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Lipidos y colesterol, Monografías, Ensayos de Química Clínica

Acerca de lípidos y colesterol

Tipo: Monografías, Ensayos

2018/2019

Subido el 29/04/2019

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Galicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina InternaGalicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina Interna
Lípidos, colesterol y lipoproteínas
Lipids, cholesterol and lipoproteins
Argüeso Armesto R1, Díaz Díaz JL2, Díaz Peromingo JA3, Rodríguez González A4, Castro Mao M5, Diz-Lois F2
1 Sección de Endocrinología. Hospital Lucus Augusti. SERGAS. Lugo. 2 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
(CHUAC). SERGAS. A Coruña. 5 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS). SERGAS. Santiago de
Compostela. 4 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). SERGAS. Vigo. 5 Servicio de Medicina Interna. Hospital
Arquitecto Marcide. SERGAS. Ferrol
1. Los lípidos
Los lípidos son un grupo de principios inmediatos muy hete-
rogéneo desde un punto de vista molecular pero que man-
tienen una característica común: la solubilidad en disolven-
tes orgánicos y la insolubilidad en medio acuoso. Participan
en funciones orgánicas diversas como la estructural (mem-
branas), depósitos energéticos, y hormonal o señalización
celular. Atendiendo a su composición se clasifican en lípidos
simples y lípidos complejos.
1.1 Lípidos simples
Sólo contienen carbono, hidrógeno y oxígeno. En este grupo
se incluyen ácidos grasos, acilgliceroles, ceras, y colesterol
Ácidos grasos: son ácidos orgánicos monocarboxílicos que
se encuentran formando parte de los triglicéridos o como
ácidos grasos “libres” en plasma (asociados a albúmina).
Tienen una estructura de cadena lineal anfipática con un ex-
tremo polar (carboxilo) y una cadena apolar que finaliza con
un grupo metilo. Por razones de biosíntesis, en los organis-
mos superiores sólo existen ácidos grasos con un número
par de átomos de carbono y en función de ese número se
clasifican como ácidos grasos de cadena corta ( 10 áto-
mos de carbono), de cadena media (12 o 14) y de cadena
larga (16). Según la presencia o no de dobles enlaces en
su cadena hablamos de ácidos grasos saturados, cuando
carecen de ellos, monoinsaturados, cuando tienen un doble
enlace, y poliinsaturados, cuando tienen al menos 2 dobles
enlaces (tablas 1,2 y 3).
Según la posición del último doble enlace respecto al último
átomo de carbono (w) los ácidos grasos insaturados se cla-
sifican en w3, w6, w7 y w9. Por reacciones multienzimá-
ticas los ácidos grasos insaturados pueden transformarse
entre sí, aunque los mamíferos carecemos de desaturasas
que nos permitan incluir dobles enlaces en las posiciones
w3 y w6 por lo que los ácidos grasos de esas dos series no
son interconvertibles entre sí en el hombre y sus precurso-
res deben de ser incorporados con la dieta (ácidos grasos
esenciales).
Los ácidos grasos mono o poliinsaturados de origen natu-
ral adoptan sus dobles enlaces en configuración cis con los
átomos de carbono adyacentes al doble enlace situados en
el mismo plano; una pequeña cantidad de ácidos grasos na-
turales procedentes de carnes y lácteos de rumiantes y, los
obtenidos por síntesis química y/o por hidrogenación parcial
de aceites vegetales adoptan una configuración trans, con
los átomos de carbono adyacentes al doble enlace situados
en un plano diferente, utilizados por la industria alimentaria
por su estabilidad, mejora de la palatabilidad y presentación
de alimentos.
Se ha demostrado que el consumo de ácidos grasos trans
altera el perfil lipídico aumentando el colesterol ligado a
lipoproteínas de baja densidad (cLDL), triglicéridos y lipo-
proteína (a) a la vez que desciende el colesterol ligado a
lipoproteínas de alta densidad (cHDL); además, promueve
la inflamación y causa disfunción endotelial por lo que no
extraña que aumente el riesgo de coronariopatía y muerte
súbita de origen cardíaco.
Acilgliceroles: están constituidos por una molécula de glice-
rol esterificada con ácidos grasos, en número de uno (mono-
glicéridos) a tres (triglicéridos. Figura 1)
Figura 1. Estructura de los triglicéridos
Ceras: son estructuras apolares (repelen agua) compuestas
por ésteres de ácidos grasos de cadena larga con alcoholes
de cadena larga.
Prostaglandinas: derivan de los ácidos grasos de 20 car-
bonos (eicosanoides) y contienen un anillo de ciclopentano
(similar al colesterol). Actúan como mediadores celulares
favoreciendo la antiagregación, vasodilatación, gastropro-
tección (secreción mucosa) y contracción de musculatura
uterina con efecto doble a nivel pulmonar (broncoconstric-
ción/broncodilatación).
humanos, no se recomienda la coadministración de INEGY con fibratos (véase la sección 4.4). Interacciones farmacocinéticas: En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos
que interaccionan (se proporcionan más detalles en el texto; véanse también las secciones 4.2, 4.3 y 4.4. Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre INEGY. INEGY: Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, la
administración concomitante de INEGY (10/20mg al día durante 7días) provocó un pequeño incremento en la media de las AUCs de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrados como comprimidos de liberación
prolongada de NIASPAN (1000mg durante 2días y 2000mg durante 5días después de un desayuno bajo en grasas). En el mismo estudio, la administración concomitante de NIASPAN incrementó ligeramente la media de
las AUCs de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y ácido de simvastatina (35%). Estos incrementos no se consideran clínicamente significativos. No se han realizado estudios de interacción de fármacos
con dosis más altas de simvastatina. Ezetimiba: Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la
tasa de absorción no se considera clínicamente significativa. Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido)
en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que se consigue al añadir INEGY al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (véase la sección
4.2). Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un transplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de >50ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una
dosis única de 10mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio
(n=17). En un estudio diferente, en un paciente transplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total
comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis
única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina
sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con transplante renal. Se debe tener precaución al iniciar INEGY en aquellos pacientes
que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben INEGY y ciclosporina (véase la sección 4.4). Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo
aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideraron clínicamente significativos, no se recomienda la coadministración de INEGY
con fibratos hasta que no se haya estudiado su uso en pacientes (véase la sección 4.4). Simvastatina Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo
de miopatía y rabdomiólisis al aumentar la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen a itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol aumentó más de 10 veces la exposición al ácido de simvastatina (el metabolito activo
beta-hidroxiácido). Telitromicina aumentó 11 veces la exposición al ácido de simvastatina. Por tanto, la combinación de INEGY con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina,
telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, la administración de INEGY debe suspenderse mientras dure el tratamiento.
Se debe tener precaución cuando se combina INEGY con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Ciclosporina: el riesgo de miopatía/
rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con las dosis más elevadas de INEGY (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de INEGY no debe superar los 10/10mg al
día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
El aumento del AUC de simvastatina ácida se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Danazol: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis
elevadas de INEGY (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Gemfibrozilo: gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido de simvastatina aproximadamente 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación.
Amiodarona y verapamilo: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administran concomitantemente amiodarona o verapamilo y las dosis más elevadas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un estudio
clínico en curso, la miopatía se ha notificado en el 6% de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Un análisis de los ensayos clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de aproximadamente
un 1% en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición
al ácido de simvastatina, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de INEGY no debe superar los 10/20mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona
o verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Diltiazem: un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1% en pacientes
que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con la administración concomitante de diltiazem (véase la sección 4.4). En un estudio farmacocinético,
la administración concomitante de diltiazem con simvastatina causó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de INEGY no
debe superar los 10/40mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Ácido fusídico: el riesgo de miopatía
puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico e INEGY (véase la sección 4.4). Se desconocen las rutas específicas del metabolismo en el hígado del ácido fusídico, sin embargo, puede sospecharse
una interacción entre el ácido fusídico y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que son metabolizados por la CYP 3A4.Zumo de pomelo: el zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de
grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición al ácido de simvastatina. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina
por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con INEGY. Efectos de INEGY sobre la farmacocinética de otras especialidades
farmacéuticas: Ezetimiba: En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente
importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.Anticoagulantes: en un estudio en doce adultos varones sanos, la
administración concomitante de ezetimiba (10mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la
comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si INEGY se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el
INR debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.4). Simvastatina: Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que afecte a las concentraciones plasmáticas de
sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4. Anticoagulantes orales: en dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes con hipercolesterolemia, se vio que la administración de simvastatina a dosis
de 20-40mg/día potencia modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado como el cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 en
los estudios con voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los estudios con pacientes. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del INR. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina
debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con INEGY y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez
documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, éste se debe monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de INEGY se
cambiase o se suspendiera, se debe seguir el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.
4.6 Embarazo y lactancia: Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico y generalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo podría tener un leve impacto sobre el riesgo a largo plazo
asociado a hipercolesterolemia primaria. INEGY. INEGY está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de INEGY durante el embarazo. Los estudios en animales a los que se les ha
administrado el tratamiento combinado han demostrado toxicidad en la reproducción. (Véase la sección 5.3 de la ficha técnica extensa). Simvastatina: No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas.
No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informado raramente de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de
anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la
incidencia general. Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera
de la observada en la población general, la administración de simvastatina a embarazadas puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por esta razón, INEGY no debe utilizarse
en mujeres que estén embarazadas, que quieran quedarse embarazadas o que sospechen que están embarazadas. El tratamiento con INEGY debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya comprobado que la
mujer no está embarazada. (Véase la sección 4.3) Ezetimiba: No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Lactancia: INEGY está contraindicado durante la lactancia. Los estudios en ratas
han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si los componentes activos de INEGY se secretan en la leche materna. (Véase la sección 4.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han comunicado
mareos. 4.8 Reacciones adversas: Se ha evaluado la seguridad de INEGY (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a INEGY) en más de 3.800 pacientes participantes en ensayos clínicos. Las frecuencias
de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100,< 1/10), Poco frecuentes (>1/1000,<1/100), Raras (>1/10.000,< 1/1000), Muy raras (<1/10.000) incluyendo
casos aislados. INEGY: Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefaleas. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: mialgia.
Valores de laboratorio: En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST >3x LSN, consecutivas) fue del 1,7% para los pacientes
tratados con INEGY. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o al continuarlo. (Véase la sección 4.4). Se
observaron elevaciones clínicamente importantes de CK (>10xLSN) en un 0,2% de los pacientes tratados con INEGY. Experiencia postcomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas en el uso
después de la comercialización con INEGY o durante los ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con uno de los componentes individuales. Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Trombocitopenia, anemia. Trastornos del sistema nervioso: Mareo, parestesia, neuropatía periférica. Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito, alopecia, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia, angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Artralgia, calambre muscular, miopatía/rabdomiólisis (véase la sección 4.4). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia, fatiga.Trastornos hepatobiliares: Hepatitis/ictericia, insuficiencia
hepática, colelitiasis, colecistitis. Trastornos psiquiátricos: DepresiónRaramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes manifestaciones: angioedema,
pseudolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción,
disnea y malestar general. Valores de laboratorio: Elevaciones de las transaminasas, aumento de CPK, aumento de la γ-glutamil transpeptidasa, y aumento de la fosfatasa alcalina. 4.9 Sobredosis: INEGY: En caso de
producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. La coadministración de ezetimiba (1000mg/kg) y simvastatina (1000mg/kg) fue bien tolerada en estudios de toxicidad oral aguda en ratones y
ratas. En estos animales no se observaron signos clínicos de toxicidad. La DL50 oral estimada para ambas especies fue de ezetimiba >1000mg/kg/simvastatina >1000mg/kg. Ezetimiba: En ensayos clínicos, la administración
de 50 mg/día de ezetimiba a 15sujetos sanos durante un periodo de hasta 14días, o 40mg/día a 18pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56días, fue por lo general bien tolerada. Se han
comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la
administración de dosis orales únicas de 5000mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3000mg/kg en perros. Simvastatina: Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6g. Todos los
pacientes se recuperaron sin secuelas. 5. DATOS FARMACÉUTICOS: 5.1 Lista de excipientes: Hidroxianisol butilado, Ácido cítrico monohidrato, Croscarmelosa de sodio Hipromelosa, Lactosa monohidrato, Estearato de
magnesio, Celulosa microcristalina, Galato de propilo. 5.2 Incompatibilidades: No aplicable. 5.3 Periodo de validez: 2 años. 5.4 Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30°C.
Blister: Conservar en el envase original. Frascos: Mantener los frascos perfectamente cerrados. 5.5 Naturaleza y contenido del recipiente: INEGY 10mg/10mg, 10mg/20mg y 10mg/40mg: Frascos de HDPE blanco, con
precintos de inducción de lámina de aluminio, cierres de polipropileno blancos a prueba de niños y desecante de gel de sílice, conteniendo 100comprimidos. INEGY 10mg/10mg: Blísteres de presión formados en frío
consistentes en una lámina de PVC/lámina de aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ó 300comprimidos. Blísteres
de presión de dosis unitaria formados en frío consistente en una lámina de PVC/lámina de aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó
300comprimidos. INEGY 10mg/20mg y 10mg/40mg: Blísteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 90comprimidos. INEGY 10mg/20mg,
10mg/40mg y 10mg/80mg: Blísteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ó 300comprimidos. Blísteres
de presión de dosis unitaria de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó 300comprimidos. No todos los formatos serán comercializados. 5.6
Precauciones especiales de eliminación: No hay ningún requisito especial. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: MSD-SP Ltd. Hertford Road. UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU. Reino Unido.
7. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: INEGY 10mg/10mg comprimidos: 66.503, INEGY 10mg/20 mg comprimidos: 66.513, INEGY 10 mg/40mg comprimidos: 66.514, INEGY 10mg/80 mg
comprimidos: 66.515. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN: INEGY 10mg/10mg comprimidos: 21 de diciembre 2004. INEGY 10mg/20mg comprimidos: 21 de diciembre 2004. INEGY 10mg/40mg comprimidos: 3
de enero de 2005. INEGY 10 mg/80mg comprimidos: 3 de enero de 2005. 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2009. PRESENTACIONES Y PRECIOS. INEGY 10/20 mg, 28 comprimidos. P.V.P.: 52,43 €.
P.V.P. (IVA 4%): 54,53 €. INEGY 10/40 mg, 28 comprimidos. P.V.P.: 54,37 €. P.V.P. (IVA 4%): 56,54 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta ordinaria.
| S 7 |
Galicia Clin 2011; 72 (Supl.1): S7-S17
Como citar este artículo: Argüeso Armesto R, Díaz Díaz JL, Díaz Peromingo JA, Rodríguez González A, Castro Mao M, Diz-Lois F.
Lípidos, colesterol y lipoproteínas. Galicia Clin 2011; 72 (Supl. 1): S7-S17
Recibido: 26/4/2011; Aceptado: 28/4/2011
SUPLEMENTO
LOS LÍPIDOS: FISIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIANAS TERAPÉUTICAS
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Lípidos, colesterol y lipoproteínas

