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Tema 7 : Complejo principal de histocompatibilidad
Complejo principal de histocompatibilidad MHC es un complejo de genes que están implicadas en el rechazo de los trasplantes, es decir, en el reconocimiento celular (discriminación propio/extraño). Su función es unir y presentar péptidos a los linfocitos T. Participa en el desarrollo de las respuestas inmunes.
Están localizadas en el cromosoma autosoma 6. El producto de los genes en humanos se llama complejo HLA. En ratones el cromosoma es distinto aunque los genes son los mismos aunque las moléculas son parecidas. Su complejo se llama H-
Esta organizados en tres grupos de genes, es decir, tres regiones que codifican 3 clases de moléculas. Las dos primeras se denominan clásicas. Moléculas de clase I que pueden ser: HLA A, HLA B y HLA C. Son glicoproteínas de membrana. Su función es presentar antígenos. Se encuentra en todas las células nucleadas. La unión de los péptidos del antígeno será a los linfocitos T CD 8+
Moléculas de clase II: HLA DC, HLA DP y HLA DR. Son glicoproteínas de membrana. Su función también es presentar antígenos pero en este caso a los linfocitos T CD 4+. Además son ligandos a receptores de células de NK. Estas moléculas las poseen las células presentadoras de antígenos (APC)
Moléculas de clase III: son otro tipo de proteína pero con otras funciones y estructuras diferentes a las anteriores. Sus genes se encuentran entre las de clase I y II, y al estar medio se consideran dentro del complejo. Son moléculas solubles de secreción. Por ejemplo estarían entre las proteínas del complemento.
Haplotipos del MHC
- Está formado por varios genes (poligénico)
- Es polimórfico: es lo que hace que haya ese rechazo de trasplante
- Son codominantes: todos expresan el alelo materno y paterno
- Todo ese bloque de genes está estrechamente ligados
- La frecuencia de recombinación es baja (0,05%) Por tanto la herencia de todo el complejo de genes de histocompatibilidad es el haplotipo. Todo esto es muy importante para aquellos trasplantes en los que se necesita mayor compatibilidad como es el caso de la médula ósea. Este MHC tiene una determinada distribución poblacional
Su aplicación puede ser el estudio de paternidad, estudios poblacionales, migratorios, etc. El inconveniente es el rechazo de trasplante. Para todo esto se debe conocer el tipaje de moléculas de HLA de cada individuo.
Estructura de MHC Moléculas de clase I: tienen una cadena α polimórfica que está anclada a la membrana. Puede estar codificada por el gen A, B o C. Tiene tres dominios: α 1 , α 2 y α 3. Éste último es que más cerca está a la membrana. α 1 y α 2 es donde se encuentra la hendidura que se une al péptido de 8 a 10 aa que será presentado a los linfocitos T (CD 8+) La molécula β 2 es una microglobulina que no está codificada por los genes de MHC, además no es polimórfica. Está unida por enlaces covalentes a α 3 pero no a la membrana.
Moléculas de clase II: posee dos cadenas, α y β que son polimórficas. Cada uno de ellos con un dominio. α2 y β2 están unidas a la membrana. Y entre las cadenas α1 y β1 son los lugares de unión al péptido. Estas dos cadenas pueden estar codificadas por los genes DP, DP y DR. Su función es la formación de complejos estables con péptidos, sino tienen un péptido en la hendidura no son moléculas estables. Una vez que forman esos complejos en la superficie de la célula, su función es presentar el péptido de 14 y 25 aa a linfocito T (CD4+)
Organización de los genes Cada uno de los genes clase I tiene un exón líder 5’ que codifica un péptido señal corto seguido de cinco o seis exones que codifican la cadena α de la molécula de clase I. El péptido señal facilita la inserción de la cadena α en el retículo endoplasmático y es eliminado por enzimas. Los tres exones siguientes codifican los dominios extracelulares α-1, α-2 α-3, y el siguiente exón corriente abajo codifica la región transmembranal. Por último uno o dos exones del extremo 3’ terminal codifican los dominios citoplasmáticos (C) Como los genes MHC clase I y II están organizados en una serie de exones e intrones que reflejan la estructura de dominio de las cadenas α y β. Tanto los genes α como los β que codifican moléculas MHC clase I tienen un exón líder, un exón α-1 o β-1, un exón α-2 o β-2, un exón transmembranal y uno o más exones citoplasmáticos.
