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5. Hipercalcemia e hipocalcemia
Dra. Claudia Milena Gómez Giraldo
Médica Internista. Endocrinóloga. Hospital
Universitario San Ignacio y Organización Sanitas
Internacional. Miembro Asociado de la Asociación
Colombiana de Endocrinología. Bogotá.
El cuerpo de un adulto contiene aproximadamente 1.000 g de calcio, de los cuales el 99% se encuentra en la fase mineral del hueso y el 1% restante se encuentra en la sangre, en el líquido extracelular y en los tejidos blandos. La concentración del calcio que se encuentra en la sangre es el resultado del equilibrio entre la entrada y salida de calcio de tres órganos: el intestino, el hue- so y los riñones. Los dos factores críticos en su regulación son la paratohormona (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D. La con- centración de calcio sérico normalmente varía entre 8,5 y 10, mg/dL. Alrededor del 45% está en forma de calcio ionizado y otro 45% está unido a proteínas. Aproximadamente el 10% está formando complejos con aniones. Cuando las concentraciones de proteínas fluctúan (especialmente albúmina), los niveles to- tales de calcio sérico pueden variar, mientras que el calcio ioni- zado permanece relativamente estable. Así, cuando los niveles de albúmina aumentan, el calcio puede ser corregido restando 0,8 mg/dL del calcio total por cada 1,0 g/dL de albúmina que esté por encima de 4 g/dL. Por el contrario, cuando los niveles de albúmina disminuyen, el calcio sérico total se puede corregir mediante la adición de 0,8 mg/dL por cada 1,0 g/dL de albúmi- na que esté por debajo de 4 g/dL. Los cambios en el pH sérico también pueden alterar los niveles de calcio, causando modifi- caciones en el equilibrio del complejo calcio-albúmina. De esta forma, la acidosis disminuye y la alcalosis aumenta la unión de las proteínas con el calcio (63)^. Las urgencias inducidas por desór- denes del metabolismo del calcio son la hipercalcemia y la hipo- calcemia, las cuales se describirán brevemente a continuación.
Hipercalcemia
Se desarrolla cuando el flujo de calcio desde el hueso y/o intestino excede la capacidad de eliminación renal del mismo. El incremento en la absorción intestinal de calcio puede ocurrir en presencia de vitamina D exógena o endógena. Sin embargo,
las causas más comunes de hipercalcemia, que representan el 90% de los casos, son: resorción ósea excesiva, secundaria a aumento de los niveles de PTH o de péptidos relacionados con PTH (PTHrP), en el hiperparatiroidismo primario y en la hiper- calcemia maligna, respectivamente. La disminución de la excre- ción renal de calcio es el mecanismo implicado en la aparición de hipercalcemia con el uso de diuréticos tiazídicos o cuando existe una reducción de líquidos extracelulares. Raramente, la hipercalcemia puede ser secundaria a anormalidad en el punto de ajuste del calcio, por mutaciones en el receptor sensor de calcio (64)^.
La hipercalcemia asociada a cáncer ocurre en el 10-15% de los pacientes con cáncer avanzado, pero la frecuencia ha ido dismi- nuyendo con el uso temprano de bifosfonatos en pacientes con metástasis óseas. La hipercalcemia maligna se puede presentar con cualquier tipo de cáncer, pero es más frecuentemente en carcinomas de mama y pulmón. La secreción de factores humo- rales y paracrinos por las células tumorales estimula la actividad y proliferación de osteoclastos con un incremento marcado en la excreción de enlaces cruzados de colágeno. Frecuentemente, la actividad osteoblástica es inhibida, lo que lleva a un desacopla- miento entre la resorción ósea y la formación ósea. La disminu- ción en la actividad de los osteoblastos contribuye al aumento rápido de los niveles de calcio. Algunos estudios han establecido el papel esencial de PTHrP en la mayoría de las hipercalcemias asociadas a cáncer. Los niveles circulantes de PTHrP se encuen- tran elevados en todos los pacientes con hipercalcemia maligna humoral y hasta en dos tercios de los pacientes con metástasis óseas (64)^.