Lipids, cholesterol and lipoproteins

Argüeso Armesto R^1 , Díaz Díaz JL 2 , Díaz Peromingo JA 3 , Rodríguez González A 4 , Castro Mao M 5 , Diz-Lois F 2 (^1) Sección de Endocrinología. Hospital Lucus Augusti. SERGAS. Lugo. 2 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC). SERGAS. A Coruña. 5 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS). SERGAS. Santiago de Compostela. 4 Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). SERGAS. Vigo. 5 Servicio de Medicina Interna. Hospital Arquitecto Marcide. SERGAS. Ferrol

1. Los lípidos

Los lípidos son un grupo de principios inmediatos muy hete- rogéneo desde un punto de vista molecular pero que man- tienen una característica común: la solubilidad en disolven- tes orgánicos y la insolubilidad en medio acuoso. Participan en funciones orgánicas diversas como la estructural (mem- branas), depósitos energéticos, y hormonal o señalización celular. Atendiendo a su composición se clasifican en lípidos simples y lípidos complejos. 1.1 Lípidos simples Sólo contienen carbono, hidrógeno y oxígeno. En este grupo se incluyen ácidos grasos, acilgliceroles, ceras, y colesterol Ácidos grasos: son ácidos orgánicos monocarboxílicos que se encuentran formando parte de los triglicéridos o como ácidos grasos “libres” en plasma (asociados a albúmina). Tienen una estructura de cadena lineal anfipática con un ex- tremo polar (carboxilo) y una cadena apolar que finaliza con un grupo metilo. Por razones de biosíntesis, en los organis- mos superiores sólo existen ácidos grasos con un número par de átomos de carbono y en función de ese número se clasifican como ácidos grasos de cadena corta (≤ 10 áto- mos de carbono), de cadena media (12 o 14) y de cadena larga (≥16). Según la presencia o no de dobles enlaces en su cadena hablamos de ácidos grasos saturados, cuando carecen de ellos, monoinsaturados, cuando tienen un doble enlace, y poliinsaturados, cuando tienen al menos 2 dobles enlaces (tablas 1,2 y 3). Según la posición del último doble enlace respecto al último átomo de carbono (w) los ácidos grasos insaturados se cla- sifican en w3, w6, w7 y w9. Por reacciones multienzimá- ticas los ácidos grasos insaturados pueden transformarse entre sí, aunque los mamíferos carecemos de desaturasas que nos permitan incluir dobles enlaces en las posiciones w3 y w6 por lo que los ácidos grasos de esas dos series no son interconvertibles entre sí en el hombre y sus precurso- res deben de ser incorporados con la dieta (ácidos grasos esenciales). Los ácidos grasos mono o poliinsaturados de origen natu- ral adoptan sus dobles enlaces en configuración cis con los átomos de carbono adyacentes al doble enlace situados en el mismo plano; una pequeña cantidad de ácidos grasos na- turales procedentes de carnes y lácteos de rumiantes y, los

