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Células Presentadoras de Antígeno
1. Introducción
Las células que forman parte de la inmunidad innata reconocen a los microorganismos y sus productos a través de los receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Mientras que La estrategia utilizada por la inmunidad adaptativa para reconocer a los microorganismos es diferente. Emplea linfocitos B y T cada uno de los cuales expresa en su superficie un receptor particular para el antígeno, que reconoce detalles de este (epítopes antigénicos). Los linfocitos B reconocen proteínas, hidratos de carbono, lípidos y ácidos nucleicos como antígenos. Por el contrario, la gran mayoría de los linfocitos T reconocen proteínas y glicolipidos (CD1) como antígenos. El TCR reconoce péptidos derivados de proteínas antigénicas, presentados por moléculas de clase I o II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) expresadas en la superficie de las células presentadoras de antígeno (CPA). Las propias CPA degradan los antígenos proteicos y generan estos péptidos antigénicos, que se asociarán con moléculas de clase I o II del CMH, expresándose luego en la superficie de la CPA. Por lo tanto, el procesamiento antigénico hace referencia a un proceso que: a) Se requiere para la activación del linfocito T, pero no para la activación del linfocito B (de forma directa). b) Involucra lo acción de proteasas que escinden la proteína antigénica en péptidos pequeños. c) Requiere que los péptidos generados se asocien con el surco de las moléculas de clase I o II del CMH. d) Requiere que los complejos péptido antigénico/molécula CMH se expresen en la superficie celular. e) Ocurre en las CPA. Los péptidos antigénicos se presenta a través de moléculas de clase I del MHC a los linfocitos TCD8+ y a través de moléculas de clase II a los linfocitos T CD4+. Todas las células del organismo nucleadas expresan moléculas de clase I de MHC, y por lo tanto presentan una maquinaria proteolítica adecuada para procesar proteínas. Esto hace que puedan actuar como CPA y presentar péptidos antigénicos a través de moléculas de clase I. Las células epiteliales, las células endoteliales, las células parenquimatosas presentes en los diferentes tejidos y todos los leucocitos podrán presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T CD8+ efectores. Distinto es el caso para la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T CD4+ a través de las moléculas de clase II del CMH. Pocos tipos celulares expresan estas moléculas. La expresión de moléculas de clase II es constitutiva en las células dendríticas, los linfocitos B, los monocitos, los macrófagos, los precursores eritroides y el epitelio tímico.
Sin embargo, la expresión de moléculas de clase II del CMH no se encuentra restringida a estos tipos celulares. Por acción de diferentes citocinas, particularmente, el IFN-y, esa expresión puede ser inducida en otros tipos celulares. En ciertas circunstancias, estos tipos celulares podrán presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T CD4+.
Las células CPA profesionales (las que presentan péptidos a los linfocitos T CD4+), por lo tanto, podrán presentar péptidos antigénicos a linfocitos T CD8+ y linfocitos T CD4+ a través del moléculas de clases I y II del CMH, respectivamente.
Las principales CPA profesionales son las células dendríticas, los linfocitos B y los macrófagos. Las células dendríticas expresan, una cualidad única. Son las únicas CPA capaces de activar a los linfocitos T vírgenes (nativos), poniendo en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa. Esto no lo pueden hacer los linfocitos B ni los macrófagos.
Los linfocitos B y los macrófagos son incapaces de activar a los linfocitos T vírgenes, ellos, en cambio presentarán péptidos antigénicos a través de sus moléculas de ciase II del CMH a los linfocitos T CD4+ efectores. Es decir, a linfocitos T CD4+ que ya han sido activados por una célula dendrítica, abandonando su estado "virgen" y adquiriendo, en consecuencia, un perfil efector.
Las células dendríticas manifiestan cualidades funcionales únicas que les provee la capacidad de activar a los linfocitos T vírgenes:
**1. Expresan una extraordinaria capacidad endocítica.
- Expresan una notable capacidad para reconocer PAMP y DAMP.
- Manifiestan propiedades migratorias únicas.
- Al madurar, expresan altos niveles de moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86, también conocidas como B7-1 y B7-2), CD40 y moléculas de clases I y II del CMH, necesarias para la activación de los linfocitos T.
