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Medicina personalizada o de precisión:
la homeostasis de la individualidad
Francesc Palau Servicio de Medicina Genética y Molecular, Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) Institut de Recerca CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona Institut Clínic de Medicina i Dermatologia, Hospital Clínic de Barcelona Unidad de Pediatría, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat de Barcelona
La pregunta acerca de qué es la medicina personalizada admite diferentes respuestas. Si bien estas están relacio- nadas entre sí, la definición no es una cuestión inmedia- ta. La realidad actual es que existe la tendencia de avan- zar desde la práctica médica personalizada al concepto moderno de personalizar la ciencia de la medicina para mejorar la atención médica individual, centrada en el paciente. En muchos aspectos, sin embargo, la medicina personalizada se refiere a la traslación de la individuali- dad biológica única de la persona y su interacción con el medio ambiente a la medicina clínica y la atención sanitaria. La medicina personalizada es un intento de incorporar la evidencia científica de las intervenciones médicas basada en el conocimiento poblacional a la evi- dencia individual de cómo tratar a la persona específica en función de su perfil biológico, su experiencia vital e historia clínica, y su entorno. El objetivo es ofrecer una atención médica a medida para cada persona. Con el término medicina personalizada imaginamos, pues, una integración completa de los perfiles clínicos (fenotipo), genéticos, genómicos, epigenómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabólicos con la información ambiental —incluida la nutrición— para cada persona particular. Medicina precisa, diseñada para actuar sobre la persona adaptando el conocimiento científico a la individualidad biológica del enfermo y el cuidado y atención médica a sus circunstancias y experiencias vitales. Precisión y per- sonalización del individuo enfermo como fundamento de la ciencia aplicada y el arte de la medicina. La princi- pal consecuencia esperada de la medicina de precisión es optimizar las estrategias de atención médica preventiva y la respuesta a las terapias con medicamentos mientras las personas están sanas o en una etapa temprana de la enfermedad. La medicina personalizada basada en la integración de la información individual, desde la varia- ción del genoma, la fisiología y el fenotipo celular hasta la interacción con el ecosistema personal, representa un modelo proactivo, preventivo y prospectivo de atención de la salud, en lugar del más enfoque tradicional reactivo, basado en la enfermedad, por lo que respecta al estado de salud de los individuos.
El ModElo hoMEostático
para la MEdicina dE prEcisión
Barton Childs, en su libro Genetic Medicine: A Logic of Disease publicado en 1999 argumenta que, en el futuro, la medicina o la teoría médica debe basarse en la indi- vidualidad de la interacción entre el gen y el ambiente. La constancia del carácter distintivo del individuo se mantiene a pesar de la calidad, intensidad y duración de nuestras experiencias, la intimidad de nuestra relación con el medio ambiente y el flujo del tiempo. Las per- sonas somos sistemas abiertos que nos movemos libre- mente en un entorno en el que inhalamos y exhalamos, ingerimos, comemos y metabolizamos, vemos, olemos, saboreamos y sentimos, y nos mantenemos en el marco de las familias, comunidades y sociedades. Nunca esta- mos en un equilibrio estático, sino en un estado estable en el que la concentración de los componentes celulares es más o menos constante, la tasa de ingreso de nutrientes es igual a la de salida, y la tasa de formación de estructu- ras es igual a la de degradación –anabolismo versus ca- tabolismo–, en función de una entropía que es mínima y una eficiencia que está al máximo de sus posibilidades. Además, eliminamos y reemplazamos las células de la mayoría de nuestros órganos pero siendo, a lo largo de toda la vida, nosotros mismos y no otra persona; cam- biando, pero manteniendo la identidad y la estabilidad. Este estado estable se fundamenta en los procesos fisio- lógicos que mantienen al individuo sano, esto es, la ho- meostasis del medio interno.
