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EFECTO PLACEBO: HISTORIA, CONTROVERSIAS Y HALLAzGOS NEUROBIOLÓGICOS
ENSAyo
eFecto placeBo: HIstorIa, controVersIas y
Hallazgos neuroBIológIcos
(Rev GPU 2009; 5; 3: 336-342)
perla del carmen letelier 1
La frecuente referencia a la importancia del “arte de la medicina” implica la comprensión del efecto placebo. Arthur K. Shapiro, 1959.
el efecto placebo (ep), elemento fundamental del arsenal terapéutico en la medicina de antaño y dolor
de cabeza para los investigadores desde la aparición de los estudios clínicos controlados a mediados
del siglo xx, ha sido motivo de debate en las últimas décadas. sin contar aún con una definición
satisfactoria y de consenso del concepto se ha cuestionado principalmente su validez y la ética de
su uso en la investigación y práctica clínicas. Interesantes hallazgos neurobiológicos podrían ayudar
a resolver estas interrogantes: se ha demostrado aumento de liberación de opioides endógenos en
condiciones de analgesia inducida por placebo. en enfermedad de parkinson se ha visto un incremento
de liberación de dopamina en cuerpo estriado de pacientes con mejoría motora objetivable tras la
administración de un placebo. en pacientes deprimidos respondedores a placebo se han observado
cambios en el patrón de activación de corteza prefrontal, cingulado anterior y ganglios basales. es
necesario el diseño de metodologías que faciliten el estudio del ep. una mejor comprensión del ep
podría optimizar la mejoría de nuestros pacientes y ser un aporte para la investigación clínica.
(^1) Médico Programa de Formación Psiquiatría Adultos Instituto Psiquiátrico “Dr. José Horwitz Barak”. Email: [email protected].
tRAtAMIENtO FARMACOLÓGICO
PhARMACOLOGICAL tREAtMENt
INtRODUCCIÓN
E
l efecto placebo ha despertado gran interés en las últimas décadas y también controversias, esto últi- mo debido en parte a problemas conceptuales y me-
todológicos (1). Las opiniones van desde quienes lo consideran como la capacidad del cuerpo para curarse a sí mismo (2), hasta otros para quienes sólo se trata de un artefacto de los estudios clínicos (3). Sin embargo esta última visión parece ir en contra de la experiencia
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médica habitual y la historia de la medicina, que nos señala que el EP es un fenómeno reconocido y utilizado ampliamente desde antes de la aparición de los estu- dios clínicos controlados randomizados (RCT) (4, 5). El EP puede y debe ser abordado desde diferentes perspectivas. Desde el punto de vista del investigador clínico representa un ruido de fondo que debe ser eli- minado para la correcta interpretación de los resulta- dos de un estudio. Desde el punto de vista de la prác- tica clínica es relevante por su potencial contribución al resultado terapéutico global de una intervención (no placebo) y en consecuencia debería ser maximizado (3). Desde ambas perspectivas, el uso del placebo ge- nera relevantes dilemas bioéticos (6).