- Los complejos péptido antigénico/molécula de clase II del CMH se expresan en forma estable en su superficie celular (presentan un alta vida media).
- Expresan una alta capacidad para secretar diferentes familias de citocinas, que orientarán el futuro curso dé lo inmunidad adaptativa.**
El sistema inmune adaptativo funciona sobre la base del reconocimiento específico del antígeno. Su actuar se divide en fases :
1. Fase de reconocimiento: en la cual se presenta el antígeno a los linfocitos B y T, lo **que genera la expansión clonal.
- Fase de activación, donde los linfocitos terminan de proliferar y se diferencian.
- Fase efectora.
- Fase de declinación. El SI debe activarse con el patógeno y desactivarse con su** **eliminación.
- Fase de memoria.**
Las CPA interacciones con el patógeno a través de distintos receptores y desencadenan señales como la activación del factor de transcripción NF-κβ, el cual libera citocinas que producen, entre otras cosas, la maduración de las CD, la activación de los MΦ en un perfil clásico o alternativo y la diferenciación de las células T. Además por otro lado se produce la presentación del antígeno a las células T.
2. Células dendríticas
Las células dendríticas son células pertenecientes a la inmunidad innata, encargadas de "poner en marcha" la inmunidad adaptativa, ya que son las únicas capaces de activar a los linfocitos T vírgenes. No sólo los activan. Orientan el curso de la inmunidad adaptativa, merced a su capacidad de liberar diferentes familias de citocinas que inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en diferentes perfiles: Th1, Th2, Thf, Th17, Treg. Las células Th1 promueven la activación del macrófago. Las células Th2 promueven la producción, movilización y activación de eosinófilos, la producción de anticuerpos IgE y la activación de los mastocitos. Las células Thf colaboran con los linfocitos B permitiéndoles su posterior diferenciación en plasmocitos productores de anticuerpos. Las células Th promueven la producción, movilización y activación de neutrófilos, mientras que las células Treg median la supresión de los diferentes mecanismos efectores propios de la inmunidad adaptativa. Las células dendríticas se encuentran presentes en tejidos linfoides primarios (médula ósea y timo) y secundarios (ganglios linfáticos, bazo, tejido linfoide asociado a las mucosas), en la sangre, la piel, las mucosas y en los diferentes órganos. Desde el punto de vista de su fenotipo, suelen caracterizarse como células que expresan altos niveles de moléculas de clase II del CMH, pero carecen de marcadores propios a otros linajes celulares. No expresan CD3 (marcador de células T), CD14 (marcador de monocitos y macrófagos), CD19 y CD20 (marcadores de linfocitos B) ni tampoco CD56 (marcador de células NK). Tanto en la sangre como en los ganglios linfáticos representan un 1% de las células mononucleares. Podemos distinguir, dos poblaciones diferentes de células dendríticas: las células dendríticas convencionales (de origen mieloide) y las células dendríticas plasmocitoides (de origen linfoide). Ambas poblaciones difieren en su fenotipo y funcionalidad. Las células dendríticas convencionales expresan CD11c, pero no CD123 (CD11c+ CD123-). Por el contrario, las células dendríticas plasmocitoides expresan CD123, pero no CD11c (CD11c- CD123+). Más allá de estas diferencias fenotípicas, las células dendríticas convencionales y las células dendríticas plasmocitoides difieren notoriamente en su funcionalidad. La función central de las primeras es activar a los linfocitos T vírgenes y orientar el curso de la inmunidad adaptativa. Expresan muchos receptores pero no TLR7/9. La función central de
- Reconocer en los tejidos periféricos componentes microbianos (PAMP), señales de estrés o daño tisular (DAMP), citocinas, quimiocinas y componentes microbianos opsonizados, activando, en consecuencia, programas particulares de expresión génica acorde con la naturaleza de los estímulos percibidos. Por lo que tienen alta expresión de receptores en particular de PAMPs, DAMPs y de quimiocinas inflamatorias.
Las células dendríticas inmaduras capturan antígenos en el propio foco infeccioso y, por otra parte, detectan las propiedades del proceso infeccioso mediante un complejo sistema de receptores que incluye, en primer lugar, a los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) y, en segundo lugar, a los receptores de citocinas, quimiocinas y opsoninas.