La homeostasis fisiológica es dependiente de nuestros genes y la individualidad de la homeostasis es depen- diente del genoma particular de cada ser humano. El mismo genoma que explica la individualidad fisiológica también delimita las trayectorias y procesos de desarrollo durante el ciclo vital, trayectorias que están influenciadas por la forma en la que los resultados del plan genético son moldeados por la fuerza del medio ambiente. La interac- ción entre los genes y el nicho ecológico condicionan el desarrollo y preservan la identidad a lo largo de la vida.
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Conviene, sin embargo, tener en cuenta otro componen- te: los sistemas homeostáticos constituyen el modo por el cual los organismos se adaptan al medio ambiente. La adaptación fisiológica del individuo depende, pues, de la homeostasis de los genes, la homeostasis del desarrollo y experiencia, y la homeostasis ecológica, que incluye el componente cultural que modifica los hábitos en toda y cada una de las etapas vitales. En este contexto, la salud es, a lo largo del tiempo, un estado de bienestar. La enfer- medad es, entonces, no una entidad o cosa sino un estado de pérdida de la salud, un proceso en el que el individuo ha perdido su estado estable homeostático.
La medicina de precisión tiene su fundamento en con- siderar a la persona como individuo que ha perdido su capacidad de adaptación al ecosistema circundante. La medicina de precisión es la respuesta científica específi- ca a la persona que ha visto alterado su estado homeos- tático, en un intento de dar una respuesta diagnóstica y terapéutica a la mala adaptación del individuo a su entorno ecológico.
MEdicina gEnóMica
y MEdicina dE prEcisión
Hemos mencionado, anteriormente, que la medici- na personalizada o de precisión busca la integración completa de los perfiles fenotípicos y biológicos. En el contexto de los procesos homeostáticos, el genoma y la variación genética del individuo condicionan en gran medida el desarrollo de mismo y su modo de enfermar. El conocimiento del genoma es, pues, determinante para el manejo adecuado de una medicina de precisión a medida de la persona, tanto en el plano preventivo como curativo. Las tecnologías genómicas de nueva generación (NGS, next generation sequencing ) han faci- litado el acceso a toda la secuencia del genoma humano y su aplicación a la medicina clínica. La disponibilidad de la información genómica tiene un efecto poderoso en varios aspectos de la medicina, como son el diag- nóstico, el manejo de la variación genética, el consejo
genético y los tratamientos basados en el conocimiento de biomarcadores y de dianas moleculares sobre las que diseñar terapias personalizadas según el problema fisio- patológico específico del individuo enfermo.
El diagnóstico genético basado en NGS permite afron- tar tres situaciones clínicas en relación con la dualidad fenotipo-genotipo; es decir: (a) relación unívoca una enfermedad vs. un gen; (b) una enfermedad vs. varios genes, que nos indica la realidad de una heterogeneidad genética de locus; y (c) varios fenotipos/enfermedades vs. un gen, que representa los efectos pleiotrópicos de un gen mutante. Tal enfoque genómico representa una herramienta útil para manejar una gran cantidad de enfermedades y es crítico para los laboratorios clínicos genéticos en el diagnóstico de enfermedades raras mo- nogénicas, los síndromes de predisposición al cáncer y el cáncer hereditario al aplicar una única técnica para la mayoría de estos trastornos. La secuenciación genómica tiene, en la práctica clínica, varios niveles de “resolución”: el exoma mendeliano o clínico (aquél que incluye solo genes asociados a un fenotipo (ver OMIM, https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/omim ), el exoma completo (WES, en las siglas inglesas) involucra las regiones codificantes (~ 20,000 genes), lo que equivale a apro- ximadamente el 1.5% del genoma humano completo, y el genoma completo (WGS, en las siglas inglesas), que representa la secuencia del genoma completo, in- cluidos los exones e intrones de genes, y las regiones intergénicas que podrían ser relevantes en la regula- ción y expresión génica de tales secuencias de promo- tores, potenciadores y silenciadores.
