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CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE
Conceptos Iniciales
- Inmunología:^ ciencia^ que^ estudia^ los^ procesos^ moleculares^ y celulares implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo a través de la identificación de las sustancias propias y detección de las sustancias extrañas y su destrucción.
- Sistema Inmune:^ conjunto^ de^ actividades^ biológicas^ que defienden a un organismo frente a los patógenos.
- Patógeno:^ organismo^ capaz^ de^ originar^ una^ enfermedad infecciosa. Una característica a tener en cuenta es su contagiosidad, es decir, su capacidad para propagar la enfermedad de unos individuos a otros.
- Respuesta Inmune:^ fase^ de^ reconocimiento^ y^ reacción^ ante patógenos que llevan a cabo los organimos mediadas por células y productos solubles destinados a tal función.
- Inmunidad:^ estado^ de^ resistencia,^ natural^ o^ adquirida,^ de^ los individuos frente a agentes patogénicos.
- Inmunización:^ Conjunto^ de^ procesos^ que^ conducen^ a^ la formación de inmunidad.
- Epidemia: alto número de contagiados por una enfermedad que se ha progagado por su alta contagiosidad.
- Pandemia: epidemia que se extiende por varios territorios.
- Plaga:^ situación^ en^ la^ que^ uno^ o^ varios^ organismos^ vivos ocasionan daños sanitarios y ecónomicos en una región.
Desarrollo histórico
- Plaga de Atenas (430 a.C.): el historiador griego Tucídides dejó en su escrito Historia de la Guerra del Peloponeso el desarrollo de dicha guerra entre Atenas (Liga de Delos) y Esparta (Liga del Peloponeso) y la entrada de una epidemia que comenzó en Etiopía, atravesó Egipto y Libia, y llegó al mundo griego. Atenas perdió un tercio de su población y los espartanos se retiraron por temor a la enfermedad. Atenas no pudo recuperarse de la epidemia y perdió.
- La Peste (1347-1351): es la enfermedad infecciosa considerada más letal de la historia, pues se estima que murieron más de 200 millones de personas. Comenzó en uno de los puertos del norte del Mar Negro. Se diseminó a través de barcos que navegaban hasta Sicilia, donde se les impidió entrar, aunque ello no evitó que buena parte de las ratas abandonaran el barco y diseminaran la enfermedad entre la población local. Desde el sur de Italia, la peste se expandió hacia el norte, penetrando en Suiza, Baviera y los Balcanes. Otras naves continuaron hacia Marsella, desde donde penetró la enfermedad por toda Francia,
España y Portugal. Se cree que cerca de los 2/3 de la población europea murió infectada.
- Viruela (s. XVIII): Se piensa que pudo originarse en Asia, pero fueron los descubridores españoles de América quienes la llevaron al pueblo maya. Algunos datos estiman una fatalidad del 80-90% de la población nativa. La viruela llegó a estar en todo el mundo.
Una manera de luchar contra la epidema de viruela fue intentar disminuir el contagio mediante una mejora de la higiene y descontaminación del agua y alimentos. Pero lo que verdaderamente contribuyó a la erradicación de la viruela fue los ensayos de inmunización del médico y poeta inglés Edward Jenner. En ese tiempo también se veía una enfermedad de viruela en las vacas, la viruela vacuna , que ocasiona síntomas de la enfermedad en los humanos. Jenner extrajo pus de las pústulas de una mujer que había contraído la viruela de su vaca lechera y la inoculó en un joven que, a partir de este momento, quedó inmunizado. Así se logró la primera vacuna. Desde Francia, Napoleón ordena vacunar a toda su tropa y lo invitan a establecerse en Londres y ganar una fortuna que Jenner denegó. Louis Pasteur obtuvo por casualidad su primera vacuna contra el cólera de los pollos , cuando por despiste inoculó tarde el vibrio a su muestra de pollos. Éstos no volvieron a enfermar, pues había inoculado una vacuna del microorganismo atenuado. En 1884, el ucraniano Iliá Méchnikov propone la Teoría Celular de la Inmunización , al descubrir el proceso de la fagocitosis y la capacidad del cuerpo humano para resistir y vencer las enfermedades infecciosas. Posteriormente, Kitasato Shibasaburô y su colega Emil A. Von Behring desarrollaron la Teoría Humoral de la Inmunización diseñando un suero antitetánico a partir de caballos.