obtenidos por síntesis química y/o por hidrogenación parcial de aceites vegetales adoptan una configuración trans, con los átomos de carbono adyacentes al doble enlace situados en un plano diferente, utilizados por la industria alimentaria por su estabilidad, mejora de la palatabilidad y presentación de alimentos. Se ha demostrado que el consumo de ácidos grasos trans altera el perfil lipídico aumentando el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), triglicéridos y lipo- proteína (a) a la vez que desciende el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL); además, promueve la inflamación y causa disfunción endotelial por lo que no extraña que aumente el riesgo de coronariopatía y muerte súbita de origen cardíaco. Acilgliceroles: están constituidos por una molécula de glice- rol esterificada con ácidos grasos, en número de uno (mono- glicéridos) a tres (triglicéridos. Figura 1)

Figura 1. Estructura de los triglicéridos

Ceras: son estructuras apolares (repelen agua) compuestas por ésteres de ácidos grasos de cadena larga con alcoholes de cadena larga. Prostaglandinas: derivan de los ácidos grasos de 20 car- bonos (eicosanoides) y contienen un anillo de ciclopentano (similar al colesterol). Actúan como mediadores celulares favoreciendo la antiagregación, vasodilatación, gastropro- tección (secreción mucosa) y contracción de musculatura uterina con efecto doble a nivel pulmonar (broncoconstric- ción/broncodilatación).

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Galicia Clin 2011; 72 (Supl.1): S7-S

Como citar este artículo: Argüeso Armesto R, Díaz Díaz JL, Díaz Peromingo JA, Rodríguez González A, Castro Mao M, Diz-Lois F. Lípidos, colesterol y lipoproteínas. Galicia Clin 2011; 72 (Supl. 1): S7-S Recibido: 26/ 4 /2011; Aceptado: 28/ 4 /

SUPLEMENTO LOS LÍPIDOS: FISIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIANAS TERAPÉUTICAS

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SUPLEMENTO Lípidos, colesterol y lipoproteínas

Tabla 1. ACIDOS GRASOS SATURADOS Nombre Símbolo y estructura Características y procedencia

Cadena corta

(^) Capróico CH 3 -(CH2) 4 -COOH ; C6:

Líquido incoloro y viscoso a temperatura ambiente. Grasas y aceites animales. A él se debe el olor a cabra o a calcetines sucios. Aumenta el cLDL

Caprílico CH 3 -(CH2) 6 -COOH ; C8:0 Leche de mamíferos, aceite de coco ypalma. Aumenta el cLDL

Cadena media

(^) Láurico CH 3 -(CH2) 10 -COOH ; C12:

Sólido a temperatura ambiente. Aceite de semillas de palma y coco. Leche humana, vaca y cabra. Aumenta el cLDL y el cHDL

Mirístico CH 3 -(CH2) 12 -COOH ; C14:

Líquido incoloro a temperatura ambiente. Manteca de nuez moscada, aceite de de palma y de ballena. Aumenta el cLDL y el cHDL

Cadena larga

Palmítico CH 3 -(CH2) 14 -COOH ; C16:

Sólido blanco. Principal ácido graso de la dieta (60%). Presente en carnes, lácteos y aceites (coco y palma). Muy energético y aterogénico

Esteárico CH 3-(CH2) 16 -COOH ; C18:0 Sólido de aspecto céreo. Presente engrasas y aceites vegetales y animales

Araquídico CH (^) 3-(CH2) 18 -COOH ; C20:0 Aceite de cacahuete (maní)

Tabla 2. ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS Nombre Símbolo y estructura Características y procedencia

Cadena larga

(^) Oléico CH 3 -(CH2)7-CH=CH(CH 2 ) 7 -COOH C18:1 (^9) cis; w

Líquido. El más abundante en el ser humano. Presente en aceites vegetales (oliva, aguacate, semilla uvas) y animales (cerdo). Aumenta el cHDL

Elaídico CH 3 -(CH2)7-CH=CH(CH 2 ) 7 -COOH C18:1^9 trans; w

Semilíquido. Hidrogenación del ácido oleico. Presente en margarinas. Aumenta cLDL y disminuye cHDL

Tabla 3. ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS Nombre Símbolo y estructura Características y procedencia

Cadena larga

Linoléico

CH (^) 3-(CH 2 )4-CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 7 –COOH C18:2 9,12^ cis; w

Acido graso esencial presente aceites de semillas (girasol, soja, colza), nueces y grasas animales (huevos, aves de corral). Disminuye el cLDL Docosapentaenoico (DPA)

CH (^) 3-CH2- CH=CH-CH 2 - CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 5 –COOH C22:5 7,10,13,16,19^ cis; w