La secuenciación del exoma es una prueba poderosa, pero hay una serie de limitaciones potenciales, algunas de ellos resueltas o mejor tratadas por la secuencia- ción del genoma: la detección de variantes de número de copias (CNV, en las siglas inglesas) que reflejan la presencia de una deleción o duplicación, ya sea benig- na o patogénica, la detección de secuencias intrónicas profundas, secuencias 5’ reguladoras en promotores
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encontrar 5 millones de variantes. El exoma es menos ambicioso pero aun así contiene aproximadamente 40.000 variantes anotadas. Por lo tanto, el análisis de una secuencia exómica de un paciente con una enfermedad rara monogénica requiere el empleo de herramientas bioinformáticas que faciliten el camino desde el con- junto de variaciones del individuo hasta la variante ge- nética que podría ser la mutación patogénica relacionada con la enfermedad del paciente. En una prueba WES, el filtrado de la frecuencia de las variantes (excluidas las variantes comunes) puede reducir el foco a 500 variantes de sentido erróneo raras y funcionales; luego, median- te la aplicación de consecuencias biológicas, el número podría reducirse a 10-20 variantes funcionales raras en genes que pueden ser relevantes, y filtrarse por fenotipo [utilizando ontologías como la Human Phenotype Onto- logy (HPO, https://hpo.jax.org/app/)] y así la herencia del total de variantes candidatas pueden ser reducida a 1-4 o ninguna. Una situación equivalente, pero si cabe probablemente más compleja, sucede sí lo que se busca son variantes de susceptibilidad en trastornos comunes.
Establecer la patogenicidad de una variante no siempre es una cuestión fácil. Encontrar una variante previamente informada en un gen bien establecido generalmente no representa un problema. Sin embargo, el enfoque diag- nóstico mediante NGS está cambiando el escenario de interpretación fenotipo-genotipo en la práctica médica, con incidencia especial en la medicina pediátrica. Las si- tuaciones más frecuentes son las siguientes: (a) pacientes con una o dos variantes genéticas de significado desco- nocido (variantes que no se han reportado o una variante cuyo efecto biológico no se conoce) en un fenotipo bien definido ya asociado con el gen (¿se trata de una nueva heterogeneidad alélica?); (b) el fenotipo del paciente no se ha asociado con el gen candidato y la variante es pato- génica, pero el gen está relacionado con una enfermedad diferente (¿estamos ante un efecto pleiotrópico?); (c) en el caso de WES o WGS, el hallazgo de una o dos variantes, con efecto patogénico evidente o probable en un gen que no se ha asociado previamente con la enfermedad huma- na (¿se trata de una nuevo trastorno o entidad nosológi- ca?). El problema subyacente es el de la brecha entre el fenotipo y el genotipo, lo que requiere, en medicina clíni- ca, trabajar en la confluencia de tres ámbitos de actuación: (a) el ámbito del fenotipo: es importante un análisis en profundidad de la expresión clínica más allá de un diag- nóstico de trabajo, es decir, recopilar los signos y síntomas clínicos y aplicar los criterios de fenotipado ontológico que delimitan el cuadro clínico para poder aumentar la congruencia entre el fenotipo y las variantes candidatas a través del flujo de trabajo bioinformático; (b) el ámbito fisiopatológico, incorporando la biología experimental, celular y molecular, en la práctica clínica, con el objetivo de ayudar a resolver el efecto biológico de las variantes
de significado incierto o de genes candidatos sin relación con enfermedades o condiciones en OMIM; esto es, pa- sar desde la genómica clínica a la genómica funcional, proceso que en el Hospital Sant Joan de Déu hemos in- corporado en el circuito interno del diagnóstico genético y hemos denominado ‘diagnóstico traslacional’, y en el que resulta fundamental la actividad del biobanco para el manejo de muestras biológicas de pacientes (plasma, DNA, RNA, fibroblastos, etc.) ( Figura 1 ); y (c) acoplar a todo ello el asesoramiento genético , definido por la Socie- dad Nacional de Asesores Genéticos de EE.UU. “el pro- ceso de ayudar a las personas a comprender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares de las contribuciones genéticas a la enfermedad; este proceso integra lo siguiente: (i) interpretación de los antecedentes familiares y médicos para evaluar la posibilidad de apari- ción o recurrencia de la enfermedad; (ii) educación sobre herencia, pruebas, gestión, prevención, recursos e inves- tigación; y (iii) asesoramiento para promover decisiones informadas y adaptación al riesgo o condición”.