A modo de resumen:
reconocimiento , además de los receptores de quimiocinas, los neutrófilos también cuentan con receptores para ciertas estructuras propias del patógeno,^ receptores^ para^ opsoninas^ y^ moléculas^ de adhesión.^ Al^ llegar^ al^ foco,^ los^ neutrófilos^ llevan^ a^ cabo^ su^ fase efectora actuando como fagocitos: mediante pseudópodos incluyen partículas extrañas en la formación de fagosomas y, posteriormente, la formación de fagolisosomas al verter el contenido de sus gránulos para que se dé una digestión intracelular. Estos gránulos pueden ser:
- Gránulos Azurófilos (primarios): grandes y densos, similares a los lisosomas en su morfología. Contien mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (denfensinas, catepsina G).
- Gránulos Específicos (secundarios):^ pequeños^ y^ menos electrodensos. Contienen la mayor parte de lisozima y lactoferrina de la célula.
Monocitos – Macrófagos Constituyen alrededor de un 5% de los leucocitos de la sangre periférica. Son mononucleares y su núcleo es reniforme. Tienen una vida media de 2 meses. No es un granulocito, es decir, no poseen gránulos densos de secreción (aunque como cualquier otra célula tenga lisosomas). Estas células nacen como monocitos , pasan unos 2 días en la sangre y luego emigran hacia algún tejido donde se diferencian en macrófagos. Los macrófagos son más grandes que los monocitos y presentan diferencias en su membrana celular: desde proyecciones cortas y romas hasta filópodos digitiformes. En su fase de reconocimiento , este conjunto monocitos – macrófagos cuentan con receptores para la fracción Fc de la IgG (el anticuerpo humoral más abundante), receptores para las fracciones^ C3bi^ y^ C3b^ del sistema complemento, receptores para interleucinas (citoquinas que liberan los leucocitos) y receptores para interferón. Todos estos receptores son de gran interés en la iniciación de la respuesta inmune. En su fase efectora encotramos^ su^ capacidad^ fagocítica,^ la^ liberación^ de citoquinas inflamatorias, la liberación de sustancias homeostáticas que participan en la coagulación y su papel como células presentadoras de antígenos (poseen en sus membranas moléculas del^ complejo mayor de histocompatibilidad MHC de clase II : cuando fagocitan procesan y presentan los antígenos que eran extracelulares en su superficie, en unas glicoproteínas con estructura de inmunoglobulina pero formada por dos cadenas, que son reconocidos por los linfocitos T colaboradores, para que éstos produzcan linfoquinas que activen a los linfocitos B).
Dependiendo del tejido donde encontramos macrófagos, éstos se nombran de distinta manera:
- Sistema Nervioso F 0E 0 Microglías
- Aparato Respiratorio F 0E 0 Macrófagos^ alveolares^ (“células^ del polvo”)
- Sistema Óseo F 0E 0 Osteoclastos
- Bazo F 0E 0 Macrófagos esplénicos
- Hígado F 0E 0 Célula de Küpffer
- Sistema Sanguíneo F 0E 0 Monocitos
- Riñón F 0E 0 Fagocitos mesangiales
- Ganglio F 0E 0 Macrófagos de los ganglios
- Serosas F 0E 0 Macrófagos^ de^ las^ serosas^ (peritoneal,^ pleural, pericárdico...)
- Tejido conectivo F 0E 0 Histiocitos
- Sinovia F 0E 0 Células A sinoviales
A este conjunto de células se les llama Sistema Fagocítico Mononuclear.