El reconocimiento de PAMP y DAMP, en primer lugar, y de citocinas y quimiocinas inflamatorias, en segundo lugar, induce la activación de las células dendríticas inmaduras, y pone en marcha un complejo conjunto de cambios en la propia célula. Lo que se llama maduración de la célula dendrítica.
Las células dendríticas maduras (activadas), presentan una disminución de la actividad fagocitica y de la pinocitosis. Cambia la expresión de receptores para quimiocinas y disminuye la expresión de los PRRs. La expresión de MHC es alta, mientras que en las inmaduras la expresión de MHC en la membrana es baja.
2.1.2 Células dendríticas inmaduras
Las células dendríticas manifiestan una extraordinaria capacidad para capturar antígenos. Esta capacidad se relaciona no sólo con su notable capacidad endocítica, sino también con su disposición en las mucosas y la piel, donde forman verdaderas redes celulares "atentas" al ingreso de microorganismos o a la presencia de señales de daño o estrés celular.
Una segunda propiedad que contribuye a la función de las células dendríticas inmaduras como "centinelas" de los procesos infecciosos es su capacidad de reclutarse en el foco de lesión, en la etapa aguda del proceso infeccioso. Con un reclutamiento máximo a las dos horas de la exposición. Los estímulos que desencadenan el reclutamiento de las células dendríticas incluyen quimiocinas infamatorias y la anafilotoxina C5a.
Una tercera propiedad está dada por su capacidad de captar directamente el contenido luminal de los diferentes tractos. Las células dendríticas "abren" las uniones estrechas establecidas entre células epiteliales vecinas, penetran el epitelio y extienden dendritas al espacio luminal, capaces de capturar microorganismos y productos microbianos
Las células dendríticas Inmaduras expresan una notable capacidad endocítica mediada, centralmente, por dos mecanismos:
- Endocitosis mediada por receptores.
- Macropinocitosis.
Las células dendríticas inmaduras expresan una amplia variedad de receptores que participan en la internalización de los antígenos. Las células dendríticas expresan receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc):
- RFcI (CD64)
- RFcII (CD32)
- RFcIII (CD16)
- RFcεl y RFcεRII (CD23)
El segundo de los mecanismos centrales es la macropinositosis. La macropinocitosis define un mecanismo de endocitosis que no involucra receptores y permite la internalización de antígenos extracelulares y del medio extracelular circundante, a través de la proyección de seudópodos y la formación de vesículas endocíticas de gran tamaño. Mientras que en los macrófagos y las células epiteliales la actividad macropinocitica no se expresa en forma constitutiva y debe ser inducida por activación celular, en las células dendríticas inmaduras esta actividad se expresa en forma constitutiva. Ello les permite tomar muestras representativas del medio que las circunda en forma permanente, sin requerir la participación de receptores específicos.
Las células dendríticas inmaduras no sólo expresan una alta capacidad endocítica, sino también una alta capacidad de procesar los antígenos endocitados.
2.2 Activación y maduración de las células dendríticas
convencionales
La maduración de las células dendríticas impone notables cambios en su fisiología, permitiéndoles, en última instancia, activar a los linfocitos T vírgenes. El proceso de maduración de las células dendríticas comienza en el propio tejido infectado y culmina en el ganglio linfático, en un proceso que demora entre 24 y 48 horas.
