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Acerca de lípidos y colesterol
Tipo: Monografías, Ensayos
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Galicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina InternaGalicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina Interna
Argüeso Armesto R^1 , Díaz Díaz JL 2 , Díaz Peromingo JA 3 , Rodríguez González A 4 , Castro Mao M 5 , Diz-Lois F 2 (^1) Sección de Endocrinología. Hospital Lucus Augusti. SERGAS. Lugo. 2 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC). SERGAS. A Coruña. 5 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS). SERGAS. Santiago de Compostela. 4 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). SERGAS. Vigo. 5 Servicio de Medicina Interna. Hospital Arquitecto Marcide. SERGAS. Ferrol
Los lípidos son un grupo de principios inmediatos muy hete- rogéneo desde un punto de vista molecular pero que man- tienen una característica común: la solubilidad en disolven- tes orgánicos y la insolubilidad en medio acuoso. Participan en funciones orgánicas diversas como la estructural (mem- branas), depósitos energéticos, y hormonal o señalización celular. Atendiendo a su composición se clasifican en lípidos simples y lípidos complejos. 1.1 Lípidos simples Sólo contienen carbono, hidrógeno y oxígeno. En este grupo se incluyen ácidos grasos, acilgliceroles, ceras, y colesterol Ácidos grasos: son ácidos orgánicos monocarboxílicos que se encuentran formando parte de los triglicéridos o como ácidos grasos “libres” en plasma (asociados a albúmina). Tienen una estructura de cadena lineal anfipática con un ex- tremo polar (carboxilo) y una cadena apolar que finaliza con un grupo metilo. Por razones de biosíntesis, en los organis- mos superiores sólo existen ácidos grasos con un número par de átomos de carbono y en función de ese número se clasifican como ácidos grasos de cadena corta (≤ 10 áto- mos de carbono), de cadena media (12 o 14) y de cadena larga (≥16). Según la presencia o no de dobles enlaces en su cadena hablamos de ácidos grasos saturados, cuando carecen de ellos, monoinsaturados, cuando tienen un doble enlace, y poliinsaturados, cuando tienen al menos 2 dobles enlaces (tablas 1,2 y 3). Según la posición del último doble enlace respecto al último átomo de carbono (w) los ácidos grasos insaturados se cla- sifican en w3, w6, w7 y w9. Por reacciones multienzimá- ticas los ácidos grasos insaturados pueden transformarse entre sí, aunque los mamíferos carecemos de desaturasas que nos permitan incluir dobles enlaces en las posiciones w3 y w6 por lo que los ácidos grasos de esas dos series no son interconvertibles entre sí en el hombre y sus precurso- res deben de ser incorporados con la dieta (ácidos grasos esenciales). Los ácidos grasos mono o poliinsaturados de origen natu- ral adoptan sus dobles enlaces en configuración cis con los átomos de carbono adyacentes al doble enlace situados en el mismo plano; una pequeña cantidad de ácidos grasos na- turales procedentes de carnes y lácteos de rumiantes y, los
obtenidos por síntesis química y/o por hidrogenación parcial de aceites vegetales adoptan una configuración trans, con los átomos de carbono adyacentes al doble enlace situados en un plano diferente, utilizados por la industria alimentaria por su estabilidad, mejora de la palatabilidad y presentación de alimentos. Se ha demostrado que el consumo de ácidos grasos trans altera el perfil lipídico aumentando el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), triglicéridos y lipo- proteína (a) a la vez que desciende el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL); además, promueve la inflamación y causa disfunción endotelial por lo que no extraña que aumente el riesgo de coronariopatía y muerte súbita de origen cardíaco. Acilgliceroles: están constituidos por una molécula de glice- rol esterificada con ácidos grasos, en número de uno (mono- glicéridos) a tres (triglicéridos. Figura 1)
Figura 1. Estructura de los triglicéridos
Ceras: son estructuras apolares (repelen agua) compuestas por ésteres de ácidos grasos de cadena larga con alcoholes de cadena larga. Prostaglandinas: derivan de los ácidos grasos de 20 car- bonos (eicosanoides) y contienen un anillo de ciclopentano (similar al colesterol). Actúan como mediadores celulares favoreciendo la antiagregación, vasodilatación, gastropro- tección (secreción mucosa) y contracción de musculatura uterina con efecto doble a nivel pulmonar (broncoconstric- ción/broncodilatación).