Basófilos y Mastocitos Son el grupo más pequeño de los leucocitos, representan menos del 1% de ellos. A los mastocitos también se les denominan células cebadas y junto con los basófilos forman el grupo de granulocitos que se tiñen con colorántes básicos (hematoxilina, azul de metileno, azul de toluidina, verde de metilo...) ya que su citoplasma es ácido debido a la cantidad de vesículas que contiene. Ambos tipos celulares carecen de función fagocítica y en su fase^ de^ reconocimiento^ poseen abundantes receptores de la fracción Fc^ de la IgE (receptores^ FcεRI^ y^ FcεRII , que son opsoninas) (anticuerpo humoral implicado en las alergias), receptores para estructuras propias de patógenos, receptores para quimiocinas que provocan una respuesta quimiotáctica positiva y moléculas de adhesión. La fase efectora de estas células consiste principalmente en proporcionar protección frente a parásitos multicelulares mediante la liberación de gránulos al medio exterior, los cuales contienen heparina (anticoagulante), histamina (vasodilatador) y leucotrienos (constrictor de la musculatura lisa, especialmente la del aparato respiratorio). En el caso de hipersensibilidad tipo I (alergias), el antígeno se llama alérgeno , y basta el entrecruzamiento con dos o más moléculas de IgE para que ocurra la rápida desgranulación. Aun así, demasiados alérgenos pueden provocar una reacción exacerbada, liberándose bruscamente los contenidos de los gránulos y provocando un shock anafiláctico. Las diferencias que hay entre los basófilos y los mastocitos radican principalmente en su morfología nuclear: los dos son granulocitos pero los basófilos son polimorfonucleados, cuentan con un núcleo bilobulado. Los mastocitos tienen un núcleo redondeado y, además, no van por la sangre sino que residen en los tejidos.
MHC), receptores para la fracción Fc de la IgG y moléculas de adhesión. La^ fase efectora^ consiste en la liberación de gránulos al interior de otras células que contengan un patógeno intracelular o esté modificada, por ejemplo, por ser tumoral. Contribuyen a la defensa frente a células infectadas por virus, 0 0 bacte (^) 1 Frias, hongos y parásitos intracelulares. Pero una muy importante actividad de la célula NK es su capacidad de actuar frente al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión y la formación de metástasis.
Hasta aquí hemos visto las células que actúan en la Respuesta Inmune Innata (Eosinófilos, Neutrófilos, Basófilos, Monocitos-Macrófagos y células NK)
- Eosin.+Neutr.+Bas+Mon/Macr (Serie Mieloide) F 0E 0 Patógenos extracelulares
- Céls. NK (Serie Linfoide) F 0E 0 Patógenos intracelulares Ahora veremos 3 tipos celulares que actúan en la Respuesta Inmune Adaptativa: Células dendríticas, Linfocitos B y linfocitos T.
Células Dendríticas Son leucocitos presentes en tejidos que están en contacto con el medio externo, como la piel, las fosas nasales, la luz de los intestinos y estómago, revistiendo los pulmones… Estas células poseen prolongaciones citoplasmáticas semejantes a las neuronas, de ahí su nombre. No poseen actividad fagocítica, sino presentadora de antígenos. Existen dos tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes:
1. Células Dendríticas Interdigitantes Derivan de la médula ósea y están presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmones, hígado, riñón, tracto gastrointestinal...). El prototipo es la célula de Langerhans , que se encuentra entre los queratinocitos del estrato espinoso de la epidermis ( F 0E 0clave^ diagnóstica:^ gránulos^ de^ Birbeck).^ La^ célula^ de Langerhans es muy rica en MHC-II (como los macrófagos) y cuando entran en contacto con un antígeno lo endocitan y migran por los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a los ganglios linfáticos regionales, en cuya paracorteza se convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí es donde “presentan” el antígeno a los linfocitos T colaboradores para que se inicie la respuesta inmune adaptativa. Se puede decir pues, que la fase^ de^ reconocimiento^ de^ las^ células dendríticas interdigitantes se compone por receptores que reconocen estructuras propias de patógenos extracelulares y^ moléculas^ de adhesión. Sin embargo, su^ fase efectora^ cuenta con el proceso de endocitosis, el procesamiento y presentación antigénica a través de
genes HLA-II (que codifican para las moléculas del MHC-II) y la liberación de citocinas.
