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Papel de la proteína C reactiva en los sitios de inflamación e infección La proteína C reactiva (PCR) es una proteína inflamatoria aguda que aumenta hasta 1,000 sitios de infección o inflamación. La CRP se produce como una proteína homopentamérica, denominada CRP nativa (nCRP), que puede disociarse irreversiblemente en los sitios de inflamación e infección en cinco monómeros separados, denominada CRP monomérica (mCRP). La PCR se sintetiza principalmente en los hepatocitos del hígado, pero también por las células del músculo liso, los macrófagos, las células endoteliales, los linfocitos y los adipocitos. La evidencia sugiere que el estrógeno en forma de terapia de reemplazo hormonal influye en los niveles de PCR en los ancianos. Habiendo sido utilizado tradicionalmente como un marcador de infección y eventos cardiovasculares, ahora hay cada vez más pruebas de que la PCR juega un papel importante en los procesos inflamatorios y las respuestas del huésped a la infección, incluida la vía del complemento, la apoptosis, la fagocitosis, la liberación de óxido nítrico (NO) y la producción. de citocinas, particularmente interleucina-6 y factor de necrosis tumoral-α. A diferencia de las publicaciones más recientes, los hallazgos del trabajo inicial sobre la PCR pueden parecer poco claros y, a veces, contradictorios, ya que a menudo no se especificó qué isoforma de PCR en particular se midió o utilizó en experimentos y si las respuestas atribuidas a nCRP se debieron de hecho a la disociación en Contaminación por mCRP o lipopolisacárido. Además, dado que los anticuerpos para mCRP no están disponibles comercialmente, pocos laboratorios pueden realizar estudios que investiguen la isoforma de mCRP. A pesar de estos problemas y el hecho de que la mayoría de las investigaciones de PCR hasta la fecha se han centrado en los trastornos vasculares, existe una evidencia cada vez mayor de que las isoformas de PCR tienen propiedades biológicas distintas, con nCRP a menudo exhibiendo más actividades antiinflamatorias en comparación con mCRP. La isoforma nCRP activa la vía clásica del complemento, induce la fagocitosis y promueve la apoptosis. Por otro lado, mCRP promueve la quimiotaxis y el reclutamiento de leucocitos circulantes en áreas de inflamación y puede retrasar la apoptosis. Las isoformas nCRP y mCRP funcionan en direcciones opuestas para inhibir e inducir la producción de NO, respectivamente. En términos de producción de citocinas proinflamatorias, mCRP aumenta la producción de proteína 1 quimioatrayente de interleucina 8 y monocitos, mientras que nCRP no tiene un efecto detectable en sus niveles. Se necesitan más estudios para ampliar estos hallazgos emergentes y caracterizar completamente los roles diferenciales que desempeña cada isoforma de PCR en sitios de inflamación e infección local. PROTEÍNA C-REACTIVA (PCR) La proteína C reactiva es una proteína inflamatoria de fase aguda homopentamérica, una proteína plasmática altamente conservada que fue descubierta inicialmente en 1930 por Tillet y Francis mientras investigaba los sueros de pacientes que padecían la etapa aguda de la infección por neumococo y fue nombrada por sureacción con el polisacárido capsular (C) de Pneumococcus (1). En presencia de calcio, la PCR se une a polisacáridos como la fosfocolina (PCh) en microorganismos y desencadena la vía clásica del complemento de la inmunidad innata activando C1q (2). La PCR tiene muchos homólogos en vertebrados y algunos invertebrados (3) y es miembro de la familia de las pentraxinas, que incluye otras moléculas relacionadas estructuralmente, como el amiloide sérico A (4). La inducción transcripcional del gen CRP ocurre principalmente en los hepatocitos en el hígado en respuesta al aumento de los niveles de citocinas inflamatorias, especialmente la interleucina-6 (IL-6) (5). La proteína C reactiva exhibe una expresión elevada durante afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide, algunas enfermedades cardiovasculares y la infección (6). Como proteína de fase aguda, la concentración plasmática de PCR se desvía en al menos un 25% durante los trastornos inflamatorios (7). Las concentraciones más altas de PCR se encuentran en el suero, y algunas infecciones bacterianas aumentan los niveles hasta 1, veces (8). Sin embargo, cuando termina el estímulo, los valores de PCR disminuyen exponencialmente durante 18-20 h, cerca de la vida media de