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Galicia Clin 2011; 72 (Supl.1): S7-S
Como citar este artículo: Argüeso Armesto R, Díaz Díaz JL, Díaz Peromingo JA, Rodríguez González A, Castro Mao M, Diz-Lois F. Lípidos, colesterol y lipoproteínas. Galicia Clin 2011; 72 (Supl. 1): S7-S Recibido: 26/ 4 /2011; Aceptado: 28/ 4 /
SUPLEMENTO LOS LÍPIDOS: FISIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIANAS TERAPÉUTICAS
SUPLEMENTO Lípidos, colesterol y lipoproteínas
Tabla 1. ACIDOS GRASOS SATURADOS Nombre Símbolo y estructura Características y procedencia
Cadena corta
(^) Capróico CH 3 -(CH2) 4 -COOH ; C6:
Líquido incoloro y viscoso a temperatura ambiente. Grasas y aceites animales. A él se debe el olor a cabra o a calcetines sucios. Aumenta el cLDL
Caprílico CH 3 -(CH2) 6 -COOH ; C8:0 Leche de mamíferos, aceite de coco ypalma. Aumenta el cLDL
Cadena media
(^) Láurico CH 3 -(CH2) 10 -COOH ; C12:
Sólido a temperatura ambiente. Aceite de semillas de palma y coco. Leche humana, vaca y cabra. Aumenta el cLDL y el cHDL
Mirístico CH 3 -(CH2) 12 -COOH ; C14:
Líquido incoloro a temperatura ambiente. Manteca de nuez moscada, aceite de de palma y de ballena. Aumenta el cLDL y el cHDL
Cadena larga
Palmítico CH 3 -(CH2) 14 -COOH ; C16:
Sólido blanco. Principal ácido graso de la dieta (60%). Presente en carnes, lácteos y aceites (coco y palma). Muy energético y aterogénico
Esteárico CH 3-(CH2) 16 -COOH ; C18:0 Sólido de aspecto céreo. Presente engrasas y aceites vegetales y animales
Araquídico CH (^) 3-(CH2) 18 -COOH ; C20:0 Aceite de cacahuete (maní)
Tabla 2. ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS Nombre Símbolo y estructura Características y procedencia
Cadena larga
(^) Oléico CH 3 -(CH2)7-CH=CH(CH 2 ) 7 -COOH C18:1 (^9) cis; w
Líquido. El más abundante en el ser humano. Presente en aceites vegetales (oliva, aguacate, semilla uvas) y animales (cerdo). Aumenta el cHDL
Elaídico CH 3 -(CH2)7-CH=CH(CH 2 ) 7 -COOH C18:1^9 trans; w
Semilíquido. Hidrogenación del ácido oleico. Presente en margarinas. Aumenta cLDL y disminuye cHDL
Tabla 3. ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS Nombre Símbolo y estructura Características y procedencia
Cadena larga
Linoléico
CH (^) 3-(CH 2 )4-CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 7 –COOH C18:2 9,12^ cis; w
Acido graso esencial presente aceites de semillas (girasol, soja, colza), nueces y grasas animales (huevos, aves de corral). Disminuye el cLDL Docosapentaenoico (DPA)
CH (^) 3-CH2- CH=CH-CH 2 - CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 5 –COOH C22:5 7,10,13,16,19^ cis; w
α-Linolénico CH3- CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 7 –COOH C18:1 9,12,15^ cis; w
Acido graso esencial presente en aceite de pescado (salmón, trucha), vegetales (semillas de lino, salvia) y grasa animal. Disminuye los triglicéridos y aumenta el cLDL y el cHDL Eicosapentaenoico (EPA)
CH (^) 3-CH2- CH=CH-CH 2 - CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 3 –COOH C20:5 5,8,11,14,17^ cis; w
Aceites de pescado
Docosaexaenoico (DHA)
CH (^) 3-CH2- CH=CH-CH 2 - CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 2 –COOH C22:5 4,7,10,13,16,19^ cis; w
Aceites de pescado
absorbidos y una menor proporción de colesterol son reen- viados a la luz intestinal a través del complejo de transporta- dores ABCG5-G8 (del inglés Adenosin Triphosphate Protein Binding Cassete G5-G8; proteínas cassette de unión a ATP G5-G8). El colesterol restante alcanza el retículo endoplas- mático donde es esterificado gracias al enzima ACAT (del inglés Acyl-CoA Cholesteryl Acyl Transferase; acilcolesterol aciltransferasa), sobre todo ACAT-2, para su posterior de- pósito citoplasmático o incorporación a lipoproteínas (qui- lomicrones). 2.2 Biosíntesis de colesterol y su regulación La biosíntesis diaria de colesterol (unos 800 mg) supone algo menos de la mitad de su contenido orgánico. El intes- tino aporta unos 80 gr/día (15%) y el hígado otros 70 gr/día (10%); el resto es sintetizado en tejidos periféricos. Este proceso tiene lugar en el retículo endoplasmático de prácticamente todas las células animales (figura 5), a partir del precursor Acetil-CoA (Acetil coenzima A) siendo el enzi- ma limitante del proceso biosintético la Hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa).