2. Células Dendríticas Foliculares No derivan de la médula ósea y no parece que tengan relación con las células dendríticas interdigitantes. Están presentes en los folículos secundarios de las áreas ricas en linfocitos B de los ganglios y bazo, así como en los folículos linfoides asociados a mucosas (amígdalas linguales, palatinas y adenoides del anillo de Waldeyer; placas de Peyer...) No poseen moléculas MHC-II en su superficie, pero en su fase de reconocimiento presentan^ gran^ cantidad^ de^ receptores^ para^ el complemento ( CR1^ y CR2) y receptores para la IgG^ (FcγR). Su^ fase efectora consiste^ en^ la^ presentación^ de^ antígenos^ no^ procesados, pues cuando entran en contacto con el antígeno opsonizado por el complemento o IgG, el inmunocomplejo Ag-Ac migra hacia las áreas de células B de los órganos linfoides secundarios, donde quedan retenidos un tiempo. Parece ser que estas células desempeñan un papel esencial en el desarrollo de los linfocitos B de memoria.
Linfocitos T Son un grupo muy heterogéneo de células linfocitarias que poseen un receptor clonotípico de membrana llamado receptor de células T (TCR) asociado no covalentemente al complejo CD3. El complejo TCR-CD3 interacciona con los antígenos dispuestos en la superficie de células del propio organismo, es decir, con los antígenos que son procesados y presentados por células con el MHC. La T de su nombre hace referencia a que se diferencian en el timo, pero esto ocurre durante la infancia, ya que el timo va atrofiándose con la edad. A partir de la adolescencia no se generan tantos linfocitos T pero si los hay se diferencian en la piel y en la mucosa intestinal. Existen dos poblaciones diferentes de linfocitos que son definidos porque existen dos tipos de receptores de linfocitos T: TCR (^) α/β y^ TCRγ/δ.
que los linfocitos, muy ricas en retículo endoplasmático, y especializadas en la síntesis y secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas, todas con la misma especificidad antigénica que el linfocito B original. No circulan por la sangre ni por la linfa, sino que se localizan en los órganos linfoides secundarios y en los lugares de respuesta inmunológica. Esta diferenciación en células plasmática supone un estadío terminal en la diferenciación de los linfocitos B, que no podrá llevar a cabo la mitosis y morirá por apóptosis a los pocos días. Sin embargo, cuando los linfocitos B se exponen al antígeno también puede darse el caso de que den una respuesta inmunitaria rápida, intensa y más afín. Se convertirán en linfocitos B de memoria y podrán vivir en reposo durante largos períodos de tiempo (hasta más de 30 años) con un aspecto similar al de los linfocitos vírgenes. La fase de reconocimiento^ de los linfocitos B no sólo consiste en receptores clonotípicos para antígenos solubles (BCR), sino también tienen receptores coestimuladores, receptores CR1 y CR2 (CD21) del sistema complemento, moléculas^ de^ adhesión^ y^ receptores^ que reconocen estructuras propias de patógenos. Cuando un linfocito B se pone en contacto con el antígeno comienza su fase^ efectora :^ se activan y proliferan hacia las dos líneas de división. El BCR no es el único elemento requerido para la producción^ y^ liberación^ de anticuerpos,^ sino^ que^ los^ linfocitos^ B^ que^ aún^ no^ han^ entrado^ en contacto con el antígeno también tienen la posibilidad de activarse por una presentación de antígenos que llevan a cabo los que sí entran en contacto, mediante el MHC-II (presentan antígenos extracelulares), así los linfocitos TH pueden reconocerlo y lleva a cabo su acción liberadora de linfoquinas para activar a distintos grupos de células, entre las que se encuentran los linfocitos B. Éstos también podrían activarse por una vía independiente de los linfocitos T, al reconocer epítopos específicos de algunos microorganismos (homopolímeros de monosacáridos…). El receptor 2 del sistema complemento (CR2) o CD21 es la vía por la que el virus de Epstein-Barr (EBV) , también conocido como Herpesvirus Humano 4 (HHV-4) , infecta nuestro organismo originando una mononucleosis infecciosa o enfermedad de Pfeiffer.
