- cialización, el expediente de regis- tro debe mantenerse actualizado respecto a los datos contenidos en la autorización. Toda modificación tecnológica en la fabricación y variaciones en los métodos de con- trol de la especialidad farmacéuti- ca deben ser de nuevo autorizados por la EMEA. A su vez, las autori- zaciones sanitarias tienen una vali- dez temporal de 5 años. Transcu- rrido este período de tiempo, se debe revalidar la autorización. La revalidación consiste en una eva- luación del expediente de registro actualizado con las modificaciones que se hayan producido en el transcurso de los años junto con datos referentes a farmacovigilan- cia para conseguir un mejor uso del medicamento Así, el procedimiento de registro centralizado para un nuevo medi- camento supone una única solici- tud, una única evaluación del expediente de registro y una única autorización de comercialización accediendo directamente a todos los Estados miembros que forman
parte de la Unión Europea, llevan- do a un único conjunto de infor- mación a los pacientes. Esto quiere decir que el texto tanto del etique- tado como del prospecto para el paciente vienen establecidos por la decisión de la Comisión, y los Estados miembros deben respetar- lo. A pesar de ello, se permite a los Estados miembros que decidan sobre el formato del etiquetado para que sea posible indicar cierta información específica de cada país como el precio del medicamento, en su caso, las condiciones de reembolso de la seguridad social, las condiciones de prescripción- dispensación y la identificación. Toda esta información específica debe reducirse en un área del car- tonaje del medicamento, llamada blue box. En concreto, la informa- ción a incluir en la blue box para España es la siguiente:
- El precio: PVP y PVP (^) IVA.
- Condiciones de financiación: cupón precinto.
- Condiciones de prescripción- dispensación.
- Identificación: código nacional y código de barras.
Trámites postautorización En España, tras la obtención de la autorización comunitaria de comer- cialización quedan aún varios trámi- tes hasta la puesta al mercado del nuevo medicamento al territorio nacional:
- La Agencia Española del Medicamento (AEM) debe aprobar el embalaje (Blue box) y debe con-
ceder el código nacional a la nueva especialidad farmacéutica.
- La compañía farmacéutica debe negociar el precio con la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFyPS).
- Si procede, la compañía farma- céutica debe tramitar la financia- ción por el Sistema Nacional de la Salud (SNS).
Cabe mencionar que en determi- nados medicamentos considerados especiales por alguna de sus carac- terísticas, el procedimiento de registro anteriormente descrito presenta algunas pequeñas modifi- caciones, que se tratarán específi- camente en otros artículos. Desde la concesión de la autoriza- ción sanitaria de comercialización, es obligación de la compañía farma- céutica mantener el expediente de registro actualizado respecto a los datos en ella contenidos. Toda modificación tecnológica en la fabricación y variaciones en los métodos de control de la espe- cialidad farmacéutica deben ser de nuevo autorizados por la EMEA. A su vez, las autorizaciones sanita- rias tienen una validez temporal de 5 años. Transcurridos los 5 años, se debe revalidar la autorización. La revalidación consiste en una evalua- ción del expediente de registro actualizado con las modificaciones que se hayan producido en el trans- curso de los años junto con datos referentes a farmacovigilancia para conseguir un mejor uso del medica- mento. nn
Bibliografía general
European Commission. The rules gover- ning medicinal products in the Euro- pean Union Notice to applicants. Medicinal products for human use. Procedures for marketing authorisa- tion. Vol. 2A. Cap. 4. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 1998 (rev. 2001). Reglamento 2.309/93 del Consejo, de 22 de julio, por el que se establecen proce- dimientos comunitarios para la autori- zación y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (DOCE L214, de 24 de agosto de 1993).
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
El procedimiento de registro centralizado para un nuevo medicamento supone una única solicitud, una única evaluación del expediente de registro y una única autorización de comercialización
