Insomnio familiar, Apuntes de Psicología Fisiológica

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INSONMIO

FAMILIAR FATAL

Josefa Eloísa Rodríguez Millán Gerardo Pozo Góngora Ángela Torreblanca Escudero Fernando Tapia Sánchez Andreea Vlasceanu.

Introducción Conocemos por Insomnio familiar fatal a una enfermedad neurológica priónica hereditaria, muy poco frecuente, que se basa en una compleja alteración genética, en la que el afectado sufre un insomnio progresivo, que no se puede tratar con fármacos, y que llega a alterar el funcionamiento del sistema nervioso central, hasta que al cabo de meses, o unos pocos años, ocasiona la muerte del paciente (I). El insomnio se produce debido a una alteración irreversible del ciclo vigilia-sueño, que se caracteriza por la incapacidad del paciente para desarrollar un patrón cíclico fisiológico propio del sueño REM y NO REM (I). En las enfermedades priónicas, los priones actúan rompiendo el equilibrio celular, y desencadenan la producción de más priones, incrementando de esta manera el depósito de proteína priónica patógena en el cerebro. La mutación anómala que origina la enfermedad se transmite a la descendencia en el 50% de los casos, y el insomnio no tratable es uno de sus síntomas más significativos (I). Las enfermedades priónicas son procesos neurodegenerativos producidos por el metabolismo aberrante de una proteína priónica, que afectan a seres humanos y animales durante un período de incubación prolongado, con carácter transmisible y evolución clínica fatal². Son desórdenes degenerativos del Sistema Nervioso causados por priones, partículas transmisibles que contienen una isoforma patogénica de la proteína priónica (PrPc), una glicoproteína constituyente de las membranas celulares codificada por el gen PRNP. La proteína priónica anómala, PrPSc, es resistente a proteasas, no provoca respuesta inmune y su acumulación en el cerebro es característica de estas enfermedades¹. La historia de estas enfermedades recoge, como primeras referencias, la descripción que hicieran en el siglo XVIII los ganaderos europeos de una enfermedad neurodegenerativa total que afectaba a ovejas y cabras, denominadas “tembladera” (scrapie, en inglés). Llama la atención el aspecto de esponja del cerebro de estos animales, de donde se deriva el término de espongiforme. No fue hasta principios del siglo XX que se describieron por Creutzfeldt y Jakob los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el hombre, por lo que la enfermedad recibió la denominación de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. En 1960 el grupo de Gajdusek demostró su transmisibilidad y en 1982 Stanley Prusiner descubrió el agente patógeno, el prión, demostrando que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico, trabajo por el cual le fue otorgado el Premio Nobel de Medicina en 1997². El espectro de manifestaciones clínicas de estas enfermedades es amplio. Cada una de ellas parece estar relacionada con una conformación específica de la PrPsc. El período de incubación puede alcanzar 30 o más años. Los pacientes pueden presentar demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, parestesias y conductas anormales. Puede manifestarse un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras².

Los primeros síntomas pueden ser de alteraciones de la vigilia o cambios de personalidad como apatía o desinterés. Suelen coincidir con fatiga visual, diplopia y activación simpática (febrícula vespertina no explicada, hipertensión arterial, sudoración y taquicardia/taquipnea). Durante la evolución los pacientes presentan insomnio con pérdida del sueño reparador nocturno, hiperactividad autonómica y parecen somnolientos durante el día. En fases de ensoñación presentan episodios de “estupor onírico”, tanto con ojos abiertos como cerrados. En fases más avanzadas pueden aparecer en algunos pacientes trastornos motores (signos piramidales, mioclonias, dismetría, desequilibrio, disartria, disfagia y pérdida del control de esfínteres). Los tests neuropsicológicos muestran alteraciones progresivas de atención y vigilia, memoria de trabajo y ordenación temporal de los sucesos. Las funciones del lóbulo frontal están especialmente alteradas aunque la inteligencia global está preservada¹. Mecanismos neurobiológicos

• (^) Genética molecular El ILF es una enfermedad hereditaria autosómica dominante aunque algunos casos parecen presentarse de forma esporádica. Se asocia con una mutación puntual en el codón 178 del gen de la proteína priónica ubicado en el cromosoma 20; la transición de guanina por adenina cambia la secuencia del codón 178 de GAC a AAC convirtiendo el ácido aspártico de la proteina priónica normal (D) en asparagina (N). Esta mutación se denomina ASP178ASN o D178N. Se cree que el factor modificador en el ILF es la presencia de metionina (M) en el codón 129 del alelo mutado del gen mientras que la valina (V) está presente en el codón 129 de familias con 178ECJ¹. Así mismo, esta mutación se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante y una de las principales características es que en la mayoría de los casos esta enfermedad se manifieste en la edad adulta, lo que aumenta la probabilidad de haber tenido descendencia y de que a esta descendencia le sea transmitida la mutación del prion con un 50% de posibilidades³.