Esquemáticamente: Hematopoyesis Es un proceso definido por una serie de fenómenos concatenados que se inician a nivel unicelular con la autoduplicación de una célula madre pluripotencial (stem cell) , seguidos de una diferenciación y una maduración , culminando en la producción de elementos sanguíneos funcionales.
La diferenciación hace referencia a los cambios genéticos que permiten que una célula sintetice productos específicos que le cofieran una determinada potencialidad. Y la maduración, a los cambios celulares y bioquímicos iniciados por la diferenciación y que confieren a la célula de su función final. “Cada célula proviene de una célula madre”. Este concepto fue inicialmente difundido por Downey y tiene la ventaja de extrapolarse a diferentes líneas del desarrollo. En 1961, James Till y Ernest McCulloch comenzaron una serie de experimentos en los que irradiaba ratones sanos con rayos X para destruir su sistema inmune. A estos ratones se les formaban unos pequeños nódulos en el bazo que contenían uno de los tipos de células sanguíneas y del sistema inmune: hematíes, linfocitos, plaquetas... Estas unidades formadoras de colonias (CFU) realizaban distintas partes de la hematopoyesis de manera independiente, a partir de distintos precursores, y fueron las que permitieron conocer todas las rutas de desarrollo de los distintos linajes de células sanguíneas. La médula ósea roja es la que tiene función hematopoyética. En su lecho, las células madres pueden tomar dos vías distintas: una para dar un progenitor mieloide y otra para dar un progenitor linfoide. La estirpe mieloide comprende a los eritrocitos, plaquetas, granulocitos y monocitos a través del proceso de mielopoyesis. Podemos decir, que el proceso general de la mielopoyesis se compone de fenómenos de eritropoyesis , trombopoyesis , granulopoyesis y monopoyesis. La estirpe linfoide comprende únicamente a los linfocitos: las células B, T y NK, en un proceso denominado linfopoyesis. La primera división de la célula madre puede originar dos tipos celulares distintos: un progentior mieloide o un progenitor linfoide. A partir del progenitor mieloide se pueden obtener células dendríticas, monocitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrocitos y plaquetas. Y a partir del progenitor linfoide podemos obtener también células dendríticas, células NK, linfocitos B y linfocitos T. Las moléculas que dirigen los caminos a seguir pertenecen a dos grandes grupos:
- Moléculas de Adhesión
- Citoquinas
Moléculas de Adhesión Son proteínas que permiten la unión de una célula tanto con su matriz extracelular como con otras células (adherencia intercelular). La embriogénesis, la remodelación de tejidos, la cicatrización y la migración de células depende de moléculas que se expresan en la membrana celular y que permiten la adhesión reversible y selectiva de los diversos elementos celulares entre sí y de éstos con los componentes de la matriz extracelular. Así, la integridad y organización general de los diversos tejidos y órganos de un individuo dependen de la adecuada interacción entre los elementos que los componen. Estas
aparecen una vez que el linfocito migra del vaso sanguíneo y llega al tejido diana guiado por citoquinas; es decir, las integrinas van a permitir una adhesión entre los leucocitos y el órgano linfoide. Hay integrinas específicas de linfocitos y de plaquetas, pero en general, su distribución es ubicua. Las integrinas poseen una región intracitoplásmica relativamente corta que por sí misma no genera señales de activación. Sin embargo, es evidente que la interacción de las integrinas con sus ligandos resulta en la generación de señales que son de importancia en la activación, diferenciación y proliferación celular. El dominio intracelular de las integrinas está asociado con diversos componentes del citoesqueleto. Las integrinas se localizan sobre todo en los hemidesmosomas y contactos focales; en éstos últimos, la porción intracelular de se asocia con las proteinas talina, la cual interacciona a su vez con los demás