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Enfermedades estructurales, Apuntes de Genética

Universidad Cientifica del SurGenética
Prof. Ramses Salas

Resumen sobre el síndrome de marfan y de Ehlers-Danlos

Tipo: Apuntes

2022/2023

Subido el 08/06/2023

Silvanna_Montenegro17
Silvanna_Montenegro17 🇵🇪

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Anomalías genéticas de las proteínas estructurales
INTRODUCCIÓN
- Hay mutaciones dominantes y recesivas
- Clasificación
- Anomalías de protes estructurales intracelulares: queratina. Epidermólisis
ampollar
- A. de protes estructurales extracelulares: colágeno. Osteogénesis imperfecta
- A. de protes estructurales formadores de receptores y canales de membrana.
Fibrosis quística e hipercolesterolemia familiar
- A. de protes estructurales transportadoras: apoceruloplasmina y
hemoglobinas. Enf. de Wilson y anemias/talasemias
FILAMENTOS INTERMEDIOS Y SUS PROTES NORMALES
- Filamentos intermedios: 3er componente del citoesqueleto
- No son imprescindibles, por lo que son origen de mutaciones viables
- Las mutaciones que afectan funciones básicas rara vez se ven
fenotípicamente porque no llegan a formar un organismo viable
ORGANIZACIÓN DE LAS QUERATINAS
- Dominio helicoidal central y constante formado por 4 segmentos (1A, 1B, 2A y 2B-S)
y sus separadores
- Segmentos de α−ℎé𝑙𝑖𝑐𝑒
- “Motivos” inicial y terminal de la hélice: regiones peptídicas limitantes del
dominio
- Dominio de la cabeza no helicoidal (E1, V1, H1) y variable
- Dominio de la cola (E2, V2, H2) y variable
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¡Descarga Enfermedades estructurales y más Apuntes en PDF de Genética solo en Docsity!

Anomalías genéticas de las proteínas estructurales INTRODUCCIÓN

  • Hay mutaciones dominantes y recesivas
  • Clasificación
    • Anomalías de protes estructurales intracelulares: queratina. Epidermólisis ampollar
    • A. de protes estructurales extracelulares: colágeno. Osteogénesis imperfecta
    • A. de protes estructurales formadores de receptores y canales de membrana. Fibrosis quística e hipercolesterolemia familiar
    • A. de protes estructurales transportadoras: apoceruloplasmina y hemoglobinas. Enf. de Wilson y anemias/talasemias FILAMENTOS INTERMEDIOS Y SUS PROTES NORMALES
  • Filamentos intermedios: 3er componente del citoesqueleto
  • No son imprescindibles, por lo que son origen de mutaciones viables
  • Las mutaciones que afectan funciones básicas rara vez se ven fenotípicamente porque no llegan a formar un organismo viable ORGANIZACIÓN DE LAS QUERATINAS
  • Dominio helicoidal central y constante formado por 4 segmentos (1A, 1B, 2A y 2B-S) y sus separadores
  • Segmentos de α − ℎé𝑙𝑖𝑐𝑒
  • “Motivos” inicial y terminal de la hélice: regiones peptídicas limitantes del dominio
  • Dominio de la cabeza no helicoidal (E1, V1, H1) y variable
  • Dominio de la cola (E2, V2, H2) y variable
  • Formación de filamentos:
    • Se aparean 2 unid. proteínicas que forman un dímero
    • Se unen 2 dímeros que forman un tetrámero
    • Tetrámeros se asocian de manera escalonada unos con otros
    • Dímeros de todos los filamentos intermedios: homodímeros
    • Dímeros de la queratina I y II: heterodímeros
  • Células epiteliales tienen queratinas específicas FUNCIÓN NORMAL DE LAS QUERATINAS
  • Epidermis palmar y plantar: Q6 y Q10 en zona media; Q9 en zona superficial
  • Uñas y pelos: queratinas tricocíticas
  • Función esencial: contribuye a la estabilidad mecánica de las células y del tej. epitelial epidérmico
  • Mutaciones de estos genes afectan a la resistencia mecánica de tej. epiteliales
  • La mayoría afectan el dominio central helicoidal, en especial, el péptido inicial de la hélice (1A) y el final - Esta regiones son esenciales para la función mecánica de los filamentos de queratina
  • Dermatosis asociadas: Queratinocitos (basales o intermedios) se destruyen por traumatismos mecánicos mínimos y dan lugar a ampollas en la capa basal o media.
  • Dermatosis no dependientes de mutaciones de queratinas: ampollas no están en epidermis, sino en - Epidermólisis ampollar de la unión: ampollas en membrana basal - Epidermólisis ampollar distrófica: ampollas en la dermis papilar, defecto en fibras de anclaje, de colágeno VII ANOMALÍAS GENÉTICAS DEL COLÁGENO Y DE OTRAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES EXTRACELULARES
  • Colágeno tiene muchos monómeros constituyentes y formas de ensamblamiento
  • Por eso tienen mucha flexibilidad para constituir diversas MEC en distintos tejidos
  • Hay 19 tipos de colágeno
  • Compuesto de 3 cadenas polipéptidicas (cadenas α), iguales o diferentes
  • Cada cadena diferente se desina con un núm. arábigo y con el núm. romano de su tipo de colágeno
  • Para el colágeno Ⅰ: cadenas α1(Ⅰ) yα2(Ⅰ)
  • Cada cadena tiene un gen diferente, designado COL, seguido del tipo de colágeno (núm. arábigo) y la cadena (designada “A”) con su número.
  • Clasificación
  • Fibrilares: Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅴ,Ⅺ
  • No fibrilares: Ⅳ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅻ,ⅩⅢ,ⅩⅠⅤ
  • Fibrilar pero de fibrilla no escalonada: Ⅵ
  • Fibrilla típica: periodicidad de 67nm (periodicidad D)
  • Tropocolágeno:molécula formada por 3 cadenas, longitud 4,4 veces D