En el hiperparatiroidismo primario es raro que se presente una hipercalcemia severa y usualmente ocurre cuando factores contribuyentes, como inmovilización, llevan a un imbalance en- tre la resorción y la formación ósea o cuando un estado de des- hidratación aguda estimula la reabsorción renal de calcio (64)^. La intoxicación por vitamina D es una causa rara de hipercalcemia. Datos convincentes indican que el incremento en la resorción ósea es el principal determinante de la aparición de hipercalce- mia en este estado de intoxicación. En las enfermedades granu- lomatosas, la hipercalcemia severa es extremadamente rara (64)^.
tes con hiperparatiroidismo primario e indican la necesidad de evaluar otras causas de hipercalcemia. Esta evaluación debería incluir la medición de PTHrP y de metabolitos de vitamina D(66)^. Si con estos hallazgos el diagnóstico aún no está claro, debería considerarse la realización de otros test adicionales ( algoritmo 1 ).
Algoritmo 1. Enfoque diagnóstico de hipercalcemia.
Medición de excreción renal de calcio
Medición de PTH intacta
Evaluación clínica
Confirmación elevación del calcio sérico
Búsqueda de malignidad Rx de tórax (linfoma, sarcoidosis) Considerar otras causas: medición de electroforesis de proteínas séricas, electroforesis de proteínas urinarias, TSH, vitamina A.
Búsqueda de medicamentos, vitaminas, suplementos herbales.
Elevación del calcio sérico
Elevada o normal media a alta
Bajo Menor de 20 pg/mL
Elevado
200 mg/24 horas
Bajo < 100 mg/24 horas
PTHrP elevada
1, dihidroxivit D elevada
Normal Vit D Normal PTHrP
25 OH Vit D elevada
Hiperpararoidismo primario
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Probablemente hiper- pararoidismo primario, considerar hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Medición de PTHrP o de metabolitos de vitamina D
Los pacientes con hipercalcemia asintomáticos o con sín- tomas leves (con calcio sérico <12 mg/dL) no requieren trata- miento inmediato. Los pacientes con calcio sérico entre 12 y 14 mg/dL que tengan una elevación aguda pueden tener síntomas gastrointestinales y cambios del sensorio, los cuales requieren tratamiento como hipercalcemia severa. Los pacientes con hi- percalcemia severa (calcio sérico >14 mg/dL) o con síntomas de hipercalcemia requieren hidratación con solución salina como terapia inicial. Un régimen razonable es la administración de so-
lución salina a una tasa de 200 a 300 mL/hora la que se debe ajustar para mantener una diuresis entre 100 y 150 mL/hora. Actualmente, el uso de diuréticos de asa no se recomienda de rutina, pero se puede considerar cuando se requiere prevenir una sobrecarga hídrica. Para manejo inmediato, a corto plazo, de hipercalcemia, se sugiere calcitonina de salmón sólo en pa- cientes con calcio sérico > 14 mg/dL que sean sintomáticos. Se recomienda utilizar una dosis inicial de cuatro unidades interna- cionales/kg, intramuscular o subcutánea cada 12 horas. La dosis se puede titular hasta 6-8 unidades internacionales/kg cada seis horas. Este agente es relativamente débil para reducir los nive- les de calcio, disminuyendo la concentración media en 1-2 mg/ dL, pero su ventaja radica en la rapidez del inicio de acción, con respuestas que se observan entre cuatro y seis horas después de la primera aplicación. La eficacia se limita a las primeras 48 horas de uso, por desarrollo de taquifilaxia(68)^.
