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PARTE 1: CONCEPTOS BÁSICOS DE INMUNOLOGÍA
Introducción
La respuesta inmunitaria específica , como puede ser la producción de anticuerpos frente a un germen patógeno concreto, se conoce como respuesta inmunitaria adaptativa , ya que se produce a lo largo de la existencia de un individuo como adaptación a la infección frente a ese germen patógeno. En muchos casos, una respuesta inmunitaria adaptativa confiere inmunidad protectora frente a la reinfección por el mismo germen patógeno, que durará toda la vida. Ello distingue dichas respuestas de la inmunidad innata , que se refiere a las células que están inmediatamente disponibles (macrófagos) para combatir una amplia gama de gérmenes patógenos sin necesidad de exposición previa a éstos, y constituyen un componente clave del sistema inmunitario innato. Los anticuerpos, por el contrario, se producen sólo después de la infección, y son específicos para los patógenos que la causan, por lo cual los anticuerpos presentes en un individuo dado reflejan de forma directa las infecciones que ha sufrido.
Tanto la inmunidad innata como la adaptativa dependen de las actividades de los leucocitos. La inmunidad innata emplea principalmente granulositos y macrófagos. Los granulocitos, también llamados leucocitos polinucleares, son un conjunto heterogéneo de células blancas de la sangre, cuyos gránulos prominentes les confieren su patrón característico; incluyen los neutrófilos, que son fagocíticos.
Componentes del sistema inmunitario
Las células del sistema inmunitario se originan en la médula ósea, donde muchas de ellas también maduran. A continuación migran a fin de patrullar los tejidos, circulando por la sangre y por un sistema especializado de vasos denominado sistema linfático.
Todas las células que componen el sistema inmunitario se originan a partir de las células madre hematopoyéticas (pluripotentes) residentes en la médula ósea. Inicialmente dan lugar a células madre formadoras de la sangre con un potencial más limitado, siendo los progenitores inmediatos de los glóbulos rojos, plaquetas y las dos clases principales de leucocitos.
El progenitor mieloide es el precursor de los granulocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos del sistema inmunitario.
Los macrófagos son uno de los dos tipos de fagocitos del sistema inmunitario, y están ampliamente distribuidos por los tejidos corporales, donde desempeñan funciones esenciales de la inmunidad innata. Los macrófagos son la forma madura de los monocitos, que circulan por la sangre para residir en los tejidos. Éstas son fagocíticas y macropinocíticas, por lo que ingieren grandes cantidades del fluido extracelular que las rodea. Cuando encuentran un agente patógeno, maduran rápidamente y migran a los ganglios linfáticos.
Los mastocitos , cuyos progenitores sanguíneos no se hallan bien definidos, también se diferencian en los tejidos. Residen principalmente cerca de los pequeños vasos sanguíneos, y cuando se activan liberan sustancias que afectan a la permeabilidad vascular. Si bien su función más conocida es el desencadenamiento de respuestas alérgicas, se cree que contribuyen a la protección frente a gérmenes patógenos de las superficies mucosas.
Los granulocitos se denominan así porque tienen en su citoplasma gránulos que se tiñen intensamente; algunas veces también se llaman leucocitos polimorfonucleares, por la forma irregular de su núcleo. Existen tres tipos de granulocitos, todos ellos con una vida relativamente breve; son producidos en grandes cantidades durante las respuestas inmunitarias, en el curso de las cuales abandonan el torrente sanguíneo ara migrar a los focos de infección o inflamación.
Los neutrófilos , que constituyen el otro tipo d células fagocíticas, son el componente mas numeroso e importante de la respuesta inmunitaria innata: os déficit hereditarios en la función de los neutrófilos conllevan infecciones bacterianas masivas que resultan letales si no se tratan.
A los eosinófilos , se les considera importantes en la defensa frente a las infecciones por parásitos, porque su número aumenta durante la infección.
La función de los basófilos es probablemente similar y complementaria a la de los eosinófilos y mastocitos.