componentes del citoesqueleto responsables de vincular los filamentos de actina a la membrana (paxilina, vinculina y α-actinina). A estos complejos de adhesión focal se asocian también diversas proteínas intracelulares involucradas en la generación de señales de activación tales como la FAK ( Quinasa de Adhesión Focal ), proteín quinasas, quinasas de fosfolípidos y posiblemente GTPasas. La activación de estas enzimas induce a su vez la activación de otras enzimas (fosfolipasa C, MAP quinasas…), lo que finalmente resulta en fenómenos tales como la reorganización del citoesqueleto o la inducción de la expresión de diversos genes. Es necesario mencionar aquí que las señales intracelulares generadas a través de las integrinas pueden tener un efecto sinérgico con las inducidas a través de otros receptores celulares y que en conjunto resultan finalmente en activación, proliferación y diferenciación celular. Por todo esto, las integrinas participan no sólo en fenómenos de adhesión celular, sino también en otra serie de fenómenos clave en la fisiología celular. De lo anterior, se puede concluir que las integrinas efectivamente sirven como una vía de integración (de ahí su nombre) entre el medio intra y extracelular. Las inmunoglobulinas son proteínas insolubles globulares (globulinas) que pertenecen al Sistema Inmune, en concreto, glucoproteínas transmembranales independientes de Ca+2^.^ Hay muchas familias, y algunas participan en la adhesión entre leucocitos y células endoteliales (ICAM, LFA, VCAM), para su consiguiente migración al tejido diana, aunque se encuentra repartida en una gran variedad de elementos celulares (anticuerpos, MHC, TCR...). Son los ligandos de las integrinas. Estructuralmente presentan uno o varios dominios inmunoglobulinas (70-110 aminoácidos estructurados en pliegues).
Citoquinas
Corresponde al otro grupo de moléculas que permiten la diferenciación de los progenitores hematopoyéticos. Son proteínas de bajo peso molecular que aparecen y desaparecen súbitamente, lo que quiere decir que sufre procesos de inducción temporal. Tienen una función mediadora (mediadores de la inflamación, factores de crecimiento, factores de diferenciación...) Como cualquier molécula de señalización, debe haber un receptor en la célula diana que genere una transducción intracitoplasmática creando señales que induzcan cambios en la expresión génica. Una de sus características más importantes reside en su pleiotropía , es decir, en su capacidad para generar un gran número de respuestas distintas según el tipo celular con el que interaccione. Además de citoquinas de la hematopoyesis, también existen citoquinas que actúan en la Inmunidad Innata y en la Inmunidad Adquirida. Respecto a las que intervienen en la hematopoyesis, éstas son producidas por células del estroma de la médula ósea o por linfocitos maduros activados. Algunas de estas citoquinas reciben el nombre genérico de factores estimuladores de la formación de colonias (CSF) por su capacidad para estimular la formación de colonias celulares en los cultivos de médula ósea: IL = Interleucina
- IL-3: Induce la proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos tempranos de la serie mieloide. Estimula la hematopoyesis sobre todo en situaciones de stress que requieren una respuesta rápida, algo que suele pasar en patologías del Sistema Inmune.
- GM-CSF:^ Induce^ la^ proliferación^ de^ los^ progenitores^ de granulocitos y macrófagos, en concreto, hacen que maduren las células madres que van a dar origen a los neutrófilos, eosinófilos, monocitos y megacariocitos.
- IL-5:^ Induce la proliferación y diferenciación de las células precursoras de los eosinófilos, así como en el mantenimiento de la actividad de los eosinófilos maduros siendo la responsable de la eosinofilia en infecciones parasitarias. Sobre los linfocitos B actúa incrementando su proliferación y estimulando la producción de IgA.
- G-CSF:^ Induce^ la^ proliferación^ de^ los^ progenitores^ de granulocitos.
- M-CSF:^ Induce^ la^ proliferación^ de^ los^ progenitores^ de monocitos.