α-Linolénico CH3- CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 7 –COOH C18:1 9,12,15^ cis; w

Acido graso esencial presente en aceite de pescado (salmón, trucha), vegetales (semillas de lino, salvia) y grasa animal. Disminuye los triglicéridos y aumenta el cLDL y el cHDL Eicosapentaenoico (EPA)

CH (^) 3-CH2- CH=CH-CH 2 - CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 3 –COOH C20:5 5,8,11,14,17^ cis; w

Aceites de pescado

Docosaexaenoico (DHA)

CH (^) 3-CH2- CH=CH-CH 2 - CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH2) 2 –COOH C22:5 4,7,10,13,16,19^ cis; w

Aceites de pescado

absorbidos y una menor proporción de colesterol son reen- viados a la luz intestinal a través del complejo de transporta- dores ABCG5-G8 (del inglés Adenosin Triphosphate Protein Binding Cassete G5-G8; proteínas cassette de unión a ATP G5-G8). El colesterol restante alcanza el retículo endoplas- mático donde es esterificado gracias al enzima ACAT (del inglés Acyl-CoA Cholesteryl Acyl Transferase; acilcolesterol aciltransferasa), sobre todo ACAT-2, para su posterior de- pósito citoplasmático o incorporación a lipoproteínas (qui- lomicrones). 2.2 Biosíntesis de colesterol y su regulación La biosíntesis diaria de colesterol (unos 800 mg) supone algo menos de la mitad de su contenido orgánico. El intes- tino aporta unos 80 gr/día (15%) y el hígado otros 70 gr/día (10%); el resto es sintetizado en tejidos periféricos. Este proceso tiene lugar en el retículo endoplasmático de prácticamente todas las células animales (figura 5), a partir del precursor Acetil-CoA (Acetil coenzima A) siendo el enzi- ma limitante del proceso biosintético la Hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa).

Figura 5. Biosíntesis de colesterol

El proceso de síntesis y por tanto, la cantidad de colesterol intracelular, está sujeta a una estrecha regulación a tres ni- veles distintos:

  • HMG-CoA reductasa: el nivel de colesterol intracelular re- gula la actividad y la degradación de la HMG-CoA reducta- sa por un mecanismo de retroalimentación negativo. Ade- más, dicho nivel controla la transcripción génica del enzima vía SREBPs (del inglés Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2; proteínas que fijan elementos reguladores de los esteroles) anclados en la membrana del retículo en- doplasmático, donde una disminución de colesterol provo- ca la liberación de SREBP y posterior migración al núcleo para unirse a los SRE (del inglés Sterol Regulatory Element; elemento regulador de esteroles) e inducir la expresión gé- nica de la HMG-CoA reductasa, aumentando la biosíntesis de colesterol. El enzima también está sujeto a regulación

hormonal vía desfosforilación por insulina (forma activa) y fosforilación inducida por glucagón (inactiva).

  • Actividad de la ACAT: el aumento del colesterol libre en el retículo endoplasmático favorece la activación de la ACAT y con ello la esterificación del mismo para depósito y/o incorporación a lipoproteínas.
  • Expresión de LDLR (del inglés Low Density Lipoprotein Receptor; receptor de lipoproteínas de baja densidad): re- gulado también vía SREBP por un mecanismo similar por el que la disminución de colesterol intracelular favorece la expresión de LDLR y con ello la captación intracelular de colesterol hasta el nivel requerido. El aumento del coleste- rol intracelular producirá un efecto inverso. 2.3 Eliminación del colesterol El exceso de colesterol intracelular es “evacuado” desde teji- dos periféricos hasta el hígado por medio de la denominada vía del transporte reverso. Una vez allí el organismo no es capaz de metabolizarlo totalmente y debe ser eliminado a través de la síntesis de ácidos biliares, fundamental vía ca- tabólica del colesterol en los mamíferos. La enzima limitante de la síntesis de ácidos biliares (que- nodexocólico y cólico) es la colesterol 7-α- hidroxilasa (CYP7A1), perteneciente a la superfamilia del citocro- mo P450. Son los propios ácidos biliares -principalmente quenodexosicólico- los que controlan a su vez la síntesis de esa enzima por un mecanismo de retroalimentación negati- vo y a través de otro regulador de la expresión génica, el FXR (del inglés Farnesoid X Receptor; receptor X farnesoide) per- teneciente a la superfamilia de los receptores nucleares jun- to a LXR (del inglés Liver X Receptor; receptor X hepático), RXR (del inglés Retinoid X Receptor; receptor X retinoide) y PPARs (del inglés Peroxisome Proliferator-Activated Re- ceptors; receptores activados por proliferadores de peroxi- somas). A nivel hepático, el aumento intracelular de ácidos biliares activa FXR que formará heterodímeros con RXR para inducir la expresión de SHP (del inglés Small Heterodimer Partner; compañero pequeño de heterodímeros) y en última instancia reprimir la transcripción del gen de la CYP7A1, disminuyendo así la síntesis de ácidos biliares. Además, la activación de FXR estimula la excreción hepática de ácidos biliares al favorecer la expresión del gen del transportador ABCB11 (del inglés Adenosin Triphosphate Protein Binding Cassete B11; proteínas cassette de unión ATP B11).

3. Las lipoproteínas

Las lipoproteínas son estructuras esféricas subcelulares evolutivamente desarrolladas para el transporte de lípidos insolubles en el torrente sanguíneo. Están compuestas (fi- gura 6) por un cubierta polar que contiene apolipoproteí- nas, fosfolípidos y colesterol libre y, por un núcleo en el que se hallan los elementos hidrofóbicos (ésteres de colesterol y triglicéridos).