GENES DEL COLÁGENO Y SUS PROTEÍNAS

  • Genes COL tienen una organización constantes en exones del dominio helicoidal central. - Ahí siempre son pequeños
  • Todos los exones centrales comienzan por el codón de glicina y terminan por el del aa “Y”
  • El gen de la cadena 𝑝𝑟𝑜 − α1(Ⅰ)tiene 51 exones: los primeros cinco son del péptido señal y del dominio globular pripéptido-N - Del 6 al 47 son del dominio helicoidal - Cuatro últimos con del propéptido-C MUTACIONES DE LOS GENES COL: “el suicido proteínico”
  • La mayor parte de mutaciones afecta la codificación de la glicina inicial de las unidades de 3 aminoácidos del dominio helicoidal central
  • Los efectos de las mutaciones son más severos cuanto mayor es la proximidad al propéptido-C
  • Las cadenas αcomienzan a unirse por esa región, si hay defecto cerca a esa región, se obstaculiza la formación del trímero
  • Osteogénesis imperfecta
  • Patrón hereditario dominante:
  • Procolágenos mutantes interfieren sobre la organización supramolecular y la función de colágenos normales
  • Mutaciones que afectan codificación de glicinas en dominio central, hacia el propéptido-C, demoran el ensamblamiento de cadenas α. Por lo que:
  • Se exageran modificaciones postraduccionales (glucosilación, etc)
  • Suicidio proteínico: trímero es más susceptible a degradación enzimática
  • Una sola cadena mutante es sufi para degradar el trímero (aunque las otras dos cadenas estén bien).
  • Colágeno mutante interfiere en fibrilogénesis normal
  • Hace que colágenos queden expuestos a enzimas proteolíticas extracelulares
  • Mutaciones que afectan glicinas cercanas al propéptido-N
  • Osteogénesis imperfecta menos severa
  • Mide el grado de alteración del trímero por el incremento de la desnaturalización térmica de la molécula. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
  • Glucoproteína
  • Tiene 42 dominios
    • Tienen un “motivo” o secuencia de aa ligante de Ca++
    • 7 “motivos”/dominios de 70 aa (con ocho cisteínas cada uno)
  • Gen principal: en cromosoma 15
  • La prote mutante obstaculiza la función de la prote normal
    • mut. interfieren en organización normal de la microfibrilla por una interacción anormal entre prote mutante y prote normal que potencia la presencia del producto mutante y le da su carácter dominante
  • Gen tiene 65 exones
  • Los extremos carboxilo y amino de un monómero están en contacto con la parte media de los monómeros superior e inferior - En esa parte media ocurren las mutaciones con efectos más graves (Marfan neonatal), la formación de microfibrillas está + desorganizada (exones 31 y 32 acumulan dichas mutaciones). - Los monómeros mutantes impiden que monómeros normales se asocien correctamente para formar un filamento normal. MUTACIONES DE LOS RECEPTORES DE LA MEMBRANA: RECEPTOR DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD
  • Receptores de membrana citoplasmática son protes grandes y complejas
  • Atraviesan la bicapa lipídica de la membrana citoplasmática
  • Tienen uno o varios dominios “trnasmembranosos” hidrofóbicos que establecen contacto con lípidos de la membrana
  • Lado extracelular: tienen dominios de reconocimiento y unión al ligando específico
  • Lado citoplasmático: tienen dominios de unión a factores de acoplamiento que transmiten la unión del ligando como una señal para un fenómeno intracelular
  • Algunos receptores transportan mediante endocitosis el ligando unido hacia el interior de la célula
  • Están en las vesículas con cubierta (tienen clatrina)
  • La endocitosis mediada por receptores recicla los receptores, se convierten en endosomas y se fusionan con la membrana plasmática
  • Receptor de protes plasmáticas “lipoproteínas de baja densidad” (LBD, protes que transportan colesterol), está en vesículas con cubierta en el interior de la célula y en “fositas con cubierta” (de clatrina) en la superficie celular
  • Se une a las LBD e inicia endocitosis.
  • LBD con colesterol se llevan a los lisosomas, donde el colesterol es separada de la prote
  • Receptores son reciclados y devueltos a la superficie celular.