la PCR (9). Los niveles plasmáticos de PCR aumentan de alrededor de 1 μg / ml a más de 500 μg / ml dentro de las 24–72 h del daño tisular grave, como trauma y cáncer progresivo (10). Se informa que IL-6 es el principal inductor de la expresión del gen CRP, con IL-1 potenciando el efecto (11). Sin embargo, aunque la IL-6 es necesaria para la inducción del gen CRP, no es suficiente para lograr esto solo (12). Hay muchos factores que pueden alterar los niveles basales de PCR, como la edad, el sexo, el tabaquismo, el peso, los niveles de lípidos y la presión arterial (13). Los niveles promedio de PCR en suero en un caucásico sano es de alrededor de 0,8 mg / L, pero esta línea de base puede variar mucho
en las personas debido a otros factores, incluidos los polimorfismos en el gen de la PCR (14). El gen CRP humano se puede encontrar en 1q23.2 en el brazo largo del cromosoma 1, y hasta la fecha, no se han descubierto variaciones alélicas o deficiencias genéticas para este gen, aunque se han identificado algunos polimorfismos (13). Por ejemplo, hasta el 50% de la varianza inicial en la PCR está asociada con el número de repeticiones de dinucleótidos que se encuentran en una región intrónica del gen (15). No existe una variación estacional significativa en la concentración basal de PCR; sin embargo, los estudios de gemelos muestran un componente heredable significativo en los valores basales de PCR que es independiente de la edad y el índice de masa corporal (16). Pankow y col. (17) encontraron evidencia de que la variación interindividual en los niveles de PCR en sangre es de 35 a 40% heredable. El aumento de los niveles de PCR suele estar asociado con la enfermedad, pero la insuficiencia hepática es una condición que afecta la producción de PCR. Muy pocos medicamentos reducen los niveles elevados de PCR a menos que traten la patología subyacente que está causando el estímulo de fase aguda (16). Hay nuevas investigaciones que indican que la terapia de reemplazo hormonal oral (TRH) hace que aumenten los niveles de fondo de PCR circulante en mujeres posmenopáusicas, lo que aumenta el riesgo de eventos trombóticos como coágulos (18). Corcoran y col. (19) encontraron que una combinación de estrógenos y lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL) aumentaron la expresión de PCR en un modelo de enfermedad coronaria en hombres mayores y mujeres posmenopáusicas, pero no se observó ningún efecto sobre la expresión de PCR cuando la suplementación de estrógenos se reemplazó con testosterona Ridker y col. (20) encontraron que las mujeres posmenopáusicas sanas tenían niveles casi dos veces mayores de PCR circulante cuando tomaban TRH oral y que la PCR era el marcador inflamatorio más afectado. Numeroso Los estudios han confirmado que la PCR es un marcador predictivo de enfermedad cardiovascular y que el uso de THS en mujeres posmenopáusicas aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular y coágulos sanguíneos (20-23). Curiosamente, el modo de entrega de la TRH parece influir en el efecto sobre los niveles circulantes de PCR. Vongpatanasin y col. (23) encontraron que el estrógeno administrado por vía oral aumenta el doble de los niveles circulantes de PCR, mientras que el estrógeno administrado por vía transdérmica no tuvo ningún efecto sobre los niveles circulantes de PCR. De manera similar, los pacientes que tomaron estrógenos que contenían TRH oral combinados con progestágenos tuvieron un aumento en los niveles circulantes de PCR en los primeros 12 meses de tratamiento en comparación con aquellos que usaron terapia transdérmica que no demostraron ningún cambio en los niveles circulantes de PCR (22). Por el contrario, varios otros estudios han demostrado que los niveles circulantes de PCR se reducen en humanos tratados con estrógenos transdérmicos (24, 25). Una reducción en los niveles de PCR después de la administración periférica de estrógenos respalda los hallazgos de Ashcroft et al. (26) demostrando que el estrógeno reduce la respuesta inflamatoria durante la cicatrización de heridas. El efecto de la administración transdérmica de estrógenos en los niveles locales de PCR en tejidos periféricos como la piel aún no se ha dilucidado, con estudios previos que miden solo los niveles circulantes de PCR. ISOFORMAS DE CRP La proteína pentamérica, denominada CRP nativa (nCRP), se caracteriza por una configuración discoide de cinco subunidades idénticas unidas no covalentemente, cada