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TEMA INTRODUCCION INMUNOLOGIA
SISTEMA INMUNITARIO: conjunto de células y moléculas que cooperan para conseguir una respuesta inmune. Combate las infecciones causadas por virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos.
Estos patógenos pueden ser responsables de infecciones intracelulares o extracelulares, para las cuales la respuesta inmune debe ser diferente.
RESPUESTA INMUNITARIA: conjunto de los procesos celulares y moleculares en la defensa del organismo detección y destrucción de las sustancias extrañas (inmunogenas) identificación de las moléculas propias (tolerógenas).
INMUNOPATOLOGIAS : hipersensibilidad, enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia, trasplante.
Para eliminar un patógeno que haya establecido una infección lo primero que debe hacer el sistema inmunitario es reconocerlo como tal y a continuación desarrollar una respuesta adecuada para destruirlo. Para ello el sistema inmune ha desarrollado dos tipos de mecanismos, innatos y adaptativos, cuya diferencia principal reside en las estructuras de reconocimiento de los patógenos, ya que los mecanismos efectores de destrucción son esencialmente similares.
La inmunidad innata no reconoce cada patógeno en particular, sino que reconoce un grupo de patrones moleculares altamente conservados y que son comunes a un grupo o familia entera de patógenos. Por ello todos los individuos de una misma especie nacen con la capacidad innata e inmediata de reconocer y destruir numerosos microorganismos con los que no hemos entrado en contacto previamente. La inmunidad innata es capaz de combatir la infección desde el mismo momento de su inicio y durante sus primeras fases con gran eficacia (0-5 dias). Si estos mecanismos no consiguen eliminar la infección, al menos la mantienen bajo control mientras se desarrolla otro tipo de mecanismos, los adaptativos, que requieren aproximadamente una semana para desarrollarse.
La inmunidad innata se basa en la activación tanto de una serie de moléculas preformadas –las proteínas de complemento- como de células –los fagocitos (monocitos, macrófagos y neutrófilos) e inflamotocitos (mastocitos, basófilos y plaquetas), que tienen receptores innatos para múltiples patógenos. Algunos mecanismos innatos no actúan inmediatamente, sino que se inducen en respuesta a la infección, como las citosinas y otros mediadores que producen inflamación.
La inmunidad innata es muy eficaz pero no puede protegernos de todas las infecciones. Los vertebrados han desarrollado una estrategia de reconocimiento que se conoce como la inmunidad adaptativa , especifica o adquirida que le permite reconocer patógenos con los que nunca ha entrado en contacto.
ANTIGENO : antibody generation. Macromoléculas (proteínas, polisacáridos, lípidos, nucleótidos…). Moléculas menores (haptenos) previa unión con proteínas. Epitopo pequeña parte que reconoce el sistema inmunitario del antígeno.
Ruta de administración, naturaleza química, constitución genética del hospedador, estabilidad química, carácter de extraño, dosis, complejidad, tamaño… esto hace que aumente o disminuya la antigenicidad.
Los responsables principales de la inmunidad adaptativa son un tipo de leucocitos denominados linfocitos T y B , que tienen unos receptores de reconocimiento de los patógenos extremadamente específicos (denominados TCR y BCR). Los linfocitos son capaces de reconocer a los patógenos tanto fuera (linfocitos B) como dentro de las células del organismo (linfocitos T). La generación de tanta variabilidad de los linfocitos tiene una desventaja y es que en realidad existen muy pocos específicos para cada patógeno. Por ello es necesario que se multipliquen previamente antes de adquirir suficiente número para eliminar al patógeno. Este periodo de proliferación requiere al menos una semana para desarrollarse. La inmunidad adaptativa es la base de la memoria inmunológica. Resistimos mejor infecciones que hemos experimentado.
Para combatir a los patógenos extracelulares o sus productos, los linfocito B secretan una forma soluble del receptor de membrana por el que reconoció al patógeno, que se denomina anticuerpo. No lo eliminan sino que facilitan su destrucción por los mecanismos de inmunidad innata.
Los linfocitos T no reconocen el antígeno en su forma soluble, sino que reconocen pequeños fragmentos de ellos asociados a las denominadas moléculas de histocompatibilidad o MHC. Los linfocitos T cooperadores ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los macrófagos a destruir patógenos fagocitados por estos, y los linfocitos T citotóxicos que destruyen células infectadas por virus.
En la respuesta inmune participan múltiples tejidos, células y moléculas de manera coordinada.