Al madurar, las células dendríticas experimentan un conjunto de cambios:
1. Incrementan la expresión de CCR7 , receptor de las quimiocinas CCL19 y CCL21. Ambas quimiocinas son producidas constitutivamente en los ganglios linfáticos y se encuentran presentes en los vasos linfáticos. Por lo tanto, la expresión de CCR7 permite el ingreso de las células dendríticas en los vasos linfáticos aferentes, favoreciendo así la migración de las células dendríticas hacia los ganglios linfáticos drenantes del sitio de infección, la maduración de las células dendríticas no solo se asocia con una expresión incrementada de CCR7, sino también con una expresión reducida de los receptores de quimiocinas encargados de la localización de las células dendríticas en los tejidos periféricos. 2. Las células dendríticas presentes en los epitelios suelen establecer uniones con células epiteliales a través de moléculas de adhesión expresada por ambos tipos celulares , la maduración de las células dendríticas se asocia también con una marcada disminución en la expresión de estas moléculas de adhesión, lo que favorece su migración a los ganglios linfáticos, guiada por el gradiente de concentración de las quimiocinas CCL19 y CCL21. 3. El proceso de maduración se asocia con una marcada reducción en la capacidad de las células dendríticas de capturar y procesar antígenos. En otras palabras, las células que comienzan o emigrar del foco infeccioso experimentan una brusca disminución en su capacidad endocítica y en su capacidad de procesar antígenos. Estos cambios restringirán los antígenos presentados por las células dendríticas a aquellos capturados en el propio foco infeccioso. 4. La maduración de las células dendríticas induce un notable incremento en lo expresión de las moléculas participes en el proceso de presentación antigénico ; los moléculas de clase I y clase II del CMH, la molécula CD40 y las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 (que tienen como ligando a las moléculas CD28). 5. La maduración de las células dendríticas se asocia, por último, con la estimulación de la producción de un conjunto de citocinas y quimiocinas , cuyo patrón particular dependerá, en primer lugar, del tipo de PRR activado en la célula dendrítica en el tejido lesionado.
El reconocimiento de PAMP y DAMP, en primer lugar, y de citocinas y quimiocinas inflamatorias, en segundo lugar, induce la activación de las células dendríticas inmaduras, y pone en marcha su maduración, fenotípica y funcional. Pero, el proceso de maduración de las células dendríticas puede también ser inducido a través del contacto establecido por las propias células dendríticas inmaduras con otras poblaciones leucocitarias en el tejido infectado. Las células NK, los granulocitos neutrófilos y las células dendríticas plasmocitoides pueden inducir la maduración fenotípica de las células dendríticas a través de mecanismos que requieren el contacto célula-célula.
Los propios linfocitos T CD4+ y T CD8+ pueden promover la maduración de las células dendríticas, en el órgano linfático secundario, mediante diferentes mecanismos, que incluyen:
- La interacción de CD40, expresado en la célula dendrítica, con CD40L, expresado en las células T activadas.
- Las interacciones establecidas entre Fas, expresado en la célula dendrítica y FasL, expresado en las células T activadas.
- La acción mediada por el TNF- y el IFN-, producidos por las células T CD8+ activadas.
Sin embargo, no todas las células dendríticas encontradas en los órganos linfáticos secundarios presentan un fenotipo maduro. Una proporción de las células dendríticas
respuestas Th2, mientras que la exposición a bacterias intravesiculares promueve la maduración de las células dendríticas en un perfil promotor de respuestas Th1. Estos diferentes perfiles de las células dendríticas guardan relación con vías transduccionales particulares activadas en cada caso.
En el foco infeccioso o neoplásico, la célula dendrítica se enfrenta simultáneamente a PAMP, DAMP, citocinas, quimiocinas, opsoninas y ligandos ofertados por otros tipos celulares. La correcta integración de las señales impartidas por estos estímulos le permitirá a la célula dendrítica desentrañar las propiedades del proceso infeccioso o neoplásico y articular una respuesta adecuada para su erradicación o contención.
Por ende, la activacion de los linfcotios T virgenes depende de la estimulacion que reciban las celulas dendriticas activadas en un contexto inflamatorio.
2.3 Células dendríticas plasmocitoides
Las células dendríticas plasmocitoides, al igual que las células dendríticas, pueden presentarse como células inmaduras o maduras. El proceso de maduración de las células dendríticas plasmocitoides es inducido, fundamentalmente, a través de la estimulación de RRP, sobro todo, los TLR7 y TLR9.
Las células dendríticas plasmocitoides presentan notorias diferencias, al compararlas con las células dendríticas convencionales. Esas diferencias abarcan los marcadores y RRP expresados, su ubicación y patrón de migración, su capacidad endocítica, su habilidad para producir citocinas y su función en la respuesta inmunitaria antiinfecciosa.