Para control a largo plazo de la hipercalcemia en pacientes con resorción ósea excesiva, sintomáticos o con calcio sérico
14 mg/dL, se recomienda administrar bifosfonatos, los cuales son más potentes que la calcitonina y la solución salina para ma- nejo de la hipercalcemia, por lo cual son considerados como la terapia de elección. El efecto máximo ocurre de dos a cuatro días después de la aplicación. Entre los agentes disponibles, se prefieren pamidronato 60 a 90 mg para pasar en dos horas en- dovenoso o ácido zoledrónico 4 mg para pasar en 15 minutos endovenoso. En la actualidad, el ácido zoledrónico es favoreci- do frente a pamidronato por la mayor potencia de acción y la administración por un periodo de tiempo más corto, pero, por el riesgo de desarrollo de osteonecrosis de mandíbula, algunos grupos favorecen el uso de pamidronato sobre ácido zoledróni- co, en particular en pacientes con mieloma múltiple (68)^. Los glu- cocorticoides son efectivos en el tratamiento de hipercalcemia secundaria a linfomas, sarcoidosis y otras enfermedades granu- lomatosas, donde puede ocurrir un incremento en la producción de calcitriol, con aumento de la absorción de calcio intestinal. La prednisolona en dosis de 20 a 40 mg/día usualmente reduce las concentraciones de calcio sérico entre dos y cinco días, por disminución de la producción de calcitriol por las células mono- nucleares. La hemodiálisis se reserva para pacientes con hiper-
tasa alcalina. En la tabla 12 se resumen las causas más comunes de hipocalcemia con los hallazgos de los estudios realizados.
Tabla 12. Evaluación hipocalcemia.
PTH
Calcio sérico corregido
Fósforo sérico
Magnesio sérico
25-OH vit D
1,25- (OH) 2 vit D (^3)
Creatinina
Hipoparatiroidismo
Baja Bajo Elevado Normal Normal Normalo baja Normal
Mutaciones activadoras^ del receptor sensor de
calcio
Normal o baja Bajo^ Elevado^ Normal^ Normal^ Normal^ Normal
Hipomagnesemia
Normal o baja Bajo^ Normal^ Bajo^ Normal^ Normal^ Normal
Resistencia a PTH
(pseudo hipoparatiroidismo)
Elevada Bajo Elevado Normal Normal Normal Normal
Deficiencia de
vit D^ Elevada^
Normal o bajo
Bajo o normal Normal^ Baja^
Normal o alta Normal
Enfermedad renal crónica
Elevada Bajo Elevado Elevado onormal Normalo baja Baja Elevada
La meta de tratamiento en pacientes con hipocalcemia es controlar los síntomas con el mínimo de complicaciones posi- bles. La urgencia de los sujetos, dada por las manifestaciones que presentan, determina el tipo de manejo a seguir. En pacien-
tes con síntomas agudos se recomienda dar tratamiento con in- fusión endovenosa de gluconato de calcio. Inicialmente, se pue- de dar una dosis bolo de 1 a 2 g de gluconato de calcio (93 mg de calcio elemental por cada gramo de gluconato de calcio) diluidos en 50 mL de dextrosa al 5% para pasar en 10 a 20 minutos, con monitorización clínica y electrocardiográfica del paciente. Esta dosis elevará los niveles de calcio durante dos a tres horas, por lo tanto, en pacientes con hipocalcemia persistente, el bolo debe seguirse de una infusión lenta de gluconato de calcio. Esta última puede prepararse añadiendo diez ampollas de calcio elemental a un litro de dextrosa al 5% en agua, para infundir a una tasa máxima de 3 mg/kg/hora. La mayoría de los pacientes requieren infusiones de 0,5-1,5 mg/kg/hora. La vía preferida para el paso de esta dilución es por catéter venoso central, por el alto riesgo que existe de irritación de los tejidos vecinos si la solución se extravasa. Los niveles de calcio ionizado deben ser medidos fre- cuentemente para monitorizar la terapia, inicialmente cada hora a dos horas mientras se ajusta la infusión para conseguir niveles de calcio sérico en el límite inferior de normalidad y mientras la condición clínica del paciente se torna estable y luego cada cuatro a seis horas. La terapia oral con calcio y vitamina D debe empezarse lo más pronto posible. La infusión endovenosa debe disminuirse lentamente en un periodo de 24 a 48 horas, mien- tras la terapia oral se ajusta(69)^.
En pacientes con hipoparatiroidismo es esencial el manejo con metabolitos o análogos de vitamina D. Por su potencia y rá- pido inicio de acción, es preferible el uso de calcitriol en dosis de 0,25 a 0,5 μg dos veces al día. Los diuréticos tiazídicos se pueden usar para disminuir o prevenir la hipercalciuria causada por la terapia con calcio y vitamina D. La hiperfosfatemia se puede ma- nejar disminuyendo el aporte de fósforo de la dieta a y usando quelantes de fósforo (69)^.