una de 206 aminoácidos de largo con una masa molecular de aproximadamente 23 kDa. Estas cinco subunidades se encuentran en la misma orientación alrededor de un poro central y están dispuestas en un "pliegue de lectina" característico con una hoja beta de dos capas (15). Cada subunidad se encuentra con el sitio de unión de PCh frente a la cara de "reconocimiento" de la molécula de nCRP (27). La molécula tiene una cara de unión a ligando que tiene la característica de tener dos iones de calcio por protómero. Los iones de calcio son importantes para la estabilidad y la unión de los ligandos. La cara "opuesta" interactúa con el aspecto C1q de la vía del complemento, además de interactuar con los receptores Fc (6). La proteína pentamérica se sintetiza principalmente en los hepatocitos del hígado, pero también se ha sintetizado en otros tipos de células, como las células del músculo liso (28), los macrófagos (29), las células endoteliales (30), los linfocitos y los adipocitos (31). La PCR se sintetiza primero como monómeros y luego se ensambla en el pentámero en el retículo endoplásmico de la célula fuente. En los hepatocitos, la proteína pentamérica se retiene en el retículo endoplásmico al unirse a dos
líquido cefalorraquídeo tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 94% para diferenciar entre pacientes con meningitis bacteriana, meningitis viral y sin infección (49). Aunque los estudios han demostrado que los niveles de PCR aumentan durante las infecciones y las enfermedades inflamatorias, el papel preciso de las isoformas de PCR en su desarrollo y progresión sigue siendo en gran medida desconocido. Por lo tanto, se requieren investigaciones urgentes para determinar los efectos de cada isoforma de PCR en procesos celulares específicos durante el desarrollo de la enfermedad. La evidencia muestra que, en general, el nCRP tiende a exhibir más actividades antiinflamatorias en relación con la isoforma mCRP, posiblemente porque el nCRP limita la generación del complejo de ataque de membrana (MAC) y C5a, inhibiendo así la activación alternativa del complemento (50). Por el contrario, mCRP puede tener marcadas propiedades proinflamatorias tanto in vitro como in vivo al promover la quimiotaxis de monocitos y el reclutamiento de leucocitos circulantes a áreas de inflamación a través de la señalización de Fcy-RI y Fcy-RIIa (50). Por lo tanto, además de las estrategias terapéuticas para inhibir la actividad de CRP (51), se han propuesto terapias más específicas para el tratamiento de patologías mediadas por CRP, incluida la inhibición de la actividad de mCRP (52) o la prevención de la disociación de nCRP en mCRP (53). CRP E INFLAMACIÓN Se sabe que los niveles de proteína C reactiva aumentan dramáticamente en respuesta a lesiones, infecciones e inflamación (Figura 1). La PCR se clasifica principalmente como un marcador agudo de inflamación, pero la investigación está comenzando a indicar funciones importantes que desempeña la PCR en la inflamación. La PCR es el principal mediador corriente abajo de la respuesta de fase aguda después de un evento inflamatorio y se sintetiza principalmente por la biosíntesis hepática dependiente de IL-6 (54, 55). El papel principal de la PCR en la inflamación tiende a centrarse en la activación de la molécula C1q en la vía del complemento que conduce a la opsonización de los patógenos. Aunque la PCR puede iniciar las vías de la fase fluida de la defensa del huésped activando la vía del complemento, también puede iniciar vías mediadas por células activando el complemento y uniéndose a los receptores Fc de IgG (54). La PCR se une a los receptores Fc con la interacción resultante que conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias (56). La PCR también tiene la capacidad de reconocer moléculas propias y extrañas basadas en el reconocimiento de patrones, algo que otros activadores del complemento como IgG no pueden lograr porque estas moléculas solo reconocen epítopos antigénicos distintos (56). La evidencia sugiere que la PCR no solo es un marcador de inflamación, sino que también juega un papel activo en el proceso inflamatorio. Sin embargo, la mayoría de las primeras investigaciones en la literatura solo se refieren a la PCR y no distingue entre las dos isoformas. Por lo tanto, a diferencia de publicaciones más recientes, los hallazgos del trabajo inicial sobre la PCR pueden parecer poco claros y, a veces, conflictivos, ya que a menudo no se especificó