Después de abandonar la médula ósea, su lugar de producción, acceden a la circulación general. En sangre representan entre el 0,2 y el 0,8% de las células mononucleares. Migran, a través de las vénulas de endotelio alto (conocidas como HEV, por sus siglas en inglés), a
las áreas T de los órganos linfáticos secundarios, al tejido linfoideo asociado a las mucosas y a la zona marginal del bazo.
Desde el punto de vista funcional, las células dendríticas plasmocitoides se caracterizan por su extraordinaria capacidad para producir IFN de tipo I. Si bien todas las células nucleadas pueden producirlo en respuesta a la infección viral, los niveles secretados por las células dendríticas plasmocitoides son entre 100 y 1.000 veces mayores. En contrapartida con otros tipos celulares, las células dendríticas plasmocitoides expresan en forma constitutiva altos niveles de IRF7 (interferon regulatory factor 7), lo que les confiere su capacidad para producir grandes cantidades de IFN de tipo I.
Al activarse, las células dendríticas plasmocitoides producen también TNF-, IL-6 e IL-12, pero no producen (o lo hacen en muy bajas cantidades) IL-1, IL-3, IL-10, IL-15, IL-18 y GM- CSF, citocinas que sí son producidas por las células dendríticas convencionales.
Frente a una infección viral, los ácidos nucleicos virales son los principales estímulos de las células dendríticas plasmocitoides, las cuales reconocen a los ácidos nucleicos virales a través de los TLR 7 y 9. El TLR7 media el reconocimiento del RNA viral monocatenario, mientras que el TLR9 media el reconocimiento de motivos CpG presentes en el DNA viral.
Es interesante destacar que las células dendríticas plasmocitoides expresan los sensores citosólicos de RNA viral, RIG-1 y MDA-5. Estos receptores reconocen intermediarios de RNA viral generados durante el propio proceso de replicación viral.
Podemos concluir, por lo tanto, que la respuesta a la infección viral presenta dos cualidades particulares en las células dendríticas plasmocitoides:
a) Los altísimos niveles de IFN de tipo I producidos y b) el empleo restricto de los TLR 7 y 9, en el reconocimiento de los ácidos nucleicos virales.
Los IFN de tipo I, junto con la IL-12, promueven la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Th1, la activación de los linfocitos T CD8+ y el establecimiento de una memoria T de larga duración. Ambas citocinas, por otra parte, al actuar sobre las células NK, promueven la activación de su potencialidad citotóxica y la producción de IFN-γ.
Sobre las células dendríticas, los IFN de tipo I promueven su maduración fenotípica y funcional, mientras que, junto con la IL-6, promueven la diferenciación de los linfocitos B en plasmocitos productores de anticuerpos.
Las células dendríticas plasmocitoides median una potente actividad antiviral que Involucra:
a) Una acción directa ejercida por los IFN de tipo I. b) Una acción inmunoestimuladora, mediada por los IFN de tipo I, el TNF- , la IL-6 y la IL- 12, que opera sobre los elementos celulares de la inmunidad innata (células NK y células dendríticas) y la inmunidad adaptiva (células T y células B) involucrados en la inmunidad antiviral.
3.1 Vía endógena o biosintética (vía Cl1)
Todas las proteínas se sintetizan en el citosol. Las destinadas a la membrana celular se translocan al interior del retículo endoplasmático rugoso (RER). Aquí, las proteínas deben plegarse adecuadamente antes de ser transportadas a la superficie. Este concepto se aplica también a las moléculas de clases I y II del CMH.
Los péptidos presentados por las moléculas de clase I provienen de la degradación de proteínas presentes en el citosol. En este grupo deben incluirse tanto las proteínas propias como aquellas provenientes de patógenos que replican o se ubican en el citosol. Las células tumorales expresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos también serán procesados por esta vía y, por lo tanto, podrán ser presentados por moléculas de clase I a los linfocitos T CD8+.
La degradación de proteínas en el citosol es llevada a cabo por el proteosoma. Se trata de un complejo multimérico formado por 28 subunidades de 20 o 30 kDa cada uno. Dos subunidades del proteosoma son codificadas por genes ubicados dentro del CMH, los genes LMP-2 y LMP-7 (también llamados β1i y β5i respectivamente). Cabe destacar que los células mutantes en estos genes LMP no manifiestan defectos en la vía endógena de
de 8 aa. Los péptidos generados en el citosol son acarreados hasta las proteínas TAP por la proteína de choque térmico Hsp70.