hIStORIA y DEFINICIONES
Antes de la II Guerra Mundial el uso de placebos era ha- bitual y aceptado en la práctica clínica, en el marco de una medicina paternalista y una ética de la beneficen- cia. Los médicos se sentían cómodos con la prescripción benevolente de pastillas de azúcar como parte de su práctica rutinaria, obteniendo resultados curativos o sintomáticos. Posteriormente, con el advenimiento de los RCT al- rededor de 1955, su uso pasó del campo de la clínica al de la investigación y el EP se transformó en un obstáculo para reconocer la real eficacia de nuevos tratamientos. Con la aparición del consentimiento informado y una ética basada en la autonomía, el uso de placebos continuó alejándose de la práctica clínica (5). No hay hasta la fecha una definición satisfactoria para los términos “placebo” y “efecto placebo” (3, 1), por lo que históricamente muchas definiciones han sido propuestas: En 1807 Thomas Jefferson se refirió al uso de pla- cebos como “el fraude piadoso” (5) En 1811 el Hooper’s Medical Dictionary definía “placebo” como “Un epíteto dado a cualquier medica- ción adoptada más para complacer que para beneficiar al paciente”, y en 1951 el Dorlan Medical Dictionary lo definió como “Una sustancia o preparación inactiva, anteriormente usada para complacer o gratificar al pa- ciente, ahora también usada en estudios controlados para determinar la eficacia de sustancias medicinales” En 1959 A. Shapiro define “efecto placebo” como el “efecto psicológico, fisiológico o psicofisiológico de cualquier medicación o procedimiento dado con inten- ción terapéutica, el cual es independiente de, o mínima- mente relacionado con los efectos farmacológicos de la medicación o con los efectos específicos del procedi- miento y el cual opera a través de un mecanismo psico-
lógico” (4). En esta definición por primera vez se refiere al EP como “ un fenómeno psicofisiológico ”, adelantándo- se a los descubrimientos de las últimas décadas. Algunas definiciones actuales no difieren sustan- cialmente de esta última y otras muy pragmáticas dan cuenta de lo lejos que nos encontramos de comprender a cabalidad la naturaleza del fenómeno, por ejemplo “efecto terapéutico debido a la administración de un placebo” (7). Moerman y Jonas proponen utilizar el término “meaning response” en lugar de efecto placebo, argu- mentando que “los placebos son inertes y no causan ningún efecto” siendo el efecto provocado por el sig- nificado, creencias y expectativas que el paciente tiene sobre la enfermedad y tratamiento (8). A este plantea- miento clave resulta útil agregar que los placebos no necesariamente son inertes (por ejemplo vitaminas y analgésicos son con frecuencia usados como placebo) (9), así como también tratamientos de eficacia cono- cida podrían potencialmente maximizar su efecto me- diante el EP (3). Una arraigada confusión ha dificultado la concep- tualización del EP: equiparar los resultados obtenidos en el grupo tratado con placebo de un RCT con el EP (10). La mejoría en el grupo placebo se debe a un nú- mero de factores, como la historia natural de la enfer- medad, regresión a la media, terapias concomitantes, etc., y no sólo a la administración del placebo (1, 10, 11). En este sentido se ha propuesto hacer la distinción entre efecto placebo real y el efecto placebo percibido. El primero correspondería a la mejoría causada por la administración del placebo y el segundo a la mejoría observada después de la intervención placebo sin me- diar necesariamente una relación causal y que incluye los factores enunciados más arriba (1, 12). Algunos autores han preferido utilizar la expresión neutral “mejoría asociada a placebo” (PAI, placebo-asso- ciated improvement ) que omite cualquier especulación acerca de la causalidad de la mejoría (13). En el marco de esta revisión se definirá “efecto placebo” como “resultados clínicos positivos causados por un tratamiento y que no son atribuibles a las pro- piedades físicas o mecanismos de acción conocidos de éste” (9).
MECANISMOS DEL EFECtO PLACEBO
Los dos principales mecanismos propuestos para el efecto placebo son la expectación y el condicionamien- to. Estos mecanismos a menudo interactúan en una misma situación (14, 15).