qué isoforma de la PCR se midió o utilizó en los experimentos, si las respuestas atribuidas a la nCRP se debieron de hecho a / disociación total en mCRP o si pudiera estar presente contaminación por lipopolisacárido (LPS). Los estudios más recientes generalmente distinguen entre los efectos diferenciales de cada isoforma de PCR en los procesos inflamatorios, pero dado que los anticuerpos para mCRP no están disponibles comercialmente hasta la fecha, pocos laboratorios pueden realizar estudios que investiguen la isoforma de mCRP. Cada vez hay más pruebas de que la PCR tiene un papel funcional en el proceso inflamatorio. Está bien establecido que la PCR es un marcador agudo de inflamación y que su concentración aumenta en la circulación durante los eventos inflamatorios. La PCR se deposita en sitios de inflamación y daño tisular tanto en condiciones naturales como experimentales (57). Sin embargo, hay una serie de datos publicados que investigan la PCR que no considera sus dos isoformas diferentes. Comprensiblemente, cuando se llevaron a cabo algunos de estos estudios, la existencia de dos isoformas de PCR no estaba bien establecida y los anticuerpos disponibles habrían surgido contra el nCRP pentamérico solo. Otro problema con los datos publicados es que la localización de PCR a menudo se investiga solo en un rango estrecho de afecciones inflamatorias y tipos de tejidos. Aunque se ha demostrado que la isoforma de mCRP es insoluble en plasma, se localiza en tejidos inflamados y amplifica una respuesta proinflamatoria mediante un circuito de retroalimentación positiva (58). La literatura sugiere que la PCR se une a las membranas celulares dañadas y contribuye a la respuesta inflamatoria (59), y las moléculas de PCR se asocian con los complejos del complemento terminal, especialmente en las lesiones ateroscleróticas (60). Lagrand y col. (61) proporcionaron evidencia de que
la PCR se localiza en el tejido cardíaco infartado y promueve la activación del complemento local, lo que desencadena un mayor daño al tejido cardíaco. Gitlin y col. (62) concluyó que la PCR se localizó en los núcleos de las células dentro de la membrana sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, pero el tipo de célula no se identificó en ese momento. Sin embargo, otros estudios indican que no hay localización significativa de PCR en una serie de patologías, lo que sugiere que la PCR se encuentra predominantemente en la fase fluida en lugar de depositarse en los tejidos en sitios de inflamación o lesión (63). Hasta la fecha, se han realizado pocas investigaciones sobre la localización de la PCR en las células inflamatorias. Existe una correlación entre la localización de la PCR en los infiltrados de neutrófilos, especialmente en las lesiones de vasculitis y encefalomielitis alérgica (64, 65). CRP E INFECCIÓN La proteína C reactiva es un marcador de inflamación y sus niveles aumentan durante la infección bacteriana (66). Kingsley y Jones (67) declararon que la PCR aumenta durante la infección en respuesta a mediadores monocíticos como IL-1 e IL-6 y que tiene una tasa de descomposición estable. Se cree que la mayor parte de la interacción entre la PCR y la respuesta inmune a los patógenos implica la unión de la PCR a la PCh y la activación de la vía clásica del complemento (68). Mold y col. (69) demostraron que CRP proporciona a los ratones protección contra la infección por el patógeno grampositivo Streptococcus pneumoniae mediante la unión a un determinante de PCh de la pared celular del patógeno y activando la vía del complemento. Los ratones pretratados con 200 μg de PCR antes de ser infectados mostraron un aumento en el porcentaje de supervivencia en todas las dosis de patógenos analizadas. El estudio concluyó que la capacidad de la PCR para proteger contra la infección radica en su capacidad para unirse al polisacárido C neumocócico en la pared celular bacteriana (69). Szalai y col. (70) mostraron que la PCR puede conferir beneficios protectores contra Salmonella enterica serovar Typhimurium, un patógeno gramnegativo que proporciona un modelo de fiebre tifoidea en ratones. Mediante el uso de ratones transgénicos que expresan PCR humana, el estudio encontró que la PCR ofrecía protección contra una dosis baja de Typhimurium y una mayor resistencia a una infección mortal con una dosis baja de Typhimurium. Szalai y col. (70) concluyeron que la PCR aumenta la eliminación temprana de bacterias inyectadas