El progenitor linfoide común genera los linfocitos. Existen dos tipos principales: linfocitos B o células B, que una vez activados se diferencian a células plasmáticas que secretan anticuerpos; y linfocitos T o células T, que se dividen en dos clases principales. Una de ellas se diferencia tras su activación en células T citotóxicas, que matan células que activan otros tipos celulares, como las células B y los macrófagos.
el interior de los macrófagos y las células dendríticas (presentan el antígeno a los linfocitos).
Los ganglios linfáticos son estructuras linfoides muy organizadas que constituyen el punto de convergencia de los vasos del sistema linfático, un extenso sistema de vasos que recolectan el fluido extracelular de los tejidos y lo devuelven a la sangre. Este fluido extracelular es producido continuamente por filtración de la sangre y se denomina linfa. Los vasos que la transportan son los vasos linfáticos.
Los linfáticos aferentes drenan el fluido desde los tejidos infectados y también transportan células portadoras de antígeno desde los tejidos infectados hasta los ganglios linfáticos, donde son atrapados. En los ganglios linfáticos, los linfocitos B se localizan en folículos , mientras que las células T se distribuyen de manera más difusa en las áreas paracorticales vecinas, también llamadas zonas T. Algunos de los folículos incluyen centros germinales , donde las células B han experimentado una intensa proliferación tras encontrarse con su antígeno específico y sus células T cooperadoras.
El bazo es un órgano del tamaño de un puño situado justo tras el estómago que recoge antígenos de la sangre. También recoge y elimina los glóbulos rojos viejos de la sangre. La mayor parte del bazo está compuesta de pulpa roja (lugar de eliminación de los glóbulos rojos). Los linfocitos rodean las arteriolas que penetran en el órgano, formando áreas de pulpa blanca cuya región interna está dividida en una vaina periarteriolar linfoide ( PALS ), que contiene principalmente células T, y una corona circundante de células B.
El tejido linfoide asociado al tubo digestivo o GALT incluye las amígdalas, adenoides, apéndice y estructuras especializadas del intestino delgado denominadas placas de Peyer , que recogen el antígeno de las superficies epiteliales del tracto intestinal. Éstas placas están especialmente organizadas; el antígeno es capturado por células epiteliales llamadas células multifenestradas o células M. Los linfocitos forman un folículo consistente en una gran bóveda central de linfocitos B rodeados de un número reducido de linfocitos T. De manera más difusa se organizan en el tejido linfoide asociado a los bronquios o BALT y en el asociado a mucosas o MALT.
Circulación entre la sangre y la linfa
Los linfocitos T y B que han madurado en la médula ósea y el timo, pero que todavía no han encontrado antígeno, se denominan linfocitos naïve o vírgenes. Estas células circulan continuamente desde la sangre hasta los tejidos linfoides periféricos, en los que penetran pasando entre las células de las paredes de los capilares. Posteriormente regresan a la sangre a través de los vasos linfáticos o, en el caso del bazo, directamente a la sangre. Cuando se produce infección, los linfocitos que reconocen el agente infeccioso son detenidos en el tejido linfático, donde proliferan y se diferencian a células efectoras capaces de combatir la infección.
Cuando, por ejemplo, existe infección en la periferia, grandes cantidades de antígeno son capturadas por las células dendríticas, que viajarán desde el lugar de la infección a través de los vasos linfáticos aferentes hasta los ganglios linfáticos drenados. Allí, éstas células mostrarán el antígeno a los linfocitos T recirculantes, a los cuales también ayudan a activarse. Las células B que encuentran el antígeno mientras migran a través del ganglio linfático también son detenidas y activadas con la ayuda de algunas células T activadas. Una vez han experimentado un periodo de proliferación y diferenciación, los linfocitos antigeno-específicos abandonan los ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos eferentes como células efectoras.
Dado que los tejidos linfoides periféricos están implicados en la iniciación de respuestas inmunitarias adaptativas, no son estructuras estáticas, sino que pueden modificarse, aparecer o desaparecer en respuesta a la infección.