- IL-7:^ Induce la proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos de la serie linfoide. También actúa como factor de crecimiento de linfocitos B y linfocitos T.
receptores de citoquinas, etc... La mejor conocida de todas es la superfamilia de las inmunoglobulinas, caracterizadas porque las proteínas que la componen presentan dominios globulares de unos 110 aminoácidos con estructura tridimensional muy semejante a la de los dominios globulares de inmunoglobulina. Estos dominios globulares pueden ser similares a los de regiones constantes (C), a los de regiones variables (V), o en general, a los de cadenas pesadas (H) de inmunoglobulina.
- Antígenos de diferenciación de linfocitos T La célula madre procedente de la médula ósea que tiene la potencialidad de diferenciarse en linfocito T y NK expresan CD7 , CD33 y CD34. Dentro del timo, y antes del reordenamiento de los receptores del linfocito T, los precursores pueden perder la expresión del CD34, quedando comprometidos al linaje NK y diferenciarse fuera del timo, o conservarlos y quedar comprometidos al linaje T como timocitos inmuaduros. En una etapa posterior de maduración el timocito adquiere la expresión de CD1 , CD3 + TCR , CD4 y CD8. Estas células, también llamadas doble positivas por coexpresar CD4 y CD8 a la vez suponen más del 90% de los timocitos totales. Los procesos de selección (positiva y negativa) van a eliminar el 95% de los timocitos. La última etapa de maduración intratímica supone el apagado selectivo de la expresión de CD4 o CD8, puesto que en sangre periférica no pueden coexpresar ambas moléculas; éstos serán los timocitos maduros (un 5% del total). Una vez en la periferia, los linfocitos T son una población celular muy heterogénea formada por al menos tres tipos diferentes de células: aquéllas con un receptor de tipo TCR γ/δ y aquéllas con TCR α/β , teniendo éstas últimas dos isotipos principales: CD4+ y CD8+. Dado que el TCR va acompañado de un grupo de moléculas accesorias, las denominadas CD3, este marcador CD +TCR es el que mejor define el linaje T. Además de esto, hay un grupo de moléculas accesorias, entre las que cabe destacar al marcador CD2 , que actúa como receptor para la molécula CD58 , también llamada LFA-3 ( Lymphocyte Function-associated Antigen-3 ), fundamental en la adhesión celular. Otra molécula muy importante que expresan casi todos los linfocitos T es el CD28 , que transmite al interior celular una señal coestimuladora para la activación de los linfocitos T. Por último, los correceptores CD4 y CD8 se expresan de modo excluyente y se unen a partes conservadas de las moléculas HLA de clase II y de clase I, respectivamente.
- Antígenos de diferenciación de linfocitos B
Las células poco diferenciadas que van a dar lugar a linfocitos B se llaman células pro-B y expresan la enzima TdT ( desoxinucleotidiltransferasa terminal ). Los linfocitos B, desde etapas tempranas de su diferenciación expresan moléculas HLA de clase II que solo existen además en células presentadoras de antígenos. También en todas las etapas de su proceso de diferenciación expresan el marcador CD19 , diagnóstico del linaje B. En la etapa madurativa pre-B se comienza a expresar las inmunoglobulina de superficie, y se completa en la última etapa de diferenciación (linfocito B inmaduro) con la expresión de dos isotipos de inmunoglobulinas: la IgM y la IgD. Es también en esta última etapa donde se aprecia la expresión de CD20 , que se pierde en el paso a células plasmáticas y, junto con la CD19, importante en la proliferación y activación de los linfocitos B.Los linfocitos B inmaduros y maduros expresan CD21 (el receptor de complemento 2, CR2; vía de entrada del virus de la mononucleosis infecciosa de Epstein-Barr). En los linfocitos B ya activados se aprecia la expresión de la proteína CD38 , que actúa como marcador del estado de activación y que también tienen los linfocitos T activados. Por último, otra molécula accesoria fundamental en los linfocitos B es CD40 , puesto que cuando esta molécula se une a su ligando da señales al linfocito B para que cambie de isotipo en su inmunoglobulina.