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respuesta analgésica inducida por placebo (30). Otros estudios más rigurosos han replicado estos resultados (31, 32). En concordancia con estos hallazgos también se ha demostrado que la proglumida, un antagonista de la acción anti-opioide de la colecistokinina, aumen- ta la magnitud de la analgesia inducida por placebo (32, 33). La analgesia activada por placebo también puede producir depresión respiratoria (conocido efecto cola- teral de los opioides) bloqueada por naloxona (34). Se ha planteado que otros mecanismos no opioides estarían también involucrados en la analgesia inducida por placebo, como sugiere el hallazgo de que la analge- sia puede ser o no revertida por naloxona, dependien- do del procedimiento mediante el cual se induzca la respuesta placebo: al inducirlo mediante expectación con claves verbales o mediante condicionamiento con un analgésico opioide el efecto fue revertido por na- loxona, mientras que al condicionar la analgesia con un AINE el efecto no fue revertido por naloxona (35). Además de esta aproximación farmacológica al estudio de la analgesia inducida por placebo se han agregado estudios de neuroimagen que refuerzan los hallazgos anteriores: Petrovic et al. (2002) describieron una coincidencia de incremento de flujo sanguíneo cerebral por administración sistémica de remifentanil, un agonista de receptores μ-opioides y por adminis- tración de placebo con expectación de analgesia en la corteza cingulada anterior rostral. Los individuos que fueron respondedores a placebo en este estudio mos- traron mayor incremento de flujo cerebral en respuesta a remifentanil en la corteza cingulada anterior rostral en relación a los no respondedores (36). Wager et al. (2004) midieron actividad neuronal mediante fMRI du- rante administración de placebo con expectación de analgesia. La administración de placebo se relacionó con reducción de actividad en regiones respondedo- ras al dolor, mientras los sujetos recibían un estímulo doloroso térmico. Estas regiones fueron la corteza cin- gulada anterior, corteza insular y tálamo. Aunque la metodología no exploraba la neuroquímica del efecto, coincidentemente las regiones involucradas tienen gran cantidad de receptores μ-opioides y muestran aumento de flujo sanguíneo con la administración de remifentanil (37). Zubieta et al. (2005) demostraron indirectamen- te mediante PET la liberación de opioides endógenos durante la analgesia placebo. Usaron un marcador radioactivo antagonista competitivo de los receptores μ-opioides, carfentanil, que fue desplazado por los opioides endógenos liberados en condiciones de anal- gesia placebo en la corteza cingulada anterior, corteza
prefrontal dorsolateral, corteza insular y núcleo acum- bens, comparado con la situación de dolor sin adminis- tración de placebo (38).
Efecto placebo y Enfermedad de Parkinson
Varios estudios clínicos de pacientes con enfermedad de Parkinson (39) han mostrado mejoría comparable tanto en el grupo tratado farmacológicamente como en el grupo control con placebo. También estudios clínicos de tratamiento quirúrgico han mostrado tal efecto (29). Esto ha motivado el estudio de la neurobiología del EP en esta patología. Se ha demostrado mejoría en el desempeño motor de pacientes con Parkinson al administrarles una sus- tancia inerte diciéndoles que se trataba de un potente fármaco antiparkinsoniano (39). Esta mejoría se ha re- lacionado con un aumento de liberación de dopamina en el cuerpo estriado de los pacientes respondedores a placebo, evidenciado mediante estudios con PET para cuantificar la competencia entre la dopamina endóge- na y el raclopride, un radiomarcador competitivo de los receptores dopaminérgicos D1/D2 (40). Estudios de pacientes con implantes crónicos de electrodos para estimulación cerebral profunda (DBS) han mostrado que la expectación de un pobre desem- peño versus un buen desempeño motor puede modu- lar el efecto terapéutico al estimular el núcleo subtalá- mico, cuantificado mediante la velocidad de respuesta de la mano derecha, que fue mayor cuando el paciente esperaba un buen desempeño motor (14, 41). Regis- tros de neurona única han mostrado una disminución significativa en la tasa de descarga de neuronas del núcleo subtalámico en relación a la administración de un placebo. Esto se correlaciona con una mejoría de la rigidez de los pacientes respondedores a placebo, según su relato subjetivo y según el examen de un neurólogo, no así los no respondedores, en quienes no se produjo una disminución en la tasa de descarga ni la rigidez. Esta disminución de la tasa de descarga y disminución del patrón de descarga en salvas (ca- racterístico en el STN de los pacientes con Parkinson) podría estar relacionado con el aumento de liberación de dopamina visto en otros estudios anteriormente citados (42). Se ha postulado una relación entre la respuesta a placebo en Parkinson y el sistema de recompensa (R18- 43)(R19-44). De esta forma la enfermedad de Parkinson se ha convertido en un buen modelo para el estudio del efec- to placebo mediado por expectación sobre el control motor.