Fundamentos de la inmunidad innata y adaptativa
Los macrófagos y neutrófilos constituyen la primera línea de defensa, pero no siempre pueden eliminar los agentes infecciosos. Por eso el sistema inmune adaptativo elimina los agentes patógenos diana.
- Respuestas inflamatorias al activar la inmunidad innata Los macrófagos fagocíticos dirigen la defensa contra las bacterias mediante receptores de superficie que son capaces de reconocer y unirse para fagocitar. Los macrófagos activados secretan citocinas , que son proteínas liberadas por células que afectan al comportamiento de otras células. También secretan quimiocinas , que atraen a células con recetores de quimiocinas, como neutrófilos o monocitos, del torrente sanguíneo. Éstas dos sustancias inician el proceso de inflamación : calor, dolor, rubor y tumor o hinchazón. La inflamación local y la fagocitosis se desencadenan por la acción del complemento en la membrana celular de la bacteria. Produce dilatación y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales.
El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que activa una cascada de reacciones proteolíticas en las superficies microbianas, pero no en la célula huésped, envolviendo estas superficies con fragmentos que son reconocidos y unidos por los receptores fagocíticos de los macrófagos. La cascada de reacciones también libera una serie de péptidos pequeños que contribuyen a la inflamación. Las citocinas y los fragmentos de complemento también ejercen efectos importantes sobre las propiedades adhesivas del endotelio, provocando que los leucocitos circulantes se adhieran a las endoteliales de la pared vascular y migren entre ellas hasta el foco de infección, hacia el cual son atraídas por quimiocinas.
La limitación del sistema de defensa es su dependencia de receptores codificados para reconocer microorganismos que pueden evolucionar más rápidamente que el huésped que infectan. Numerosas bacterias patógenas han adquirido una cápsula protectora que les permita ocultar las moléculas de reconocimiento. A pesar de esto, los virus y bacterias encapsuladas pueden ser capturados por células dendríticas por macropinocitosis. Cada linfocito naïve posee receptores de antígeno con una única especificidad. La especificidad viene determinada por un mecanismo genético excepcional, que opera durante el desarrollo de los linfocitos en la médula ósea y el timo, y que genera mucha variabilidad; se denomina selección clonal. El conjunto constituye el repertorio de receptores linfocitarios , que se somete a un proceso de selección: solamente los linfocitos que encuentran su antígeno pueden ser activados para proliferar y diferenciarse a efectores.
- La selección clonal
- Cada linfocito posee una sola clase de receptor con especificidad única.
- La interacción entre una molécula de antigeno extraña y un linfocito con un receptor capaz de unirse a dicha molécula con afinidad elevada provoca la activación linfocitaria.
- Las células efectoras diferenciadas derivadas de un linfocito activado poseerán receptores con especificidad idéntica a la de las células parentales de las que dichos linfocitos derivan.
- Los linfocitos que poseen receptores específicos contra moléculas propias ubicadas son defeccionados en un estadio temprano del desarrollo de las células linfoides y, por tanto, no están presentes en el repertorio de linfocitos maduros.
- Estructura de los anticuerpos o inmunoglobulinas Los anticuerpos son la forma secretada del receptor de antígeno de las células B y se secretan en grandes cantidades. Están compuestos por dos regiones distintas:
- Región constante (adopta 4 o 5 formas distintas)
- Región variable (variedad casi infinita) Cada anticuerpo posee un eje de simetría, y está compuesta por dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas, que poseen regiones variables y constantes. Las regiones variables de ambas cadenas se asocian para formar los sitios de unión al antígeno, de tal forma que ambas cadenas contribuyen a la especificidad del sito de unión al antígeno de la molécula de anticuerpo.
- Reordenamiento de genes para generar un receptor de antígeno ¿Cómo puede un número finito de genes codificar un conjunto de receptores de antígeno casi infinito? Los genes de la región variable se heredan como conjuntos de segmentos génicos , cada uno de los cuales codifica una parte de la región variable de una de las cadenas polipeptídicas que constituyen la inmunoglobulina.
