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Asignatura: Fonaments de Psicobiologia I, Profesor: , Carrera: Psicologia, Universidad: UAB
Tipo: Apuntes
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Uno de los principales objetivos en el campo de las Neurocien- cias es entender los mecanismos neuronales involucrados en la codificación de la memoria. La mayoría de los neurofisiólogos aceptan que el aprendizaje es el proceso por medio del cual adquirimos nuevos conocimientos acerca de los eventos del mundo, y la memoria se refiere a los procesos mediante los cua- les retenemos y evocamos dichos conocimientos [1]. Indepen- dientemente del tipo de memoria o de su contenido, se ha suge- rido que por su duración existen al menos dos tipos: memoria de corto y de largo plazo. Esta clasificación dependiente del tiempo la propuso Hermann Ebbinhaus en 1885 y la formalizó posteriormente William James, quién distinguió entre una me- moria que duraba unas cuantas horas de una memoria que dura- ba días, semanas o incluso años [2]. En 1900, Müller y Pilzec- ker adicionaron el término ‘consolidación’ a esta clasificación de memoria. De acuerdo con esta idea, la información reciente- mente adquirida es frágil y susceptible de borrarse; sin embar- go, la información se puede consolidar y convertirse en una memoria estable de largo plazo [3]. Se ha propuesto que la información puede almacenarse mediante cambios en la comunicación sináptica [4]. En la últi- ma década del siglo XIX , Santiago Ramón y Cajal propuso una teoría del almacenamiento de la información, que postula que la información se almacena en el cerebro mediante cambios anató- micos entre las conexiones de las neuronas [5]. Asimismo, She- rrington propuso el término plasticidad sináptica para describir los cambios en las propiedades funcionales de una sinapsis como resultado de su actividad [5]; este término se refiere a la posibilidad de inducir cambios que pueden o no ser reversibles. En 1949, Donald Hebb formalizó esta idea, conocida como el postulado de la sinapsis hebbiana: ‘Cuando el axón de la neuro-
na A está lo suficientemente cerca para excitar a la neurona B, y repetida y persistentemente se da esta excitación, algunos pro- cesos de crecimiento o cambios metabólicos tienen lugar en una o en ambas células nerviosas, de tal manera que la eficacia de la célula A para excitar a B se incrementa’ [6]. Asimismo, Hebb postuló que las conexiones sinápticas pueden fortalecerse cuan- do la neurona presináptica y postsináptica tienen una activación temporal coincidente. Este fortalecimiento sináptico se ha determinado como asociativo, porque asocia el disparo de una neurona presináptica con el de una neurona postsináptica [5]. En este postulado Hebb manifiesta la necesidad de que ocurran cambios estructurales para el mantenimiento de la memoria for- mada como consecuencia del aprendizaje.
Como ya se mencionó, se ha propuesto que el almacenamiento de la información ocurre a través de cambios en la eficiencia de la comunicación sináptica [4]. La potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) es un incremento sostenido en la fuerza de la comunicación sináptica debido a la activación repetida de una vía. La LTP se ha aceptado ampliamente como modelo de la plasticidad sináptica que subyace el almacenamiento de la infor- mación [7]. Por ejemplo, para inducir LTP se aplica a una vía afe- rente excitatoria, breves episodios de estimulación de alta fre- cuencia (100 Hz); esta estimulación, llamada tetánica de la vía, trae como consecuencia un incremento duradero y estable en la magnitud de la respuesta sináptica [8], que puede durar horas o hasta días en animales intactos [4,9]. Como vemos, la LTP es una forma de plasticidad sináptica dependiente de actividad que se ha investigado principalmente en el hipocampo y la neocorteza, don- de probablemente residen las modificaciones que subyacen a ciertas formas de aprendizaje y memoria [5].
Los eventos plásticos también pueden incluir cambios en la es- tructura, la distribución y el número de las sinapsis, y se ha su-
MEMORY-LINKED MORPHOLOGICAL CHANGES Summary. Introduction. It has been suggested that storing information in the brain takes place by means of changes in synaptic communication efficiency, which is known as neuronal plasticity. Plastic events include changes in the function, structure, distribution and number of synapses, and it has been suggested that these plastic events could be related to learning and memory. Development. In this work we will review some studies that report structural changes in which experience and learning intervene. In particular, structural changes have been observed in a region of the brain called the hippocampus, which plays a crucial role in the learning and memory of spatial tasks. It has been claimed that the appearance of new synapses after learning a spatial task is linked to the formation of long-term memory and that the functioning of NMDA-type glutamate receptors is needed for both learning and the formation of new synapses to take place. Conclusions. Understanding the cellular mechanisms involved in the formation of memory is of utmost importance to be able to check the memory deficiencies that arise from injuries or as a consequence of old age and neurodegenerative diseases. [REV NEUROL 2004; 38: 944-8] Key words. Hippocampus. Memory. Morfological changes. NMDA receptors. Spatial learning. Synaptic plasticity. Synapto- genesis.
Recibido: 06.04.04. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 14.04.04.