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Efecto placebo y depresión
En ensayos clínicos de antidepresivos se ha visto con- sistentemente una gran magnitud de respuesta a pla- cebo (45-47). Ésta es una razón por la que, a pesar de existir bastantes fármacos de efectividad probada, aún se sigue utilizando el control contra placebo en los en- sayos de nuevos fármacos antidepresivos. Sin embargo existe alguna evidencia de que la respuesta a placebo en depresión sería de corta duración en comparación al efecto más sostenido en el tiempo de la medicación activa que prevendría recaídas y recurrencias (48). Es importante considerar las variables confun- dentes que dificultan el estudio del efecto placebo en depresión, como por ejemplo la subjetividad de los outcomes clínicos (47). Éste y otros factores como la heterogeneidad del grupo de pacientes deprimidos (criterios diagnósticos, características de personalidad, número de episodios previos, etc.) hacen necesario ser cuidadosos al diseñar e interpretar los resultados de es- tudios que examinen explícitamente el efecto placebo en depresión (49). En un estudio de tratamiento antidepresivo con un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (fluoxetina) y un antidepresivo inhibidor de la recap- tura de serotonina y noradrenalina (venlafaxina) con- tra placebo en un grupo de 51 pacientes con trastor- no depresivo mayor, Leuchter et al. (47) encontraron cambios electroencefalográficos significativos en los pacientes respondedores a placebo, distintos a los cambios vistos en el grupo con tratamiento farmaco- lógico. Estos cambios se mantuvieron a lo largo de las 9 semanas de duración del experimento y no aparecie- ron en el grupo de pacientes no respondedores (tanto a placebo como a fármacos). Es muy interesante que en el grupo de pacientes respondedores a placebo se viera un aumento de la actividad prefrontal mientras en los respondedores a tratamiento farmacológico se vio una disminución de activación en esta área en comparación al basal y al grupo de los no respondedo- res. La evaluación clínica de los pacientes respondedo- res tanto a placebo como a fármacos mostró mejoría significativa y comparable según la escala Hamilton de depresión.
ASPECtOS étICOS
El uso de placebos tanto en la práctica clínica como en la investigación es controversial. El argumento usado en contra de su uso es que implica un engaño y una violación a la autonomía y al consentimiento informado de los pacientes (9).
Sin embargo, el placebo puede ser una terapia efi- caz en algunos casos y su uso clínico no siempre implica un engaño. Incluso se ha planteado que en casos selec- cionados su uso puede llegar a ser incluso moralmente imperativo según el principio de que cualquier trata- miento que beneficie al paciente debe ser incorporado a la práctica clínica. Así, ¿sería antiético administrar un placebo a un paciente que, por ejemplo, padezca una condición para la cual no exista terapia probada y en quien el placebo haya demostrado efectividad? ¿Cómo conciliar los principios éticos de beneficencia y autono- mía en este caso? (50). Un reciente estudio en que se encuestó a médicos internistas y reumatólogos de Estados Unidos mostró que alrededor de la mitad de los encuestados prescribía placebos en su práctica habitual y sólo un bajo porcen- taje de ellos se lo informaba a sus pacientes. Además la mayoría de los encuestados pensaba que esta práctica era éticamente admisible (9). Un ejemplo de dilema ético en el ámbito de la in- vestigación clínica es el uso de control con placebo para el estudio de nuevos tratamientos quirúrgicos. Esto plantea la necesidad de escoger el menor de dos males éticos: por una parte la evaluación rigurosa de un nuevo tratamiento quirúrgico aceptando el riesgo de una in- tervención placebo mínimamente invasiva en un núme- ro limitado de pacientes cuidadosamente informados y monitorizados en el contexto de un RCT, o por otra, permitir pasivamente que miles de pacientes tomen un mayor riesgo en la práctica clínica sin conocer la real efi- cacia del procedimiento (29-51). Además, sin necesidad de ir a un caso tan extremo como el anterior, el uso de control con placebo en estudios clínicos de farmacotera- pia, cuando hay terapia conocida eficaz, sin duda resulta éticamente inadmisible y pese a ello es una práctica aún habitual en los países en desarrollo (52-54).
COMENtARIOS FINALES
Si bien es cierto que la magnitud del efecto placebo en los RCT puede ser sobreestimada por otros factores que influyen en la mejoría ("efecto placebo percibido”) (12), no es menos cierto que el diseño de los RCT (enfocado en reconocer la real eficacia de un tratamiento y no la magnitud del efecto placebo) probablemente dificulte la producción de un efecto placebo más robusto como podría ocurrir en una buena relación médico-paciente, en la cual el enfermo está informado y tiene certeza del tratamiento que recibirá, en un marco ideal de con- fianza y optimismo entregado por el médico. (En con- traste con un estudio doble ciego en que el paciente no sabe si pertenecerá al grupo tratamiento o control,
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