En relación con la evolución de la enfermedad y su correlación con el polimorfismo del codón 129 se ha aceptado la existencia de dos variantes principales: rápida progresión (D178N, 129M) y la de más larga evolución (D178N, V129M), fácil de confundir inicialmente con las formas atípicas de ECJ14. Por tanto, mientras que la mutación en el codón 178 determina la enfermedad, la expresión del fenotipo ILF está relacionada con el codón 129. El ILF representa el primer ejemplo de una enfermedad genética en la que la expresión fenotípica está relacionada con un polimorfismo intragénico¹.

• (^) Neuropatología La neuropatología de esta enfermedad incluye anomalías en tálamo y oliva bulbar inferior. En el tálamo se puede apreciar pérdida marcada o subtotal de neuronas, especialmente en los núcleos anterior y dorso medial, asociada con astrogliosis. No se observa espongiosis en el tálamo, pero pueden encontrarse focos aislados en la corteza cerebral y la sustancia blanca subyacente, fundamentalmente en áreas límbicas y en la capa de células de Purkinje del cerebelo².

Las olivas inferiores, en los núcleos principal y accesorio, muestran pérdida llamativa de neuronas y astrogliosis reactiva. Hay notable pérdida de células de Purkinje en cerebelo y menos marcada de células granulares; también puede haber cambios menores e inconstantes como astrogliosis moderada de hipotálamo y sustancia gris periacueductal, en ganglios basales y mesencéfalo. Por tanto, a nivel neuropatológico, el ILF se puede considerar una degeneración tálamo-olivar con cambios corticales leves, especialmente límbicos, en relación con la duración de la enfermedad¹.

• (^) Fisiopatología. Los trastornos clínicos y neurofisiológicos del sueño en el ILF hacen de esta enfermedad un modelo para el conocimiento del papel del tálamo en la regulación del sueño y en el control autonómico¹. Las correlaciones clínico-patológicas implican al tálamo y en concreto los núcleos anterior y dorsomedial en el sueño y en los disturbios autonómicos; numerosos estudios avalan que el tálamo regula el ciclo vigilia-sueño y es el generador del sueño de ondas lentas¹. L o s e s t u d i o s electroencefalográficos del ILF evidencian una desaparición precoz de husos de sueño y de complejos-K, ritmos regulados por el tálamo y núcleo reticular que se han visto afectados en otras patologías talámicas y por l e s i o n e s e s t e r o t á c t i c a s d e estructuras talámicas en humanos y en animal de experimentación. La pérdida de spindles refleja una alteración en el paso de vigilia a sueño y de sueño NREM a REM¹. Se ha sugerido que el tálamo paramediano actúa como una vía final común para el mantenimiento de la vigilia y promoción del sueño NREM. Estudios anatómicos demuestran que los núcleos dorsomedial y anterior talámicos están interpuestos en el circuito de unión de áreas límbicas a hipotálamo y prosencéfalo basal, zonas implicadas en el control autonómico central¹. El núcleo dorsomedial del tálamo representa una estación intermedia en el circuito que conecta los ganglios basales con el sistema límbico, relacionando al estriado y pálido ventral con el córtex prefrontal¹.

1 Ayuso, T., Tuñón, T. y Erro, M.E. (2007). Patología del sueño en las enfermedades priónicas. Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 30 (1), 135- 2 Rubio González, T. y Verdecia Jarque, M. (2009) Enfermedades priónicas. MEDISAN, 13 (1) <http:// bvs.sld.cu/revistas/san/vol13_1_09/san08109.htm> 3 Goldfarb, L. G., Petersen, R. B., Tabaton, M., Brown, P., LeBlanc, A. C., Montagna, P., Cortelli, P., Julien, J., Vital, C. y Penderbury, W. W. (1992). Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism, Science, 258, 806- 4 Sforza, E., Montagna, P., Tinuper, Cortelli, Avoni a, Ferrillo, F., Petersen, R., Gambetti, Lugaresi, E.(1995) Sleep-wake cycle abnormalities in fatal familial insomnia. Evidence of the role of the thalamus in sleep regulation. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 94 , 398- 5 Fiorino, A.S. (1996) Sleep, genes and death: fatal familial insomnia. Brain Research Reviews, 22 , 258- 6 Montes-Rodríguez, C.J., Rueda-Orozco, P.E., Urteaga-Urías, E., Aguilar-Roblero, R. y Prospero-García, O. (2006) De la restauración neuronal a la reorganización de los circuitos neuronales: una aproximación a las funciones del sueño. Revisión en Neurociencia, 43(7) , 409-

• (^) Páginas Web I http://www.webconsultas.com/insomnio-familiar-fatal/insomnio-familiar-fatal-3744# II http://dormir.org.es/insomnio-fatal-familiar III http://centrodeartigo.com/articulos-de-todos-los-temas/article_31679.html