Figura 5. Biosíntesis de colesterol
El proceso de síntesis y por tanto, la cantidad de colesterol intracelular, está sujeta a una estrecha regulación a tres ni- veles distintos:
hormonal vía desfosforilación por insulina (forma activa) y fosforilación inducida por glucagón (inactiva).
Las lipoproteínas son estructuras esféricas subcelulares evolutivamente desarrolladas para el transporte de lípidos insolubles en el torrente sanguíneo. Están compuestas (fi- gura 6) por un cubierta polar que contiene apolipoproteí- nas, fosfolípidos y colesterol libre y, por un núcleo en el que se hallan los elementos hidrofóbicos (ésteres de colesterol y triglicéridos).
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SUPLEMENTO Lípidos, colesterol y lipoproteínas
Galicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina Interna
Figura 6. Estructura de un quilomicrón (izquierda) y una partícula LDL (derecha). Obsérvese la mayor cantidad de triglicéridos (en amarillo) y apoliproteínas (B48, A, C, E) en los quilomicrones y la mayor cuantía de fosfolípidos (en rosa) y colesterol esterificado (en azul) en las partículas LDL. El colesterol libre de la cubierta lipoprotéica aparece en color granate en ambas partículas.
Mediante ultracentrifugación se ha conseguido aislar 4 cla- ses mayores de lipoproteínas plasmáticas que varían en cuanto a tamaño, densidad y composición protéica y lípi- dica. Estas son (figura 7) los quilomicrones (QM), VLDL (del inglés Very Low Density Lipoprotein; lipoproteínas de muy baja densidad), LDL (del inglés Low Density Lipoproteins; li- poproteínas de baja densidad) y HDL (del inglés High Density Lipoproteins; lipoproteínas de alta densidad). Con una téc- nica más avanzada pueden identificarse también partículas IDL (del inglés Intermediate Low Density Lipoprotein; lipo- proteínas de densidad intermedia) que son los remanentes de VLDL y, las subclases HDL 2 y HDL3. 3.1 Apolipoproteínas: proteínas de la superfícíe lipoprotéi- ca que además de proporcionar estabilidad a las partículas, dirigen su destino metabólico. Denominadas con letras del abecedario, las más importantes son las apolipoproteínas A, B, C y E.
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Argüeso Armesto R, et al
Galicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina Interna
(el colesterol VLDL supera el 30% de la trigliceridemia) esta fórmula es imprecisa y queda invalidada. Alterna- tivamente se están utilizando métodos directos (ensayo homogéneo) y automatizables, útiles para el procesado de gran cantidad de muestras. En práctica clínica toda esa valiosa información es en situa- ciones de riesgo cardiovascular moderado y/o determinadas dislipemias primarias, insuficiente para clasificar adecuada- mente a los pacientes y optimizar medidas terapéuticas. Así, en unidades de mayor especialización pueden cuantificarse además algunas apolipoproteínas Apo AI, Apo B (número de partículas aterogénicas) y Lp(a) por métodos inmunológicos (ELISA, inmunonefelometría) no exentos de problemas para estandarización. El análisis de Apo AI y Apo B, a pesar de no ser objetivo terapéutico definido en la mayoría de las guías y suponer un coste adicional, ofrece ciertas ventajas como el poder realizarse en muestras congeladas, no estar sujeta a variaciones en la trigliceridemia y, poseer un mayor poder predictivo de riesgo cardiovascular que cHDL o cLDL respec- tivamente, especialmente en los tratados con hipolipemiantes. La cuantificación de actividad enzimática (lipoproteín lipa- sa…), determinación de subclases de LDL (electroforesis en gradiente o ultracentrifugación analítica) o HDL (ultracen- trifugación analítica) y genotipado (Apo E…) están sólo al alcance de algunos centros.