GEN DEL RECEPTOR DE LBD Y PROTEÍNA RECEPTORA

  • Gen (R-LBD) localizado en cromosoma 19 con 18 exones
  • Grupos de exones se corresponden con dominios de proteína
  • Prote precursora tiene 860 aa
  • Gen se originó de la duplicación y transferencia de exones de otros genes.
  • Dominios de la prote están bien definidos
  • 1er dominio: sitio de unión del receptor con el componente proteínico de las LBD
    • Tiene 300 aa
    • 7 repeticiones de 40aa cada una
      • Presente en prote C1 del complemento
    • Codificado por exones 2-
  • 2do dominio:
    • Tiene 400aa
    • Relacionado con precursor del FCE
    • Posibilita la separación del receptor y el ligando en los endosomas
    • Codificado por exones 7-
  • 3er dominio
    • 48 aa
    • Se produce la unión con carbohidratos cuando pasan por Golgi
    • Codificado por exón 15
  • La act. de esta enzima es deprimida por presencia de colesterol libre, que regula negativamente su propia síntesis
  • En hipercolesterolemia la escasez de colesterol libre intracelular por déficit del receptor, permite que la enzima siga sintetizando colesterol endógeno. - Por eso, las dietas pobres en colesterol tienen un efecto limitado en tratamiento de hipercolesterolemia - Heterocigotos: se puede lograr reducir nivel plasmático del colesterol con dieta - Homocigotos: dietas son inefectivas. PROTES TRANSPORTADORAS. HEMOGLOBINAS (Hbs)
  • Protes tetraméricas compuestas por 4 cadenas polipeptídicas
  • Cada cadena alberga un grupo hemo con hierro y transporta oxígeno
  • Globinas: cadenas proteínicas
  • Hb completa (tetramérica) es esférica
  • Tiene 6nm de diámetro
  • Cada globina (4) tiene un bolsillo en donde se aloja cada grupo hemo con hierro
  • Globina α: 141 aa
  • Globina β: 146 aa
  • La sensibilidad de la Hb tetramérica a cambios del entorno, como el de la presión parcial de oxígeno, depende de su organización tridimensional.
  • Esta conformación es flexible, se modifica con la asociación de cada átomo de oxígeno
  • → es una prote alostérica
  • Tiene 4 niveles de estructura
  • Primaria: secuencia de aa en cada cadena de globina
  • Secundaria: sucesión de segmentos enrollados en α-hélice y no enrollados
  • Terciaria: se pliegan los sectores enrollados y lineales. En globina β la estructura terciaria está compuesta por 8 segmentos A-H)
  • Cuaternaria: disposición de las subunidades (4 globinas) que conforman la Hb completa
  • La Hb principal del adulto es α 2 A^ β 2 A^ el # de cadenas es subíndice y tipo de globina es superíndice
  • Hb humanas normales son 6
  • En el 1er trimestre del embarazo, en la hematopoyesis inicial en el saco vitelino, existen las Hb embrionarias, son 3 y están formadas por cadenas polipéptidicas que no están en el adulto (las cadenas ξ, ε 𝑦 γ). - Los genes de estas cadenas están permanentemente inactivos en el adulto
  • Aparece la Hb fetal: en el 4to mes de vida intrauterina hasta nacimiento
    • cadenas embrionarias ξ y εdejan de sintetizarse
    • cadenas α y γla constituyen y se incrementan
  • Hb adulta: periodo postnatal hasta el 1er año de vida ocurre este 2do cambio de Hb
    • la cadena γ declina y la cadena β aumenta hasta reemplazar la γalrededor del año de edad.
    • constituye el 98% de la Hb total
  • Hb A2: Hb adulta en menor cantidad
    • constituida por dos cadenas α y dos cadenasδ
  • Es probable que esta región se una de manera específica a factores de transcripción que interactúan entre sí dentro del complejo de transcripción.
  • La RCL actua como un grupo de intensificadores y silenciadores HEMOGLOBINA DE LA ANEMIA FALCIFORME: 1ERA ENF. MOLECULAR
  • Anemia grave en homocigotos
  • En heterocigotos es asintomática y se denomina “rasgo de cél. falciformes