Para poder eliminar totalmente algunos patógenos es necesaria la participación integrada de todos los componentes del sistema inmune. Todas las células inmunes se desarrollan en la medula o sea a partir de células hematopoyéticas pluripotentes que se diferencia a traces de dos líneas principales: el linaje mieloide, que produce fagocitos, mastocitos, eritrocitos y plaquetas; el linfoide, que produce linfocitos T, B y NK. Las células sanguíneas son las principales responsables de la respuesta inmune, necesitan de la cooperación de otras células del organismo.
La respuesta adaptativa no se realiza en cualquier parte, sino en unos órganos o tejidos específicos denominados linfoides. Existen dos tipos de órganos linfoides : primarios (medula osea y timo) donde los linfocitos adquieren la capacidad de reconocer antígenos (mediante el TCR y el BCR), y secundarios (bazo, ganglio linfático y el tejido linfoide asociado a mucosa o MALT), donde los linfocitos (que migraron desde los órganos linfoides primarios) reconocen antígenos y se fragua la respuesta inmune. La medula ósea es simultáneamente órgano primario y secundario, ya que es donde tiene lugar la producción de anticuerpos.
Para aumentar la posibilidad de que encuentren a su antígeno especifico, los linfocitos pasan su vida recirculando por los diferentes órganos linfoides secundarios. Cuando se produce una infección que no puede ser eliminada por los mecanismos innatos y es necesaria una respuesta adaptativa, el antígeno es transportado al bazo por vía sanguínea, o a los ganglios y el MALT por vía linfática, y es allí donde se produce el reconocimiento del antígeno por los linfocitos que están recirculando.
En los órganos linfoides secundarios es donde se produce la activación y proliferación de los linfocitos. Una vez diferenciados los linfocitos con la consiguiente adquisición de su función efectora (todo ello mediado por interacciones celulares así como por mediadores solubles, citosinas, secretados por dichas células), se produce una migración desde el órgano linfoide secundario al lugar de la infección.
El trabajo de los linfocitos T o B puede dividirse en 3 fases: reconocimiento, activación y función efectora.
Comienzan con el reconocimiento del antígeno, a continuación se produce la activación de los linfocitos B y/o linfocitos T y su posterior proliferación para alcanzar un numero de células minimo que sea capaz de eliminar el antígeno. A la vez que se generan linfocitos efectores también se producen linfocitos de memoria.
RECONOCIMIENTO : consiste en la unión del antígeno a los receptores específicos para antígeno de los linfocitos maduros y se produce exclusivamente para antígeno de los linfocitos maduros y se produce exclusivamente en los órganos linfoides secundarios. Los linfocitos B reconocen antígenos de los patógenos extracelulares o sus productos solubles en su conformación nativa por medio de su receptor para antígeno o BCR. Los linfocitos T reconocen al antígeno por medio del TCR, de estructura homologa al BCR, pero a diferencia del linfocito B no lo hace en forma soluble, sino que reconoce pequeños péptidos unidos a moléculas MCH propias de cada individuo.
ACTIVACION : se produce a continuación de un correcto reconocimiento del antígeno. Normalmente, para la completa activación del linfocito se requiere que se den simultáneamente sobre el dos tipos de señales: las primera proviene del antígeno y la segunda se la da una célula coestimuladora o accesoria. Si se produce un reconocimiento del antígeno sin señal coestimuladora no solo no se activa el linfocito, sino que se puede convertir en inactivo o anergico, y ya no responder más a dicho antígeno. Este mecanismo previene las respuestas inmunitarias contra los antígenos propios o autoinmunidad. Una vez activado el linfocito, comienzan los procesos de proliferación conducentes a la expansión de los clones de linfocitos específicos de antígeno. Esta fase necesita una semana aproximadamente. Una vez alcanzado un numero de linfocitos suficiente se produce su diferenciación (mediada por citosinas distintas a las que mediaban la proliferación) con lo que adquieren su función efectora definitiva. Una pequeña parte de los linfocitos proliferantes permanecen como células de memoria que nos protegerán de futuras infecciones por el mismo microorganismo.
FUNCION EFECTORA: los linfocitos B se diferencian a células plasmáticas productoras de anticuerpos, que se unen al antígeno en el medio extracelular y activan los mecanismos de eliminación del antígeno dependientes de anticuerpos. Los linfocitos T se pueden diferenciar a linfocitos T cooperadores (que ayudan a los macrófagos a la lisis de patógenos fagocitados por estos, o ayudan a los linfocitos B en la producción de anticuerpos) o bien a linfocitos T citotóxicos con capacidad de lisis de células infectadas intracelularmente.