Durante el desarrollo de las células B en la médula ósea, los segmentos génicos se unen por recombinación de ADN para crear un fragmento ininterrumpido de ADN que codifica la totalidad de la región variable. Una vez se ha obtenido un receptor funcional mediante estas recombinaciones, queda prohibido cualquier reordenamiento posterior. Así, cada linfocito expresa únicamente un receptor con una especificidad única.
La principal diferencia entre los receptores de los linfocitos B y T es que la Ig que actúa como receptor B posee dos sitios de reconocimiento de antigeno idénticos y puede ser secretada, mientras que el receptor de células T presenta un único sitio de reconocimiento de antígeno y siempre constituye una molécula expresada en la superficie celular.
- ¿Cómo se seleccionan los receptores con especificidades más útiles, y como se mantienen relativamente constantes el número de linfocitos periféricos y los porcentajes de células B y T? La maduración y supervivencia está regulada por señales recibidas a través de sus receptores de antígeno que les causan la muerte o sufren un posterior reordenamiento del receptor. De este modo se eliminan del repertorio receptores con especificidad propia a ser autorreactivos. Sin embargo, la ausencia de señales también puede conducir a la muerte celular. Periódicamente los linfocitos reciben este tipo de señales para comprobar que cada receptor es funcional y así regular el número poblacional. Estas señales proceden de otras células de los órganos linfoides y proceden de los antígenos propios o autoantígenos.
Los linfocitos B reciben estas señales desde los folículos de células B del tejido linfoide periférico. Los linfocitos T reciben estas señales de células epiteliales del timo durante el desarrollo y de células dendríticas de tejidos linfoides periféricos.
Los linfocitos que no reciben señales de supervivencia y los autorreactivos sufren apoptosis o muerte celular programada.
- Los linfocitos proliferan en los tejidos linfoides periféricos como respuesta al antígeno, generando células efectoras y de memoria inmunológica. Para generar un número suficiente de linfocitos antígeno-específicos que puedan combatir una infección, un linfocito con la especificidad del receptor apropiada debe activarse a proliferar antes de que su progenie se diferencie finalmente a células efectoras. Este proceso, denominado expansión clonal , es característico de todas las respuestas inmunitarias adaptativas.
La activación y proliferación se inicia en los ganglios, donde se encuentran los linfocitos naïve y las células presentadoras de antígeno activadas. Tras reconocer su antígeno específico, los linfocitos pequeños detienen su migración y aumentan de tamaño, pasando a llamarse linfoblasto (inducción a la síntesis de ARN y proteínas).
Los mecanismos efectores que operan para eliminar gérmenes en la respuesta adaptativa, son esencialmente idénticos a los que intervienen en la inmunidad innata.
- Los anticuerpos se enfrentan a formas extracelulares de agentes patógenos y a sus productos tóxicos. Los anticuerpos se hallan en el plasma, fluidos y líquidos extracelulares (humores). La inmunidad mediada por anticuerpos se conoce como inmunidad humoral. El tronco de la “Y”, que define la clase del anticuerpo y determina sus propiedades funcionales, puede pertenecer solo a una de cinco formas o isótopos existentes. Cada una de las cinco clases desencadena un conjunto distinto de mecanismos efectores para eliminar el antígeno reconocido.
Los anticuerpos se unen de forma específica a los antigenos, y de esa forma bloquean el acceso a las células que podrían destruir. Este mecanismo se denomina neutralización y es muy importante. Sin embargo, la unión de anticuerpos no es suficiente por si sola; requiere que el anticuerpo facilite la ingesta y destrucción de la bacteria por una célula fagocítica. En este caso los fagocitos reconocen la región constante de los anticuerpos que recubren la bacteria, y este proceso es la opsonización. La tercera función de los anticuerpos consiste en activar el sistema del complemento (recubre también la superficie de los patógenos y además potencia el efecto bactericida de los fagocitos.