por vía intravenosa de la sangre y reduce la diseminación de bacterias al hígado y al bazo durante las etapas iniciales de la infección, lo que permite a los ratones sobrevivir a la infección. Marnell y col. (71) revisaron el papel protector de la PCR contra la infección por influenza Haemophilus en ratones transgénicos y de tipo salvaje tratados por inoculación pasiva. Se demostró que la PCR se une al polisacárido C neumocócico de las bacterias y los opsoniza para la fagocitosis. Este proceso no requirió el uso de los receptores Fcγ, lo que sugiere que la PCR no es principalmente protectora por opsonización directa, sino más bien por la activación del complemento y la opsonofagocitosis posterior. Kingsley y Jones (67) probaron si la PCR podría usarse para distinguir diferentes tipos de infecciones. Descubrieron que los niveles medios de PCR en una infección en expansión eran más altos que los de otros grupos colonizados, críticamente colonizados e infectados localmente. Todos los casos de infección mostraron un aumento en los niveles de PCR en comparación con los controles no infectados, pero los niveles de PCR no pudieron distinguir entre los tipos de infección, lo que demuestra que es la infección en general la que hace que aumenten los niveles de PCR, en lugar del tipo de infección. Esto también fue señalado por Healy y Freedman (66) quienes mostraron que los niveles de PCR solo pueden usarse como un método para detectar la infección, en lugar de distinguirla. La proteína C reactiva puede mediar las respuestas del huésped al Staphylococcus aureus, incluida alguna función protectora contra la infección y un aumento de la fagocitosis de este patógeno. Povoa y col. (72) declararon que el nivel normal de PCR para la población sana es de aproximadamente 0.08 mg / dL, y esto aumenta a más de 8.7 mg / dL durante la infección crónica por S. aureus. Por lo tanto, la PCR se puede usar como un indicador de infección, junto con una temperatura corporal de más de 38.2 ° C. Patterson y Mora (73) observaron que una mayor resistencia a la infección intraarticular con S. aureus en pollos se asociaba con un aumento en la PCR sérica y que las preparaciones aisladas de la proteína producían actividad antibacteriana. Mulholland y Cluff (74) descubrieron que los cambios inducidos por endotoxinas en la resistencia a la infección local por S. aureus en conejos estaban correlacionados con los niveles circulantes de leucocitos en la sangre. El estudio mostró que la resistencia inducida era paralela a un aumento en la PCR y los leucocitos. Esto fue colaborado por Patterson et al. (75) que encontraron una asociación entre la PCR y la resistencia no específica a la infección, incluido S. aureus, y mostraron que la PCR actuaba sobre la pared celular bacteriana del polisacárido. Black y col. (3)
expresan en un subconjunto de monocitos que se polarizan en macrófagos proinflamatorios, lo que sugiere que la PCR puede amortiguar las respuestas proinflamatorias impulsadas por los macrófagos al inducir la apoptosis (85). La proteína C reactiva está elevada en los trastornos cardiovasculares y es un mediador de la aterosclerosis. La PCR se localiza directamente en las placas ateroscleróticas donde induce la expresión de genes que están directamente involucrados en la adhesión de monocitos y el reclutamiento de moléculas intracelulares como la E-selectina y la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1). También se ha demostrado que la PCR desempeña un papel en la mediación de la captación de lipoproteínas de baja densidad en los macrófagos y en la activación del sistema del complemento, que está implicado en la aterogénesis (86). La apoptosis ocurre en las placas ateroscleróticas y el número de células apoptóticas aumenta a medida que las lesiones se vuelven más avanzadas. A medida que las células se vuelven apoptóticas, comienzan a causar disrupción de la placa, lo que lleva a la expresión del gen 153 (GADD153) que detiene el crecimiento y daña el ADN. Se ha demostrado que la regulación positiva de GADD153 induce la detención de G1 o la apoptosis en algunas líneas celulares de cáncer (87). Blaschke y col. (88) encontraron que la PCR puede inducir la apoptosis de las células del músculo liso vascular coronario humano a través de un mecanismo mediado por caspasas, especialmente a través de una mayor actividad de caspasas-3. La PCR se colocó en el producto del gen GADD153 en lesiones ateroscleróticas, lo que