LOS EXCESOS, DEFECTOS O ERRORES DE LA INMUNIDAD CAUSAN ENFERMEDADES (ALERGIA, INMUNODEFICIENCIA, AUTOINMUNIDAD)
ALERGIA : se produce cuando el sistema inmunitario de un individuo reacciona desmesuradamente contra antígenos inocuos, como el polen (denominados alérgenos). Esta hiperreactividad puede causar más daño que un patógeno, e incluso provocar la muerte del individuo, como en el caso de la alergia frente a los antibióticos.
HIPERSENSIBILIDAD : en la respuesta a ciertos patógenos se puede producir un exceso de inmunidad que daña al huésped más que el propio patógeno. En este caso el antígeno no es inocuo, a diferencia de los alérgenos.
INMUNODEFICIENCIA : se origina a causa de un defecto en algún componente del sistema inmune. Esto produce una mayor susceptibilidad del individuo a las infecciones e incluso puede provocar su muerte. Pueden ser congénitas o adquiridas.
AUTOINMUNIDAD : es una reacción inmunológica errónea y excesiva contra los antígenos propios. El sistema inmune de un individuo que funcione correctamente debe reaccionar contra los antígenos extraños y no debe reaccionar contra los componentes propios. Artritis reumatoide o la miastenia grave.
RECHAZO DE INJERTOS : Se debe a un fenómeno de respuesta inmunológica a antígenos inocuos, esta vez causada por el hombre como consecuencia del transplante de órganos. El hombre aspira a engañar al sistema inmune para que tolere los injertos, pero esta peculiar situación no ha sido prevista ni tiene precedentes en la evolución y, de hecho, su base molecular no se comprende aun totalmente.
ANTICUERPOS : son las formas solubles de los receptores de antígeno de los linfocitos B. opsonizacion: se une a macrófagos, neutrófilos, linfocitos NK y mastocitos. Activa el sistema del complemento. Neutralización: se une al antígeno.
SISTEMA DE COMPLEMENTO : conjunto de proteínas séricas y de membrana que reaccionan en cascada.
PROTEINAS DE FASE AGUDA NEGATIVAS : albúmina, prealbúmina, transferrina.
PROTEINAS DE FASE AGUDA POSITIVAS:
- Aumento del 50%: ceruloplasmina C3.
- Aumento de 2-3 veces: haptoglobina, fibrinógeno, antiproteasas.
- Aumento de hasta 1000 veces: proteína C reactiva, amiloide A serico.
MECANISMOS DE DEFENSA:
BARRERAS NATURALES :
RESPUESTA INMUNE INNATA:
ADHERENCIA DE LOS FAGOCITOS A LOS MICROORGANISMOS (PAMP)
- (^) Toll-like receptors (TLR)
- Nucleotide oligomerisation receptors (NLR)
- C-type lectin receptors (CLR)
- RIG-1 like receptors (RLR)
RECONOCIMIENTO
FAGOCITOSIS
ACTIVACION RESPUESTA ESPECÍFICA
Otro gran grupo de células con actividad fagocitica lo constituyen los fagocitos polimorfonucleares (polimorfos). Tienen una vida media menor que los macrófagos (días). Presentan típicamente un nucleo multilobulado y granulos abundantes en el citoplasma. Los granulocitos viven en la sangre, de donde salen si alguien les avisa. Responden a diversos agentes quimiotacticos y son capaces de adherirse a las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Se deslizan entre ellas y salen de los vasos hacia el tejido infectado en un proceso denominado diapédesis.
Tipos:
NEUTROFILOS : constituyen el 90% de los polimorfonucleares. Responden a una variedad de agentes quimiotacticos. Estas células son capaces de fagocitar y destruir directamente diversos patógenos como bacterias, virus y hongos. También pueden liberar el contenido de sus gránulos al exterior celular y causar inflamación. Cuando el patógeno es tan grande que no cabe dentro del fagocito, este puede optar por verter el contenido citolitico de sus vesículas al exterior por exocitosis.
EOSINÓFILOS : constituyen el 2-5% de los leucoticos sanguíneos en personas sanas aunque son, como los macrófagos, eminentemente tisulares. Su concentración en sangre aumenta enormemente bajo determinadas circunstancias como procesos alérgicos y parasitosis. Responden a agentes quimiotacticos y tienen cierta capacidad fagocitica, aunque preferentemente estas células liberan al exterior el contenido de sus gránulos en respuesta a parásitos que no pueden fagocitarse.
Ciertas células parecen haber sido diseñadas para organizar inflamaciones de emergencia, a menudo en segundos: son los mastocitos en los tejidos y los basófilos en la sangre.