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Figura 6. Estructura de un quilomicrón (izquierda) y una partícula LDL (derecha). Obsérvese la mayor cantidad de triglicéridos (en amarillo) y apoliproteínas (B48, A, C, E) en los quilomicrones y la mayor cuantía de fosfolípidos (en rosa) y colesterol esterificado (en azul) en las partículas LDL. El colesterol libre de la cubierta lipoprotéica aparece en color granate en ambas partículas.

Mediante ultracentrifugación se ha conseguido aislar 4 cla- ses mayores de lipoproteínas plasmáticas que varían en cuanto a tamaño, densidad y composición protéica y lípi- dica. Estas son (figura 7) los quilomicrones (QM), VLDL (del inglés Very Low Density Lipoprotein; lipoproteínas de muy baja densidad), LDL (del inglés Low Density Lipoproteins; li- poproteínas de baja densidad) y HDL (del inglés High Density Lipoproteins; lipoproteínas de alta densidad). Con una téc- nica más avanzada pueden identificarse también partículas IDL (del inglés Intermediate Low Density Lipoprotein; lipo- proteínas de densidad intermedia) que son los remanentes de VLDL y, las subclases HDL 2 y HDL3. 3.1 Apolipoproteínas: proteínas de la superfícíe lipoprotéi- ca que además de proporcionar estabilidad a las partículas, dirigen su destino metabólico. Denominadas con letras del abecedario, las más importantes son las apolipoproteínas A, B, C y E.

  • Apolipoproteínas A: Apo AI (la más abundante en plasma) y AII se sintetizan en el hígado y son componentes es- tructurales de las HDL aunque también se encuentran en los quilomicrones. Apo AI es además activador del enzi- ma LCAT (del inglés Lecithin-Cholesterol Acyltransferase; lecitina-colesterol aciltransferasa) al igual que la Apo AIV (síntesis intestinal y forma libre en plasma tras liberarse de los quilomicrones)
  • Apoliproteínas B: Apo B48 y Apo B100, una molécula por partícula. La primera de ellas (forma truncada de Apo B100) es de síntesis intestinal y exclusiva de los quilomi- crones; la segunda, de síntesis hepática y propia de VLDL, IDL y LDL. Apo B100 pero no Apo B48, es ligando del LDLR
  • Apolipoproteínas C: Apo CI (muy poco abundante), CII y CIII (las más abundante de las Apo C). Presentes en todas las partículas -solo trazas en LDL-, son fundamentales en la hidrólisis de sus triglicéridos; Apo CII es activador de la LPL (del inglés Lipoprotein Lipase; lipoproteinlipasa) mientras que Apo CIII es inhibidor.
  • Apolipoproteína E: de síntesis ubicua (hígado, astrocitos, macrófagos, etc) es poco abundante pero está presente en todas las lipoproteínas, incluso en LDL. La Apo E es un factor clave en la depuración plasmática de lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones, VLDL e IDL) al actuar como ligando del LRP y LDLR a nivel hepático. El gen de la Apo E se halla en el cromosoma 19 (19q13.2) con 3 alelos típicos (ε4, ε3 y ε2) que dan lugar a 3 isoformas de Apo E según los aminoácidos presentes en resíduos 112 y 158 de la proteína: Apo E4 (arginina-arginina), Apo E (cisteína-arginina) y Apo E2 (cisteína-cisteína). Este poli- morfismo determina la existencia de 6 fenotipos distintos de Apo E (E4/4, E3/3, E2/2, E2/3, E2/4 y E4/3) con distinta prevalencia en la población, el más frecuente de ellos Apo E3/3. La afinidad por el LDLR es distinta para cada isofor- ma; comparadas con ApoE3, Apo E4 tiene mayor afinidad y Apo E2 mucha menos. 3.2 Diferentes lipoproteínas Quilomicrones: partículas sintetizadas en el intestino, de gran tamaño, baja densidad y vida media de pocos minu- tos. Son los encargados del transporte de lípidos proce- dentes de la dieta. No se han relacionado con el desarrollo de enfermedad cardiovascular pero sus remanentes tie- nen valor aterogénico.
  • VLDL: ricas en triglicéridos y colesterol, son las encarga- das del transporte endógeno de lípidos desde el lugar de síntesis hepática a los tejidos periféricos. Se consideran partículas aterogénicas especialmente las de menor ta- maño y contenido en triglicéridos y sus remanentes (IDL)
  • LDL: producto final del metabolismo de las VLDL son alta- mente aterogénicas, especialmente las de pequeño tama- ño y gran densidad (fenotipo B).
  • HDL: sus precursores proceden del hígado, intestino y del catabolismo de otras lipoproteínas. Son las protagonistas del transporte reverso de colesterol desde tejidos peri- féricos hasta el hígado para su eliminación biliar. Se les considera, por tanto, como partículas antiaterogénicas.
  • Lipoproteína (a) [LP(a)]: partícula lipoprotéica de función desconocida (antioxidante, reactante de fase aguda, re- paradora celular…) y destino metabólico incierto pues no liga LDLR, con una apoproteína específica, la Apo(a) que se encuentra unida de forma no covalente o por puente disulfuro a la Apo B100 de las particulas LDL. La Apo(a) se sintetiza en el hígado y contiene unos dominios estruc- turales (kringle) homólogos a los del plaminógeno a quien puede desplazar de los sitios de unión, limitando la fibrino- lisis. Comparte composición lipoprotéica con las LDL pero con una densidad media situada entre éstas y las HDL y, una movilidad pre-β en electroforesis igual que las par- tículas VLDL. Las concentraciones plasmáticas de LP(a) son muy variables (0-200 mg/L), poco modificables por el ambiente (dieta, ejercicio, peso) e incluso por el trata-