Los anticuerpos son la única contribución de las células B a la respuesta inmunitaria adaptativa.
- Las células T son necesarias para controlar los gérmenes patógenos intracelulares y activar la respuesta de las células B frente a la mayoría de los antígenos. Algunas bacterias y parásitos patógenos, así como todos los virus, se multiplican en el interior de las células, donde no pueden ser detectadas por los anticuerpos. La destrucción de estos intrusos es función de los linfocitos T, que son responsables de las respuestas inmunitarias mediadas por células en la inmunidad adaptativa.
Las respuestas ejercidas por células dependen de interacciones directas entre los linfocitos T y las células que exhiben el antígeno reconocido por los T. Las actividades de las células T citotóxicas son las más directas, que reconocen los antigenos expresados en la superficie de las células infectadas y las aniquilan. Las células T citotóxicas expresan la molécula CD8 en su superficie celular. Otros linfocitos T que activan las células que reconocen, se caracterizan por la expresión de la molécula de superficie CD4 en vez de la CD8, y dichas células se denominan células T cooperadoras o células TH.
Los linfocitos T CD4 pueden dividirse en dos grupos, que desarrollan diferentes funciones de defensa en el organismo:
- TH1 activan los macrófagos provocando la fusión de sus lisosomas con las vesículas que contienen las bacterias, al mismo tiempo que estimulan otros mecanismos antibacterianos del fagocito. También secretan citocinas y quimiocinas que atraen macrófagos al foco de infección. Importante en el control de infecciones bacterianas intracelulares. Las bacterias fagocitadas por los macrófagos generalmente son destruidas en lisosomas (con enzimas).
- TH2 especializadas en activar macrófagos y destruir patógenos extracelulares, contribuyendo a la activación de las células B.
La mayoría de los antigenos necesita que las células T cooperadoras suministren una segunda señal acompañante antes de poder estimular a las células B a proliferar y diferenciarse a células secretoras de anticuerpos.
- Las células T están especializadas para reconocer antigenos extraños como fragmentos peptídicos unidos a proteínas del complejo de histocompatibilidad. Las células T reconocen sus dianas mediante la detección de fragmentos peptídicos derivados de proteínas extrañas, una vez estos peptidos han sido capturados por moléculas especializadas de la célula huésped y mostrados por dichas moléculas en la superficie celular. Las moléculas que presentan el antigeno peptídico a las células T son glucoproteinas de membrana codificadas por un grupo de genes llamado complejo principal de histocompatibilidad o MHC ; y que depende de múltiples genes vecinos altamente polimórficos. La función del MHC es clave en el reconocimiento del antígeno por células T.
- Dos tipos principales de células T reconocen péptidos unidos a dos clases diferentes de proteínas de MHC. Hay dos tipos de moléculas MHC, llamadas MHC de clase 1 y MHC de clase 2. La molécula de MHC contiene en su superficie una grieta donde se ensambla un péptido, entonces la molécula de MHC puede ser entonces transportada a la superficie y presentar el péptido a las células T. Éstas están especializadas en reconocer péptidos extraños unidos a MHC. Una célula T con un receptor específico para el complejo formado por un péptido extraño y la molécula de MHC puede entonces reconocer y responder a la célula presentadora de antígeno.
Las moléculas MHC de clase 1 recogen péptidos procedentes de proteínas sintetizadas en el citoplasma, y de ese modo son capaces de presentar fragmentos de proteínas víricas en la superficie celular.
Las moléculas MHC de clase 2 unen péptidos procedentes de proteínas residentes en el interior de vesículas intracelulares, y de esa forma presentan péptidos procedentes de gérmenes patógenos que viven en las vesículas de los macrófagos o que han sido internalizados por células fagocíticas o linfos B.
Una vez que han alcanzado la superficie celular con su carga de péptido, las dos clases de moléculas de MHC son reconocidas por tipos funcionalmente distintos de células T.