MASTOCITOS : su proximidad a los vasos sanguíneos les permite regular localmente la permeabilidad vascular. El patógeno los activa liberando grandes cantidades de mediadores inflamatorios preformados (ej, histamina). La zona se inunda rápidamente con plasma sanguíneo y el patógeno es avasallado y reducido por la fuerza. Sus restos acaban en el ganglio más cercano, que también se inflama, para su inspección por los linfocitos. Los macrófagos pueden iniciar procesos parecidos, pero más lentos.
BASOFILOS : constituyen una fracción muy minoritaria de los leucocitos sanguíneos (0,2%) y presentan granulocitos citoplasmáticos de un color azul violeta intenso. Responden a agentes quimiotácticos y pasan por los tejidos por diapédesis. Son capaces de liberar el contenido de sus gránulos frente a ciertos estímulos.
PLAQUETAS : también participan en la inflamación y en la reparación posterior del tejido dañado.
Los inflamocitos son tristemente célebres por su papel en la alergia, pero en realidad son vigías imprescindibles para la respuesta inmune.
Los mastocitos son inflamocitos tisulares profesionales.
Los fagocitos e inflamocitos tienen receptores innatos para detectar a los patógenos.
LOS LINFOCITOS nk SON CELULAS CITOTOXICAS NATURALES.
Los linfocitos NK (natural killer) son linfocitos con actividad citotóxica o citolitica innata. A diferencia de los linfocitos Tc estas células no expresan TCR ni maduran en el timo. Tienen
Existen dos tipos de linfocitos T: Tc (citotóxicos) que son portadores de la molécula CD8 en su membrana plasmática, y los linfocitos Th (cooperadores) que expresan la molecula CD4. Los linfocitos Tc detectan los péptidos presentados por moléculas MHC de clase I y su función es lisar las células que presentan péptidos extraños al organismo. Los linfocitos Th reconocen los péptidos cuando están unidos a moléculas MHC de clase II y su función es la de ayudar a que tanto los linfocitos Tc como las células B y los fagocitos funcionen correctamente.
ORGANOS LINFOIDES:
Son de dos tipos desde el punto de vista anatomico:
- Organos con capsula bien definida (bazo, timo, ganglios linfaticos y la medula osea).
- Acumulaciones difusas de tejido linfoide (tejido linfoide no encapsulado que se asocia a la mucosa, MALT).
Desde un punto de vista funcional se dividen en:
- Organos primarios o centrales (medula osea y timo).
- Secundarios o perifericos (bazo, ganglios linfaticos, MALT.)
ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS:
Son lugares de leucopoyesis y en ellos se generan, entre otros leucocitos, los linfocitos T (timo) y B (higado fetal, medula osea fetal y adulta) inmunocompetentes. La inmunocompetencia se adquiere cuando los linfocitos maduros forman los genes funcionales para el receptor del antígeno por reordenamiento de los segmentos geneticos V (Variable), D (diversidad), J (union) y C (constante), originandose genes productivos que codifican las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas, que son el receptor para antigeno de la celula B o las proteinas del receptor para antigeno del linfocito T (TCR).
PARA CREAR CADENAS PESADAS:
- Se necesitan 4 segmentos génicos (V,D,J,C)
- Genes V,D,J dominio variable
- Genes C domino constante
PARA CREAR CADENAS LIGERAS:
- (^) Se necesitan 3 segmentos genicos (V,J,C)
- Genes V,Jdominio variable
- Genes C dominio constante
No solo se formaran receptores para antigenos extraños que son seleccionados positivamente sino tambien para componentes propios del organismo. Por tanto deben existir mecanismos capaces de eliminar los linfocitos B y T autoagresivos que se denomina selección negativa.
Selección (-) de los linfocitos B: TOLERANCIA
Las células B inmaduras (solo expresan IgM no IgD en su membrana) son eliminadas o inactivadas si interaccionan con antígenos abundantes en el entorno en el que se encuentran (medula ósea) con objeto de que respeten más tarde las moléculas propias. La consecuencia fundamental de este proceso es que únicamente salen de la medula ósea, hacia sangre periférica, aquellas células B que no reconocen ningún antígeno durante la selección. Como la mayoría de los antígenos con los que están en contacto en la medula ósea son de origen propio, la posibilidad de encontrar células B autorreactivas en periferia es muy baja.
Selección +/- de los linfocitos T: TOLERANCIA
Debido a que el TCR se genera por azar, es posible que los timocitos sean incapaces de reconocer las moléculas MHC de su propietario. Hay que seleccionar los que sirvan en ese individuo en particular. Esta selección se denomina positiva.
-1ª cadena pesada m “útil” inhibe la formación de otras
-1ª cadena ligera “útil” inhibe la formación de otras (k o l)
-Unión cadena pesada y ligera (IgM de membrana formando BCR)