La aterosclerosis es un proceso patológico progresivo, rela- cionado con la edad y de marcado componente inflamatorio que afecta a arterias de mediano y gran calibre, caracteriza- do por el depósito de lipoproteínas en el espacio subendo- telial para formar la placa de ateroma (lesión básica) y por presentar complicaciones agudas en forma de accidentes cardiovasculares (ictus, angina, infarto agudo de miocardio). Hay por tanto una relación clara entre un sustrato anatómico y un cuadro clínico, aunque originariamente no se conociera tal relación cuando el patólogo francés Loebstein acuñara el término (1829) partiendo de los vocablos griegos athe- ro (‘pasta’) y skleros (‘duro’). De hecho, esa relación no se estableció hasta bien entrado el siglo XX, cuando las enfer- medades cardiovasculares despertaron el interés de la co- munidad científica y fueron objeto de estudio al convertirse en la primera causa de muerte en USA. Se establecía así el binomino aterosclerosis-accidente cardiovascular aunque aún se desconocía su etiopatogenia. Y es que no se iden- tifica al tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y/o hipertensión arterial como “factores de riesgo” cardio- vascular y no se reconoce su valor en el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones clínicas hasta el último tercio del siglo XX, a raíz de los resultados de los grandes estudios epidemiológicos (Framingham Heart Study, Multiple Risk Factor Intervention Trial, PROCAM,etc). Desde entonces colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos
plasmáticos se han relacionado en mayor o menor medida con el desarrollo de enfermedad cardiovascular ateroscle- rótica, representado aproximadamente el 50% del riesgo atribuible poblacional. Colesterol total (CT): estudios poblacionales y de interven- ción con distintas terapias hipolipemiantes (gemfibrozilo, colestiramina, nicotínico y estatinas) incluso derivación ileal quirúrgica, nos han mostrado una relación directa, gradual y continua entre el colesterol plasmático y la morbimortalidad cardiovascular. En el estudio Multiple Risk Factor Interven- tion Trial (MRFIT), por ejemplo, se observó que con valores de colesterolemia mayores de 200 mg/dL el riesgo de acci- dentes coronarios aumentaba de forma exponencial. Colesterol LDL (cLDL): relación también directa y continua entre cifras de cLDL plasmático –incluso en el rango de la normalidad- e incidencia de accidentes cardiovasculares. Esa relación se conoce a partir de los mismos estudios epi- demiológicos y, especialmente, a raíz de los grandes ensayos con estatinas, que hicieron bueno el aforismo “cLDL cuanto más bajo mejor”, llegándose a especular con que el nivel de cLDL deseado para anular el riesgo cardiovascular asociado debería situarse en torno a 50 mg/dL en prevención primaria y 30 mg/dL en secundaria, valores próximos a los de los neonatos y poblaciones primitivas. En general sabemos que por cada 38 mg/dL de reducción del cLDL se consigue una reducción de eventos cardiovasculares mayores de un 21%. Sobre estas evidencias se han apoyado las guías de práctica clínica, considerando el cLDL como el objetivo terapéutico principal y, estableciendo en función del nivel de riesgo del paciente, un nivel objetivo de cLDL definido (figura 8).
Figura 8. Objetivo terapéutico de cLDL según nivel de riesgo cardiovascular en las distintas guías clínicas
Colesterol HDL (cHDL): relacionado inversamente y de forma independiente con la incidencia de enfermedad car- diovascular por lo que se le considera un factor protector antiaterogénico. Este paradigma se ha fundamentado esen- cialmente sobre los resultados de los grandes estudios epi- demiológicos. En la cohorte de Framigham, por ejemplo, fue un predictor de accidentes cardiovasculares más potente que el cLDL; así, individuos en el cuartil medio-bajo de cHDL
Argüeso Armesto R, et al
(45mg/dL) y tercil bajo de cLDL (100mg/dL) presentaron un riesgo relativo de accidentes cardiovasculares similar al de sujetos en el cuartil medio-alto de cHDL (65mg/dL) y cLDL en el tercil superior (220 mg/dL). Poco tiempo después y usando un modelo de riesgos proporcionales en un análisis de varias cohortes y algunos ensayos pioneros con hipolipe- miantes se pudo estimar que por cada 1 mg/dL de aumento del cHDL la tasa de accidentes cardiovasculares disminuía un 2% en varones y un 3% en mujeres. Estudios más re- cientes nos han mostrado que ese valor predictivo persiste incluso en individuos que partían de niveles “bajos” de cLDL, tanto como 60mg/dL. Por último, datos extraídos del proyec- to SCORE indican que la relación inversa entre cHDL y riesgo cardiovascular se mantiene también en mujeres, en mayo- res de 65 años o