MEdicina dE prEcisión En la
infancia y El dEsarrollo huMano
La vida del ser humano es un continuo entre la concep- ción y el nacimiento, y la evolución hacia la edad adulta y el envejecimiento. La atención médica y el proceso in- dividual de enfermar son parte de este desarrollo sin una solución de contingencia. La medicina de precisión se ocupa de la individualidad en salud y enfermedad duran- te el ciclo de vida completo de la persona. La medicina pediátrica nos ofrece ejemplos sobre cómo entrever su gran potencial en el conocimiento de las rutas fisiopa- tológicas, el enfoque genético de los tratamientos, y la medicina preventiva y predictiva, todo bajo el paraguas que ofrece la medicina de precisión en el manejo de la salud y la enfermedad del individuo.
gEnEs y tErapias MolEcularEs
En El sistEMa nErvioso
El neurodesarrollo es un proceso muy complejo y los trastornos asociados están relacionados con la etiología genética. Un ejemplo en el plano diagnóstico y la defini- ción de biomarcadores son los más de 500 genes diferen- tes asociados con la epilepsia. El número de entradas en OMIM relacionadas con las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas es de 73 ( https://www.omim.org/ phenotypicSeries/PS308350 ). La complejidad define la genómica de la epilepsia. Los genes epilépticos codifican proteínas involucradas en la excitabilidad de la membra- na, las funciones sinápticas y de neurotransmisión, y las redes neuronales como compartimentos que son par- te de los trastornos de sincronización neuronal. Dicha complejidad también incluye la asociación de epilepsias con otros síndromes neurológicos, trastornos cognitivo- conductuales y autismo.
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En el terreno terapéutico, la atrofia muscular espinal representa una historia de éxito de una enfermedad ge- nética rara, cuyo defecto principal es la deleción del exón 7 del gen SMN1. La terapia génica con oligonucleótidos ofrece un tratamiento basado en el conocimiento de mu- taciones genéticas específicas y mecanismos patogéni- cos de la enfermedad: Nusinersen es un oligonucleótido antisentido que aumenta la tasa de inclusión del exón
7 en las transcripciones del mRNA del gen no funcio- nal SMN2 al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del empalme del intrón proceso) ubicado en el intrón 7 del pre-mRNA) del gen SMN2. El resultado es la retención del exón 7 en el mRNA de SMN2 y, en consecuencia, se traduce en la proteína SMN funcional de longitud completa. Estamos ante una terapia de precisión basada en el defecto molecular en el paciente.