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(el colesterol VLDL supera el 30% de la trigliceridemia) esta fórmula es imprecisa y queda invalidada. Alterna- tivamente se están utilizando métodos directos (ensayo homogéneo) y automatizables, útiles para el procesado de gran cantidad de muestras. En práctica clínica toda esa valiosa información es en situa- ciones de riesgo cardiovascular moderado y/o determinadas dislipemias primarias, insuficiente para clasificar adecuada- mente a los pacientes y optimizar medidas terapéuticas. Así, en unidades de mayor especialización pueden cuantificarse además algunas apolipoproteínas Apo AI, Apo B (número de partículas aterogénicas) y Lp(a) por métodos inmunológicos (ELISA, inmunonefelometría) no exentos de problemas para estandarización. El análisis de Apo AI y Apo B, a pesar de no ser objetivo terapéutico definido en la mayoría de las guías y suponer un coste adicional, ofrece ciertas ventajas como el poder realizarse en muestras congeladas, no estar sujeta a variaciones en la trigliceridemia y, poseer un mayor poder predictivo de riesgo cardiovascular que cHDL o cLDL respec- tivamente, especialmente en los tratados con hipolipemiantes. La cuantificación de actividad enzimática (lipoproteín lipa- sa…), determinación de subclases de LDL (electroforesis en gradiente o ultracentrifugación analítica) o HDL (ultracen- trifugación analítica) y genotipado (Apo E…) están sólo al alcance de algunos centros.

5. Los lípidos como factor de riesgo vascular

La aterosclerosis es un proceso patológico progresivo, rela- cionado con la edad y de marcado componente inflamatorio que afecta a arterias de mediano y gran calibre, caracteriza- do por el depósito de lipoproteínas en el espacio subendo- telial para formar la placa de ateroma (lesión básica) y por presentar complicaciones agudas en forma de accidentes cardiovasculares (ictus, angina, infarto agudo de miocardio). Hay por tanto una relación clara entre un sustrato anatómico y un cuadro clínico, aunque originariamente no se conociera tal relación cuando el patólogo francés Loebstein acuñara el término (1829) partiendo de los vocablos griegos athe- ro (‘pasta’) y skleros (‘duro’). De hecho, esa relación no se estableció hasta bien entrado el siglo XX, cuando las enfer- medades cardiovasculares despertaron el interés de la co- munidad científica y fueron objeto de estudio al convertirse en la primera causa de muerte en USA. Se establecía así el binomino aterosclerosis-accidente cardiovascular aunque aún se desconocía su etiopatogenia. Y es que no se iden- tifica al tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y/o hipertensión arterial como “factores de riesgo” cardio- vascular y no se reconoce su valor en el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones clínicas hasta el último tercio del siglo XX, a raíz de los resultados de los grandes estudios epidemiológicos (Framingham Heart Study, Multiple Risk Factor Intervention Trial, PROCAM,etc). Desde entonces colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos

plasmáticos se han relacionado en mayor o menor medida con el desarrollo de enfermedad cardiovascular ateroscle- rótica, representado aproximadamente el 50% del riesgo atribuible poblacional. Colesterol total (CT): estudios poblacionales y de interven- ción con distintas terapias hipolipemiantes (gemfibrozilo, colestiramina, nicotínico y estatinas) incluso derivación ileal quirúrgica, nos han mostrado una relación directa, gradual y continua entre el colesterol plasmático y la morbimortalidad cardiovascular. En el estudio Multiple Risk Factor Interven- tion Trial (MRFIT), por ejemplo, se observó que con valores de colesterolemia mayores de 200 mg/dL el riesgo de acci- dentes coronarios aumentaba de forma exponencial. Colesterol LDL (cLDL): relación también directa y continua entre cifras de cLDL plasmático –incluso en el rango de la normalidad- e incidencia de accidentes cardiovasculares. Esa relación se conoce a partir de los mismos estudios epi- demiológicos y, especialmente, a raíz de los grandes ensayos con estatinas, que hicieron bueno el aforismo “cLDL cuanto más bajo mejor”, llegándose a especular con que el nivel de cLDL deseado para anular el riesgo cardiovascular asociado debería situarse en torno a 50 mg/dL en prevención primaria y 30 mg/dL en secundaria, valores próximos a los de los neonatos y poblaciones primitivas. En general sabemos que por cada 38 mg/dL de reducción del cLDL se consigue una reducción de eventos cardiovasculares mayores de un 21%. Sobre estas evidencias se han apoyado las guías de práctica clínica, considerando el cLDL como el objetivo terapéutico principal y, estableciendo en función del nivel de riesgo del paciente, un nivel objetivo de cLDL definido (figura 8).

Figura 8. Objetivo terapéutico de cLDL según nivel de riesgo cardiovascular en las distintas guías clínicas

Colesterol HDL (cHDL): relacionado inversamente y de forma independiente con la incidencia de enfermedad car- diovascular por lo que se le considera un factor protector antiaterogénico. Este paradigma se ha fundamentado esen- cialmente sobre los resultados de los grandes estudios epi- demiológicos. En la cohorte de Framigham, por ejemplo, fue un predictor de accidentes cardiovasculares más potente que el cLDL; así, individuos en el cuartil medio-bajo de cHDL