- Antígenos de diferenciación de linfocitos NK A diferencia de los linfocitos T y B, no existe un marcador perfecto del linaje NK. Algunas células asesinas presentan CD56. Se creía que las moléculas específicas eran los receptores NK: los receptores KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor o Killer cell Inhibitory Receptor) y los receptores KAR (Killer cell Activating Receptor) , pero se han encontrado en otros tipos celulares a además son variables entre células e individuos. Por otro lado, hay una serie de marcadores que comparten con otras células linfoides, como el CD2 con los linfocitos T, pero no con los B; el marcador CD8 , que además de expresarlos los linfocitos T citotóxicos también lo presentan de un 30 a un 80% de las células NK; la integrina LFA-1 , cuya cadena alfa del homodímero es el marcador CD11a y su cadena beta es el CD18 ; aunque la integrina LFA-1 es común a todos los linfocitos (T, B y NK), macrófagos y neutrófilos, ya que LFA-1 es la primera molécula de adhesión que une los linfocitos T a las células presentadoras de antígenos, aunque débil y necesaria para una activación efectiva de los linfocitos T, y permite el reclutamiento de células a los tejidos de infección mediante el receptor ICAM- (inmunoglobulina que actúa como molécula de adhesión) de las
Resumen:
- Serie Linfoide
- Linfocitos T: TCR· CD3+
- Linfocitos B: CD19+
- Células NK: CD16+ y/o CD56+, TCR· CD3-
- Serie Mieloide
- Granulocitos: CD17+
- Monocitos-Macrófagos: CD14+
Citometría de flujo Se trata de una técnica para analizar el fenotipo de las poblaciones celulares, que exige un aparato expecializado (citómetro de flujo) capaz de detectar la fluorescencia emitida por células aisladas en una suspensión y determinar así aquella cantidad que exprese la molécula a la que se une un marcador fluorescente. Las suspensiones celulares se incuban con una sonda fluorescente y se mide la cantidad ligada por cada célula integrante de la población después de pasarlas de una en una por un fluorímetro provisto de un haz incidente generado por un láser. Las proporciones relativas de las poblaciones celulares pueden compararse entre sí mediante la tinción de cada una con la misma sonda y la determinación del grado de fluorescencia emitido. Lo común es usar como sondas anticuerpos específicos frente a una molécula de la superficie celular, y que estén marcados con fluorocromos. Los citómetros de flujo actuales permiten identificar un mínimo de tres señales fluorescentes de diversos colores, cada una vinculada a un anticuerpo o sonda diferente. Además, también pueden analizar simultáneamente distintas propiedades como por ejemplo el tamaño o la presencia/ausencia de granulación (en comparación con los linfocitos, los neutrófilos dan lugar a una dispersión lateral del haz de luz mayor debido a sus gránulos, y los monocitos provocan una dispersión mayor hacia adelante debido a su tamaño).
CAPÍTULO 3: ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE
Introducción Los órganos que forman parte del Sistema Inmunitario se clasifican funcionalmente en dos tipos:
- Órganos linfoides primarios:^ aquí^ se^ favorece^ un^ entorno^ de linfopoyesis. Aquí los linfocitos expresan por primera vez los receptores del antígeno y adquieren su madurez fenotípica y funcional. Son órganos linfoides primarios: - Médula ósea : donde nacen todos los linfocitos y maduran los B. - Timo : donde maduran los linfocitos T.
- Órganos linfoides secundarios: proporcionan un entorno para que los linfocítos interactúen entre sí o con otras células. Aquí se ponen en marcha y progresan las respuestas inmunes específicas y permiten su diseminación al resto del organismo. Son órganos linfoides secundarios: - Ganglios linfáticos - Bazo - Tejido linfoide asociado a mucosas - Tejido linfoide asociado a la nasofaringe (anillo de Waldeyer) - Tejido linfoide asociado a los bronquios - Tejido linfoide asociado a la lámina propia intestinal - Tejido linfoide asociado a la mucosa urogenital - Placas de Peyer - Sistema inmunitario cutáneo - Médula ósea
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