en individuos de bajo riesgo. A pesar de tales evidencias, este paradigma ha sido debatido sobre la base de tres observaciones. En primer lugar, el hecho de que en algunos errores innatos del metabolismo de las HDL esa relación inversa desaparezca (deficiencia familiar de CETP) o pase a ser directa como en la Apo AI milano (bajo cHDL y bajo riesgo cardiovascular) o en la deficiencia familiar de lipasa hepática (elevación de cHDL y alto riesgo cardiovas- cular ). En segundo lugar, no hay ningún ensayo clínico a gran escala finalizado y que fuera diseñado para demostrar que el aumento farmacológico del cHDL disminuyera el ries- go cardiovascular, aunque fármacos que aumentan cHDL (nicotínico, gemfibrozilo) sí han demostrado tales beneficios. Por último, en los grandes ensayos clínicos con estatinas, a pesar de que se mantuvo esa relación inversa entre nive- les cHDL e incidencia de accidentes cardiovasculares tanto en el grupo de tratamiento activo como en el grupo control (placebo), el cambio de cHDL durante el tratamiento activo no fue siempre predictor de eventos pero tampoco lo fué el cambio en el cLDL. En definitiva, niveles plasmáticos bajos de cHDL generalmente indican un riesgo cardiovascular ele- vado pero desconocemos si su elevación por medio de fár- macos disminuye este riesgo, especialmente en pacientes ya tratados con estatinas. Triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular: lleva- mos medio siglo a vueltas con el papel de los triglicéridos en la promoción de la enfermedad cardiovascular ateroscle- rótica con resultados variables e inconsistentes en diversas investigaciones epidemiológicas. Resolver esa cuestión no está exenta de problemas, primero porque desde un punto de vista patogénico la trigliceridemia deben considerarse de- letérea en la medida en que refleje un aumento de lipoproteí- nas aterogénicas y eso no siempre es así; segundo, porque hay una estrecha e inversa relación entre ésta y los niveles plasmáticos de cHDL con contribuciones relativas al riesgo cardiovascular de difícil disección. En los últimos años y de forma consistente se ha reconocido la trigliceridemia medida en estado postprandial (2-4 horas tras la ingesta) como pre- dictor de accidentes cardiovasculares incluso tras controlar
por otros factores como el cHDL y esa observación no es una banalidad dado que pasamos gran parte de nuestras vidas en ese estado. Más recientemente, un análisis post-hoc del en- sayo PROVE IT-TIMI 22 nos mostraba que pacientes que al- canzaron niveles de trigliceridemia en ayunas menor de 150 mg/dL tuvieron una menos morbimortalidad cardiovascular incluso entre quienes había alcanzado cifras de cLDL infe- riores a 70mg/dL, calculándose que por cada 10mg/dL de descenso de trgliceridemia había una disminución del riesgo relativo del objetivo primario compuesto de un 1,6%. Colesterol no HDL: se calcula directamente restando del colesterol total el colesterol HDL. Da una idea del capital aterogénico circulante (remanentes, cVLDL y cLDL), espe- cialmente en casos de hipertrigliceridemia en los que no dispongamos de β-cuantificación y/o métodos directos para análisis de cLDL. Se ha recomendado considerarlo como ob- jetivo terapéutico secundario en sujetos con trigliceridemia ≥ a 200mg/dL, siendo su valor deseable no superior a 30 mg/dL el valor objetivo de cLDL; por ejemplo, si el objetivo de cLDL en un paciente fuera inferior a 100 mg/dL, el ob- jetivo para el colesterol no HDL debería ser un valor inferior a 130 mg/dL. Niveles de apolipoproteína B: dado que cada partícula de VLDL y LDL contiene una molécula de Apo B100 podemos decir que los niveles plasmáticos de Apo B reflejan el nú- mero de partículas y por tanto, el capital aterogénico. En estudios poblacionales tales niveles han sido factores de riesgo cardiovascular independiente y, en los grandes ensa- yos con hipolipemiantes su poder predictivo ha superado al del colesterol total, cLDL e incluso al del colesterol no HDL. Aunque se sabe que el riesgo aumenta progresivamente con cifras superiores a 100mg/dL no se definido un punto de corte preciso. Algunos cocientes: la contribución de los lípidos en la eva- luación del riesgo cardiovascular basándose exclusivamente en el nivel de cLDL ha resultado insuficiente. Con el objeto de mejorar el poder predictivo y teniendo en cuenta el ba- lance entre el capital aterogénico circulante (colesterol total, cLDL, triglicéridos, Apo B) y antiaterogénico (cHDL, Apo A), se han analizado distintos cocientes. Como norma general sabemos que predicen mejor el riesgo que cada uno de sus componentes por separado.
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SUPLEMENTO Lípidos, colesterol y lipoproteínas