sugiere que la PCR está desencadenando la cascada de caspasas y la apoptosis al inducir la expresión del gen GADD153. Hay poca investigación sobre cómo las dos isoformas de PCR interactúan con el proceso de apoptosis. Se sugiere que la PCR puede ejercer actividad antiapoptótica, pero solo cuando se pierde la estructura pentamérica cíclica. Esto sugeriría que la actividad apoptótica de la PCR se induce a través de la isoforma nativa. La PCR nativa (nCRP) puede unirse a IgG FcγRIIa (CD32) e IgG FcγRI (CD64) de baja afinidad, lo que lleva a actividades funcionales deprimidas, desgranulación y la generación de superóxido por estallido respiratorio inducible. Por otro lado, mCRP se une a IgG FcγRIIIb (CD16) de baja afinidad que puede retrasar la apoptosis al desencadenar la vía de supervivencia celular en neutrófilos, incluso a bajas concentraciones (89). La isoforma nCRP tiene la capacidad de opsonizar las células apoptóticas e inducir la fagocitosis de las células dañadas. La eliminación de monocitos y macrófagos apoptóticos unidos a nCRP puede realizarse mediante fagocitosis mediada por FcγR (84). La PCR se une a las células apoptóticas, inhibe el ensamblaje de los componentes del complemento terminal y promueve la opsonización de las células apoptóticas (89, 90). CRP Y ÓXIDO NÍTRICO (NO) La proteína C reactiva tiene la capacidad de atenuar la producción de NO con una marcada reducción en la angiogénesis in vitro, la migración celular y la formación de tubos capilares similares a CRP a concentraciones que se sabe que causan riesgo cardiovascular (91). Eisenhardt y col. (15) mostraron que CRP regulaba positivamente la expresión de moléculas de adhesión e inhibía la expresión de óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), lo que indica un papel para CRP en la producción de NO. Varios estudios han revelado que la PCR inhibe la producción de NO a través de la regulación negativa de eNOS en las células endoteliales cardiovasculares, inhibiendo así la angiogénesis in vitro y promoviendo la patogénesis de la enfermedad vascular aterosclerótica a través de la vasoconstricción, la adherencia de los leucocitos y la inflamación (14, 91-93). Otro estudio encontró que, de hecho, fue la isoforma de nCRP la que disminuyó la regulación de eNOS y, por lo tanto, la función endotelial deteriorada en ratones knockout ApoE, a través de un mecanismo que se cree que involucra a iNOS (94). Eisenhardt y col. (15) proporcionaron evidencia de que el nCRP suprime la dilatación mediada por NO dependiente del endotelio activando la ruta de la proteína quinasa mitogénica activada (MAP quinasa) p38 y la NADPH oxidasa, lo que sugiere que múltiples vías podrían estar interactuando con este proceso. Por el contrario, mCRP tiene el efecto opuesto, mejorando la producción de NO en neutrófilos a través de la regulación positiva de eNOS (95) con reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa que muestra una amplificación de ARNm de eNOS, pero no ARNm de iNOS o nNOS. Este estudio destacó que mCRP inicia la movilización de calcio (Ca2 +) y la activación de calmodulina y PI3 quinasa para inducir la formación de NO en los neutrófilos (95). El efecto de las isoformas de PCR en otras células inflamatorias, como monocitos o macrófagos, no se ha investigado hasta la fecha.
CRP ISOFORMAS E INFLAMATORIAS Citoquinas Cada vez hay más evidencia de una relación entre la PCR y varias citocinas proinflamatorias. IL-6 y CRP La interleucina-6 es una citocina proinflamatoria secretada por varias células, incluidas las células inflamatorias, los queratinocitos, los fibroblastos y las células endoteliales. Regula la respuesta de fase aguda, y su papel principal implica la respuesta del huésped a la infección (96). Aunque es predominantemente una citocina proinflamatoria, en algunas células, la IL-6 puede tener efectos regenerativos y antiinflamatorios mediante la activación de la señalización del receptor de IL-6 unido a la membrana (97). La interleucina-6 se sintetiza en las etapas iniciales de inflamación e induce una serie de proteínas de fase aguda, incluida la PCR (98). La IL-6 también puede reducir la producción de fibronectina, albúmina y transferrina, así como la promoción de las células T auxiliares CD4 +, que inician la unión de la inmunidad innata y adquirida (98). Existe una correlación entre los niveles crecientes de IL-6 durante la inflamación y los niveles crecientes de PCR (11), con IL-6 induciendo el gen CRP (12). Sin embargo, la mayoría de las investigaciones de producción de CRP por IL-6 generalmente no indican qué isoformas de CRP se generan. En algunos casos, los anticuerpos utilizados sugieren que nCRP está presente, pero dado que la IL-6 ocurre en los sitios de inflamación, la PCR pentamérica puede estar disociada en mCRP. Cuando los niveles de PCR se elevan en el ateroma, esto conduce a la inducción de IL-6 por los macrófagos, lo que indica que la PCR puede tener un efecto directo sobre la liberación de IL-6 (99). Krayem y col. (100) encontraron que una combinación de mCRP, nCRP y oxLDL disminuye la producción de IL-6 en un modelo de aterosclerosis. Esta combinación triple sugiere que nCRP podría regular negativamente la liberación de IL-6 por los macrófagos que han sido estimulados tanto por mCRP como por oxLDL. Interleucina-8 (IL-8) y PCR La interleucina-8 es una citocina producida por numerosos tipos de células, incluidas las células inflamatorias, los queratinocitos, los fibroblastos y las células endoteliales. IL-8 actúa como un potente quimioatrayente de neutrófilos (101) y se sobreexpresa en enfermedades inflamatorias crónicas y durante el shock séptico (102). La IL-8 estimula la liberación de gránulos de los neutrófilos mediante un proceso llamado desgranulación. Estos gránulos contienen una variedad de efectores antimicrobianos que pueden ayudar a combatir las infecciones (103). Los neutrófilos son las primeras células inflamatorias que llegan al sitio de la inflamación, y realizan la fagocitosis de las bacterias y liberan mediadores quimiotácticos que reclutan otros leucocitos al tejido afectado (103). Kibayashi y col. (104) indicaron que la PCR desempeña un papel en la aterosclerosis a través de una producción mejorada de IL-8 y una mayor expresión del ARNm de IL-8 de una manera dependiente de la dosis de CRP. Mostraron que CRP promueve la producción de IL-8 mediante la activación de las vías ERK, p38 MAPK y JNK. Por el contrario, Wigmore et al. (105) indicaron que IL-8 induce la producción de PCR en los hepatocitos, proporcionando un posible circuito de retroalimentación. Se ha investigado el efecto de las diferentes isoformas de CRP en la producción de IL-8. Khreiss y col. (37) mostraron que nCRP no tenía un efecto detectable en la producción de IL-8, mientras que mCRP aumentó la producción de IL-8 y la expresión del gen IL-8, promoviendo la actividad proinflamatoria a través de un mecanismo dependiente de MAPK p38. Cuando se trató con anti-CD16, hubo inhibición de la formación de NO estimulada por mCRP y liberación de IL-8. MCP-1 y CRP La proteína 1 quimioatrayente de monocitos es una citocina que desempeña un papel en la regulación de la migración y la infiltración de monocitos y macrófagos (106). Es liberado por varios tipos de células en respuesta a eventos como el estrés oxidativo, la liberación de citoquinas y la liberación del factor de crecimiento (107). Se sabe que el MCP-1 humano se une a al menos dos receptores, y su producción puede ser inducida por interleucina-4 (IL-4), IL-1, TNF-α, LPS bacteriano e IFN-γ (107). Cada vez hay más pruebas de que MCP-1 influye en la inmunidad de las células T al mejorar la secreción de IL-4 por las células T, además de tener un papel en la migración de leucocitos (106). Esto a su vez tiene una función reguladora en monocitos y macrófagos, que son la principal fuente de MCP-1 (107). Se sabe que MCP-1 recluta monocitos en la pared del vaso (99) y provoca la detención de monocitos rodantes en
comparación con el mCRP. La isoforma nCRP activa la vía clásica del complemento, induce la fagocitosis y promueve la apoptosis. Por otro lado, mCRP promueve la quimiotaxis y el reclutamiento de leucocitos circulantes en áreas de inflamación y puede retrasar la apoptosis. Las isoformas nCRP y mCRP inhiben e inducen la producción de NO mediante regulación negativa y regulación positiva de eNOS, respectivamente. En términos de producción de citocinas proinflamatorias, mCRP aumenta la producción de IL-8 y MCP-1, mientras que nCRP no tiene un efecto detectable en sus niveles. La PCR también puede inducir la producción de IL-6 y TNF-α en los sitios de inflamación, lo que sugiere una probable implicación de mCRP a partir de la disociación de nCRP. Se necesitan más estudios para ampliar estos hallazgos emergentes y caracterizar completamente los roles diferenciales que desempeña cada isoforma de PCR en los sitios de inflamación e infección local.