MHC: Unión de los péptidos La población tiene varios cientos de alelos diferentes pero cada individuo posee 6 moléculas diferentes de clase I y 12 moléculas diferentes de clase II. Tenemos pocas pero son capaces de presentar todos los péptidos que viven en nosotros, es decir, una MHC tiene que poder unirse a muchas moléculas distintas. Teniendo en cuenta que cada célula expresa 100 mil copias de cada molécula de HLA puede unirse a péptidos diferentes. Por lo que cada variante alélica une grupos de péptidos con características comunes.
MHC I: unión de péptidos Las moléculas MHC clase I fijan péptidos y los presentan a LT CD8 +. Son péptidos de proteínas intracelulares endógenas que se digieren en el citosol, que luego se expresarán al mismo tiempo muchos péptidos diferentes pero con determinados aminoácidos en común que entren en las hendiduras. Se encontró que los péptidos unidos aislados de diferentes moléculas de clase I tienen una característica distintiva: son de 8 a 10 aminoácidos de largo. Además contiene residuos de anclaje específicos que son esenciales para la unión a una molécula de MHC. Los residuos de anclaje están en los extremos. Solo 2 o 3 aminoácidos son los que interaccionan con la hendidura. Por lo tanto la secuencia de los aminoácidos de la hendidura determina la secuencia de los residuos de anclaje.
MHC II: unión de péptidos Las moléculas MHC clase II unen péptidos y los presentan a los LT CD4 +. Estos péptidos se derivan de proteínas exógenas. Cada MHC-II puede presentar miles de péptidos diferentes pero con características comunes. En este caso el tamaño de los péptidos que se pueden unir es de 15 a 25 aminoácidos o más, pero solo 2 o 3 son los que interactúan con la hendidura que serian los residuos de anclaje.
MHC: expresión Las MHC de clase I se expresan en la membrana de todas las células nucleadas aunque hay mayor en expresión en linfocitos. Las MHC de clase II solo están en las APC. Esa expresión puede ser inducible ya que aumenta tras la activación celular. Cada de uno de nosotros tiene un cierto número de MHC diferentes porque están codificadas por 3 genes, 6 de la clase I y 12 de la clase II.
La expresión de MHC es codominante, un individuo heterocigoto expresa en sus células los productos génicos codificados por ambos alelos en cada locus del MHC.
Las MHC de clase III son moléculas que tienen una distinta función y estructura. No son proteínas de membrana y no presentan péptidos. Pero sí participan en las respuestas inmunes. Algunos genes de esta clase son componentes del complemento, aunque también puede provocar enfermedades. Además hace que seamos altos o bajos productores de citocinas. También puede ser otras proteínas con diferentes funciones. Se tiene que tener en cuenta que se heredan junto con las de clase I y II
MHC y respuesta inmune Cada haplotipo está formado por un grupo de alelos que van a expresar unos determinadas moléculas que presentaran diferentes péptidos, los cuales generarán respuestas diferentes frente a un patógeno. En función a la capacidad de MHC, hace que haya una susceptibilidad diferente frente a enfermedades Para saber si un alelo HLA está asociado a una patología se hace un tipaje dentro de la misma población. Si el porcentaje de frecuencia es mayor en el paciente que en la población, existe un riesgo relativo frente a ese patógeno. Esto se usa frente a enfermedades infecciosas, autoinmunes (p.j.: narcolexia, esclerosis múltiple…) y alergias. Pero recordar que no todos respondemos frente al mismo antígeno o patógeno.
La diversidad de las Ig y del TCR se genera continuamente debido a procesos somáticos, debido a los reordenamientos somáticos. Pero las de MHC no porque son de origen genéticos. La diversidad de MHC no cambia, nacemos y morimos sin cambiar nada. El polimorfismo del MHC tiene la función de proteger a la especie de enfermedades infecciosas