Las moléculas de clase I del CMH requieren la unión de un péptido a fin de lograr una conformación estable y permitir su transporte a la membrana celular. Los péptidos translocados dentro del RER se unirán a las moléculas de clase I adheridas al dímero TAP, en la cara luminal de la membrana del RER. Hasta llegar al dímero TAP, la síntesis y el ensamblado de las moléculas de clase I necesitan la presencia de chaperonas presentes en el RER.
Cuando la cadena a de la molécula de clase I se sintetiza, se une temporalmente a una proteína chaperona, denominada calnexina, que la mantiene parcialmente plegada. Ésta es una proteína unida a la membrana del RER. Luego se une la cadena α de la molécula de clase I con la β2-microglobulina, formando el heterodímero α:β2. En este momento, el heterodímero se disocia de la calnexina y se asocia con un complejo de proteínas. Una de ellas, la calreticulina, cumple funciones de chaperona similares a la calnexina. Otra proteína de este complejo, la tapasina, se une a la proteína TAP-1 del heterodímero TAP- 1/TAP-2. Así, la molécula de clase I del CMH, unida a TAP-1, por medio de la tapasina, espera la llegada del péptido. La unión con el péptido estabiliza la molécula de clase I. Se libera luego de TAP y, ya convenientemente plegada, deja el RER para ser transportada hasta la membrana celular.
La presencia del péptido es crucial para lograr el plegamiento y la estabilidad de las moléculas de clase I. Las células que presentan mutaciones en los genes TAP expresan muy bajos niveles de estas moléculas. Los dímeros α:β2 que no han unido péptidos son muy inestables y se degradan en el aparato de Golgi. Una vez ensamblada la molécula de clase I con el péptido, migra junto a chaperonas a través del Golgi hacia la superficie celular, donde se inserta en la membrana de la CPA.
Es importante destacar que las moléculas de clase I permanecen en el RER por cierto tiempo y se encuentran en exceso con respecto a los péptidos presentes. Esto permite que, frente a una infección viral, la célula disponga de suficientes moléculas de clase I para unirse a los péptidos derivados del procesamiento de proteínas virales.
Los péptidos citosólicos transportados dentro del RER se unirán a las moléculas de clase I del CMH y no a las moléculas de clase II, que también se encuentran en el RER. Esto se debe a que las moléculas de clase I están adheridas al complejo TAP, listas para recibir los péptidos, mientras que las moléculas de clase II están en el RER asociadas con una proteína denominada cadena invariante, que bloquea el sitio de unión al péptido.
Tanto los genes LMP como los TAP son inducibles por IFN-γ (al igual que los genes de clases I y II del CMH), lo que sugiere la existencia de un proceso de regulación coordinada.
En las células tumorales o en las infectadas por ciertos virus, los genes asociados con el procesamiento y el transporte (LMP y TAP) están reprimidos, creando un obstáculo frente a la necesaria activación de los linfocitos T CD8+. Pero pudo identificarse una proteína, producto del protooncogén PML, capaz de mediar la reexpresión (desrepresión) de LMP-2, LMP-7, TAP-1 y TAP-2 en las células afectadas recuperando la expresión de las moléculas de clase I del MHC.
Ciertos virus han desarrollado mecanismos que les permiten evadir la respuesta inmunitaria, inhibiendo la vía de procesamiento endógeno o biosintético. Existen numerosos ejemplos:
- La proteína E1A del adenovirus inhibe la transcripción de las moléculas de clase I. Otra proteína presente en el adenovirus, denominada E19, se une a moléculas de clase I y promueve su retención dentro del RER.
- El herpes virus (HSV-1 y HSV-2) produce una proteína denominada ICP-47 que se une al sitio de unión de los péptidos a las proteínas TAP e impide su transporte al RER.
- La proteína US3 del citomegalovirus humano (HCMV) secuestra a las moléculas de clase I dentro del RER. Otra proteína del HCMV, la US6, inhibe la actividad ATPasa de las TAP.
- Dos proteínas del HIV (Vpu y Nef) también inhiben la expresión de moléculas de clase I y fuerzan su internalización.