Departamento de Neurociencias. Instituto de Fisiología Celular. Universi- dad Nacional Autónoma de México. México DF, México. Correspondencia: Dr. Federico Bermúdez-Rattoni. Instituto de Fisiología Celular. Universidad Nacional Autónoma de México. AP 70-253. 04510 Mé- xico DF, México. Fax: (525) 622 56 07. E-mail: [email protected]
2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRES
FORMACIÓN DE LA MEMORIA
gerido que dichos cambios podrían relacionarse con la forma- ción de la memoria [10]. En 1964, Rosenzweig et al realizaron los primeros experi- mentos que mostraban cambios morfológicos en la corteza cere- bral mediados por la experiencia. Para sus experimentos, estos investigadores utilizaron un ambiente enriquecido, que consistía en someter a grupos de 10-12 animales en una caja grande con diversos objetos, que los animales podían explorar y que se cam- biaban diariamente. Los análisis histológicos objetivaron que los animales que habían experimentado el ambiente enriquecido mostraban un incremento significativo en el peso y el grosor de la corteza cerebral, comparados con aquellos animales que habí- an tenido estimulación restringida, es decir, permanecer en cajas pequeñas y sin objetos que pudieran explorar [11]. Estudios posteriores demostraron que después de exponer por varios días a ratas adultas a una tarea acrobática, ocurre si- naptogénesis –formación de nuevas sinapsis– en la corteza mo- tora [12] y en el cerebelo [13], lo cual no sucede como conse- cuencia de la actividad motora per se. Las tareas acrobáticas consisten en que los animales aprendan una serie de habilidades motoras mediante la exploración de un camino que contiene una serie de diferentes obstáculos, como cilindros rodantes, ba- rras de equilibrio de diferentes diámetros, cadenas colgantes y bloques de madera, entre otros [12]. En el cerebro de los mamíferos la gran mayoría de las sinap- sis excitatorias axodendríticas ocurren en las llamadas espinas dendríticas (ED) [14]. Un grupo de investigadores encontró que al entrenar animales adultos durante 18 días en un ambiente complejo, el cual estimula la conducta exploratoria, incrementa- ba significativamente la densidad de las ED en la región CA1 del hipocampo. Además, si estos animales se sometían posterior- mente al aprendizaje de una tarea espacial, eran más eficientes que aquellos que no se habían entrenado en el ambiente comple- jo, sugiriendo de esta manera la implicación funcional de los cambios morfológicos observados [15]. Sin embargo, faltaba por responder con que rapidez se pueden formar las nuevas ED. Por ello, Svoboda et al usaron una sofisticada técnica de microscopia láser de dos fotones, que permite el estudio in vivo de la dinámi- ca de las ED en la corteza cerebral de ratas adultas. Dichos auto- res encontraron que durante la experiencia sensorial las ED son altamente móviles en escalas de tiempo de minutos [16]. Todo lo anterior sugiere que la estimulación sensorial puede incrementar la formación de las ED y, con ello, la posibilidad de aumentar el número de contactos sinápticos; sin embargo, re- cientemente ha surgido una controversia respecto a la duración de los cambios en la estructura de las ED. Mientras el grupo de Svoboda observó que aunque en la corteza sensorial de ratas adultas la estructura dendrítica es estable, el tiempo de vida de las ED es altamente variable. El 50% de las espinas observadas tienen un tiempo de vida de por lo menos un mes; el resto se mantiene durante un día o menos. Estos autores argumentan que la aparición y retracción de las espinas se asocian a la forma- ción y eliminación de sinapsis y que estos cambios pueden sub- yacer la remodelación de los circuitos neurales asociados a la experiencia [17]. Por otra parte, otro grupo de investigadores encontró que el 96% de las espinas observadas en la corteza visual primaria de ratas adultas permanecía estable por un mes o más y muchas de ellas perduraban por el resto de la vida del animal. Sin embargo, estos autores encontraron que la forma de las ED puede cambiar rápidamente y esto puede asociarse a la remodelación cortical mediada por la experiencia.
Una posible explicación a las diferencias encontradas en estos trabajos es que se estudiaron áreas cerebrales distintas, además de que se utilizaron animales de diferentes edades. De cualquier manera, estos estudios sugieren que la estabilidad de las represen- taciones corticales depende de la actividad y que los cambios estructurales pueden ocurrir en escalas de tiempo muy cortas.