  • En ciertas condiciones pueden sufrir una “crisis” con síntomas parecidos a los de los homocigotos pero pasajeros
  • en 1 de cada 11 personas de raza negra en USA
  • Asintomático
  • Adopta características de la anemia grave del homocigoto si el portador viaja en un avión con cabina no presurizada
  • El fenotipo es el resultado de la interacción del ambiente y el genotipo
  • Heterocigotos compuestos: tienen una mutación para Hb S y otra mut. diferente con síntomas variables.
  • La enf. cursa como una anemia hemolítica crónica, crisis dolorosas en extremidades, ictericia, fiebre, esplenomegalia e incapacidad de excretar orina concentrada
  • hay eritrocitos deformados, alargados y con forma de hoz
  • Afecta a poblaciones negras de África Occidental y a población de origen africano de USA (1 de cada 500 nacimientos)
  • Presencia de Hb S anormal, constituye agregados moleculares en forma de largas columnas dentro del eritrocito, frente a una baja tensión de oxígeno.
  • Eritrocitos se deforman por agregados moleculares de Hb S
  • ↑ viscosidad de la sangre
  • ↓ velocidad de circulación de capilares
  • luego se ocluyen los vasos sanguíneos con infarto de órganos
  • Origen de la enf. es una mut. puntual en el primer exón de la globina β
  • Transversión de timina por adenina que lleva al cambio de ac. glutámico por valina
  • Este cambio permite que predominen las uniones hidrofóbicas entre moléculas de Hb y se formen largas columnas o agregados moleculares de Hb S.
  • Crisis sintomáticas pueden provocarse por ↓ tensión de oxígeno por administración de agentes reductores PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL (PHHF)
  • La Hb fetal no es reemplazada por la Hb A adulta
  • No se transcriben los genes de las cadenas β yδ
  • Causas:
  • por deleción
  • por mutaciones de punto: recaen sobre la región promotora de los genes γ.
  • No produce efectos patol+ogicos porque la Hb F no funciona con efectividad en el organismo adulto. TALASEMIAS
  • Defecto en la producción de cadenas α o β.
  • Determina un déficit de Hb total
  • Desequilibrio entre cadenas producidas
  • Exceso de producción de cadenas no involucradas en el defecto molecular: γ
  • Globinas sintetizadas en exceso y no integrantes del tetrámero son inestables
  • precipitan dentro de las cél. hematopoyéticas y eritrocitos para producir “cuerpos de inclusión”
  • incrementan la fragilidad de estas cél. y aceleran su destrucción.
  • Médula ósea es hiperplásica por reacción ante la ineficiente producción de Hb
  • se expanden las cavidades medulares
  • se adelgaza la tabla de huesos planos.
  • Cursan como anemias hemolíticas con microcitosis e hipocromía y algunos eritrocitos con aspecto de “blanco” por ↓ de Hb.
  • Anomalías moleculares que dan lugar a talasemias:
  • deleciones parciales o totales de los genes de las globinas
  • mut. en regiones promotoras de esos genes
  • mut. que producen corte y empalme anormal del ARN transcripto
  • mut. en regiones de la unión exón-intrón que determinan la omisión de exones por empalme anormal
  • mut. que introducen codones de terminación
  • Deleciones en talasemia α
  • Mutaciones puntuales en talasemias β
  • En ciertas α-talasemias hay Hb anormales sin ninguna cadena de tipo α, como las Hb Barts y la Hb H
  • α-Talasemias:
  • defecto molecular en la familia α
  • gradación creciente de gravedad según el número de genes afectados
  • hay dos genes α ( α 1 y α 2 ) por cromosoma, hay 4 genes α en el individuo.
  • α^0 : alelo nulo (no hay síntesis)
  • α+: síntesis disminuida
  • Forma más severa: cuatro genes α están afectados, no hay globina α, no se forma Hb A ni Hb F, solo Hb Bart.
  • Hay hidropesía fetal, edema, hepatoesplenomegalia e insuf. cardiaca.