Figura 2
Efecto de la genómica en la generación de las hipótesis clínicas. En el panel (A) se muestra el proceso de evaluación clásico en un niño de 4 años de edad, en el que el médico plantea una serie de hipótesis a raíz de los síntomas del paciente ante un cuadro sindrómico, siguiendo un método hipotético-deductivo: se descarta sucesivamente la enfermedad de Refsum (genes PEX7 y PHYH por la presencia de retinopatía; a continuación se descarta una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth mediante un panel de genes de neuropatías periféricas y también se investigan sin resultado genes asociados con miocardiopatía. Finalmente, se sospecha una ataxia de Friedreich ( FRDA, MIM #229300 ) que se confirma por la presencia de dos alelos GAA expandidos en el gen FXN. En el panel (B) se quiere indicar la aproximación al diagnóstico de una niña de 13 años con un cuadro amplio y complejo que incluye macrocefalia, sobrecrecimiento, retraso del lenguaje expresivo moderado y otros signos, a los que se asigna códigos HPO. El análisis de un WES-trío muestra una mutación de novo en el gen PACS1 , que confirma un diagnóstico de síndrome de Schuurs-Hoeijmakers ( SHS, MIM # 615009 ) [ Martínez-Monseny et al. Clin Dysmorphol 2018; 7:148–150 ]. (C) En el primer caso, el paradigma aplicado supone el establecimiento de la causa genética en función del cuadro sindrómico o diagnóstico de sospecha. El médico contrasta la va- riación genética con el fenotipo, en una relación lineal desde el fenotipo al diagnóstico. (D) En el segundo caso, se establece la causa genética en función de la congruencia entre el fenotipo clínico (atípico) y los hallazgos en el exoma. Aquí, el médico contrasta la variación genética con el fenotipo a través de una relación circular que contempla al mismo tiempo fenotipo y genotipo.
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La genómica ha sido el primer enfoque integrador para utilizar toda la información biológica para com- prender la etiología, los mecanismos y la fisiopatología de la enfermedad. La genómica se ha convertido en la primera “ciencia ómica” de la salud y de la enfermedad humana. Para comprender el desafío del conocimiento integral en medicina debemos, sin embargo, combinar diferentes enfoques de las ciencias ómicas relacionadas con cambios epigenéticos, proteínas, metabolitos y com- partimentos celulares con rutas y redes fisiológicas, el pa- pel del microbioma individual y la relación con los cam- bios ambientales ( Figura 3 ). La genómica y el conjunto de ciencias ómicas se proyectan en la experiencia vital del individuo, sobre la que impacta el proceso cronobiológi- co, los hábitos alimentarios y nutritivos, la adaptación a la enfermedad y la respuesta a los tratamientos, así como los cambios asociados con el envejecimiento. Medicina de precisión es, pues, el modo de entender y enfocar los procesos de salud y de enfermedad, a lo largo del ciclo vital del individuo, tomando a este como eje de actuación en salud pública, yendo desde los conocimientos pobla- cionales al conocimiento de la persona en su entorno ecológico y social. ■
PARA LEER MÁS
Childs B. “Genetic Medicine – A Logic of Disease”. The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1999. Ginsburg GS, Willard HF. “Genomic and Personalized Me- dicine”, 2 nd^ edition. Academic Press, Elsevier: Amsterdam,
Kliegman RM, Bordini BJ, Basel D, Nocton JJ. How doctors think: common diagnostic errors in clinical judgment–lessons from an undiagnosed and rare disease program. Pediatr Clin North Am 64 (2017) 1-15. Palau F. Pediatric genomics and precision medicine in chil- dhood. In: “ Precision Medicine for Investigators, Practioners and Providers ”, Faintuch J and Faintuch S eds., Elsevier, 2020; 143-52. Smith M. “Unravelling Complexities in Genetics and Geno- mics: Impact on Diagnosis, Counseling and Management”. World Scientific: Singapur, 2017. Wright CF, FitzPatrick DR, Firth HV. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nat Rev Genet 19 (2018) 253-68. Zeggini E, Gloyn AL, Barton AC, Wain LV. Translational genomics and precision medicine: Moving from the lab to the clinic. Science 365 (2019) 1409-13.
Figura 3
Esquema de proce- so asistencial cuyo objetivo es integrar la atención médica del paciente a través de la incorporación de la genómica y el conjun- to de ciencias ómicas en una medicina de precisión centrada en la persona. El mode- lo aúna la valoración conjunta del fenotipo clínico y el genoma del individuo para ofrecer un diagnóstico etiológico y fisiopato- lógico y un tratamiento personalizado, tenien- do en consideración la experiencia vital y la capacidad de adapta- ción de la persona al entorno del ecosiste- ma donde vive.