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(45mg/dL) y tercil bajo de cLDL (100mg/dL) presentaron un riesgo relativo de accidentes cardiovasculares similar al de sujetos en el cuartil medio-alto de cHDL (65mg/dL) y cLDL en el tercil superior (220 mg/dL). Poco tiempo después y usando un modelo de riesgos proporcionales en un análisis de varias cohortes y algunos ensayos pioneros con hipolipe- miantes se pudo estimar que por cada 1 mg/dL de aumento del cHDL la tasa de accidentes cardiovasculares disminuía un 2% en varones y un 3% en mujeres. Estudios más re- cientes nos han mostrado que ese valor predictivo persiste incluso en individuos que partían de niveles “bajos” de cLDL, tanto como 60mg/dL. Por último, datos extraídos del proyec- to SCORE indican que la relación inversa entre cHDL y riesgo cardiovascular se mantiene también en mujeres, en mayo- res de 65 años o en individuos de bajo riesgo. A pesar de tales evidencias, este paradigma ha sido debatido sobre la base de tres observaciones. En primer lugar, el hecho de que en algunos errores innatos del metabolismo de las HDL esa relación inversa desaparezca (deficiencia familiar de CETP) o pase a ser directa como en la Apo AI milano (bajo cHDL y bajo riesgo cardiovascular) o en la deficiencia familiar de lipasa hepática (elevación de cHDL y alto riesgo cardiovas- cular ). En segundo lugar, no hay ningún ensayo clínico a gran escala finalizado y que fuera diseñado para demostrar que el aumento farmacológico del cHDL disminuyera el ries- go cardiovascular, aunque fármacos que aumentan cHDL (nicotínico, gemfibrozilo) sí han demostrado tales beneficios. Por último, en los grandes ensayos clínicos con estatinas, a pesar de que se mantuvo esa relación inversa entre nive- les cHDL e incidencia de accidentes cardiovasculares tanto en el grupo de tratamiento activo como en el grupo control (placebo), el cambio de cHDL durante el tratamiento activo no fue siempre predictor de eventos pero tampoco lo fué el cambio en el cLDL. En definitiva, niveles plasmáticos bajos de cHDL generalmente indican un riesgo cardiovascular ele- vado pero desconocemos si su elevación por medio de fár- macos disminuye este riesgo, especialmente en pacientes ya tratados con estatinas. Triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular: lleva- mos medio siglo a vueltas con el papel de los triglicéridos en la promoción de la enfermedad cardiovascular ateroscle- rótica con resultados variables e inconsistentes en diversas investigaciones epidemiológicas. Resolver esa cuestión no está exenta de problemas, primero porque desde un punto de vista patogénico la trigliceridemia deben considerarse de- letérea en la medida en que refleje un aumento de lipoproteí- nas aterogénicas y eso no siempre es así; segundo, porque hay una estrecha e inversa relación entre ésta y los niveles plasmáticos de cHDL con contribuciones relativas al riesgo cardiovascular de difícil disección. En los últimos años y de forma consistente se ha reconocido la trigliceridemia medida en estado postprandial (2-4 horas tras la ingesta) como pre- dictor de accidentes cardiovasculares incluso tras controlar

por otros factores como el cHDL y esa observación no es una banalidad dado que pasamos gran parte de nuestras vidas en ese estado. Más recientemente, un análisis post-hoc del en- sayo PROVE IT-TIMI 22 nos mostraba que pacientes que al- canzaron niveles de trigliceridemia en ayunas menor de 150 mg/dL tuvieron una menos morbimortalidad cardiovascular incluso entre quienes había alcanzado cifras de cLDL infe- riores a 70mg/dL, calculándose que por cada 10mg/dL de descenso de trgliceridemia había una disminución del riesgo relativo del objetivo primario compuesto de un 1,6%. Colesterol no HDL: se calcula directamente restando del colesterol total el colesterol HDL. Da una idea del capital aterogénico circulante (remanentes, cVLDL y cLDL), espe- cialmente en casos de hipertrigliceridemia en los que no dispongamos de β-cuantificación y/o métodos directos para análisis de cLDL. Se ha recomendado considerarlo como ob- jetivo terapéutico secundario en sujetos con trigliceridemia ≥ a 200mg/dL, siendo su valor deseable no superior a 30 mg/dL el valor objetivo de cLDL; por ejemplo, si el objetivo de cLDL en un paciente fuera inferior a 100 mg/dL, el ob- jetivo para el colesterol no HDL debería ser un valor inferior a 130 mg/dL. Niveles de apolipoproteína B: dado que cada partícula de VLDL y LDL contiene una molécula de Apo B100 podemos decir que los niveles plasmáticos de Apo B reflejan el nú- mero de partículas y por tanto, el capital aterogénico. En estudios poblacionales tales niveles han sido factores de riesgo cardiovascular independiente y, en los grandes ensa- yos con hipolipemiantes su poder predictivo ha superado al del colesterol total, cLDL e incluso al del colesterol no HDL. Aunque se sabe que el riesgo aumenta progresivamente con cifras superiores a 100mg/dL no se definido un punto de corte preciso. Algunos cocientes: la contribución de los lípidos en la eva- luación del riesgo cardiovascular basándose exclusivamente en el nivel de cLDL ha resultado insuficiente. Con el objeto de mejorar el poder predictivo y teniendo en cuenta el ba- lance entre el capital aterogénico circulante (colesterol total, cLDL, triglicéridos, Apo B) y antiaterogénico (cHDL, Apo A), se han analizado distintos cocientes. Como norma general sabemos que predicen mejor el riesgo que cada uno de sus componentes por separado.

  • Cociente cLDL/cHDL: se consideran cifras de riesgo, en prevención primaria valores superiores a 3,5 (varones) o 3 (mujeres), y en prevención secundaria valores superiores a 3 (varones) o 2,5 (mujeres).
  • Cociente CT/cHDL: llamado también índice aterogénico o índice de Castelli. Es de especial utilidad sobre el cLDL/ cHDL cuando la trigliceridemia supera los 300mg/dL y el cálculo indirecto de cLDL empieza a resultar erróneo. Se consideran cifras de riesgo, en prevención primaria valores superiores a 5 (varones) o 4,5 (mujeres) y, en pre-

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