Uno de los cambios estructurales que se han asociado al apren- dizaje y la memoria es la sinaptogénesis. En el hipocampo se ha descrito que ocurre un incremento en los contactos sinápticos de las fibras musgosas (FM) después de manipulaciones experi- mentales, como la inducción de epilepsia [18], y de LTP in vivo [9]. En este último trabajo se sugiere que los cambios morfoló- gicos de las terminales de las FM ocurrieron por la estimulación repetida con alta frecuencia de estas fibras (100 Hz), suficiente para inducir LTP, pero sin llegar a provocar ataques epilépticos. Asimismo, este trabajo sugiere que la sinaptogénesis es un pro- ceso que puede inducirse mediante la actividad repetida de las FM y que, por lo tanto, podría ocurrir normalmente durante períodos de actividad reiterada de las células granulares en ani- males intactos [9,19,21] (Fig. 1). El hipocampo se ha identificado como una región crucial para la formación de la memoria, evidencia directa que provie- ne de estudios clínicos en los cuales la ablación del hipocampo o daño en el tejido producto de isquemias condujo a profundos déficit de memoria [22]; esas observaciones se han reproducido experimentalmente mediante lesiones en animales [24]. El hipocampo parece desempeñar un papel fundamental en la ejecución de tareas espaciales; en 1971, John O’Keefe y Jo- nathan Dostrovsky descubrieron que existen neuronas del hipo- campo que se activan específicamente cuando el animal está en una localización determinada de un ambiente [26]. Por ello, se les llamó células de lugar; anatómicamente, estas neuronas son células piramidales de la región CA1 y CA3 [27]. Se ha propues- to que las células de lugar forman parte de un mapa cognitivo en el hipocampo, y se ha considerado a estas células como elemen- tos de una representación cartesiana del ambiente [26]. En nuestro laboratorio demostramos que se puede producir sinaptogénesis en las FM del hipocampo en el stratum oriens (SO), después de someter a ratas adultas a sesiones repetidas de aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris [28]. El laberinto acuático de Morris es una tarea de memoria espacial, que consiste en una piscina llena de agua fría, en la cual se colo- ca al animal y este tiene que aprender a llegar a una plataforma de escape que no está visible y que permanece en una posición constante. El animal tiene que memorizar las claves espaciales que circundan la piscina para llegar a la plataforma y escapar del agua fría; es decir, el animal se orienta por su posición relativa a los estímulos externos que lo rodean. Se realiza una sesión de prueba de memoria varios días después del entrenamiento, que consiste en introducir al animal en la misma piscina, pero sin que la plataforma esté presente. En todas las sesiones se registra el tiempo que el animal tarda en llegar a la plataforma (latencia) y en la prueba de memoria, además, se registra el número de veces que el animal cruza por el lugar donde estaba la platafor- ma. Estos datos se utilizan como los parámetros de memoria. Los resultados histológicos mostraron que los animales en los que se encontró un incremento significativo de las termina- les de las FM en CA3 en la región del SO , fueron los que se ha-
plásticos que ocurren por sesiones reiteradas de aprendizaje se necesitan para que se pueda consolidar la memoria de largo pla- zo, además de que es necesario el funcionamiento de los recep- tores NMDA para que ocurra la formación de nuevas sinapsis y la consolidación de la memoria de la tarea espacial [31]. Estos resultados los confirmaron otro grupo de investigado- res que entrenaron a conejos adultos en una tarea asociativa de condicionamiento de parpadeo, la cual es dependiente del hipo- campo. Ellos encontraron, mediante la tinción de Golgi, que el aprendizaje de la tarea se asociaba con un incremento en la den- sidad de las ED de las células piramidales de la región CA1 del hipocampo, específicamente de las dendritas basales en el SO (Fig. 1) y este incremento no se observó en las dendritas apica- les de las células piramidales de CA1. Adicionalmente, admi- nistraron un antagonista de los receptores NMDA, el cual previ-
no que los animales aprendieran la tarea y, a su vez, no se obser- varon incrementos en la densidad dendrítica en la región del SO. Estos autores sugieren que la formación y la expresión de memorias asociativas incrementan la disponibilidad de las ED y, a su vez, el potencial de los contactos sinápticos [32]. Sin embargo, todavía falta caracterizar los mecanismos mo- leculares involucrados en la formación y estabilización de las nuevas sinapsis, las cuales pueden ser parte importante en la facilitación sináptica subyacente a la formación y mantenimien- to de la memoria. Por ello, conocer los mecanismos involucra- dos en las modificaciones estructurales por almacenamiento de la información es de suma importancia para poder comprender las alteraciones de memoria que ocurren como consecuencia de la vejez, de lesiones y de algunas enfermedades neurodegenera- tivas, como el Alzheimer.
Figura 2. Las proyecciones de las fibras musgosas (FM) regularmente establecen contacto sináptico en elstratum lucidum (SL), mientras escasos contac- tos sinápticos se encuentran en elstratum oriens (SO), por lo que incrementos sustanciales de botones sinápticos de las FM en la región del SO pueden considerarse sinaptogénesis. En A se muestra un esquema de las conexiones en un animal control y en B las posibles conexiones de un animal entrena- do 5 días; se nota la nueva proyección de las FM al SO y las interproyecciones de las células piramidales de CA3. En C y D se muestra una microfotogra- fía (4x) de un corte coronal del hipocampo procesado con la tinción de Timm, la cual precipita metales pesados. Los botones sinápticos de las FM contie- nen altas concentraciones de zinc, lo que permite su fácil observación bajo el microscopio. En C se muestra un animal control y en D uno entrenado 5 días, en el cual se observa sinaptogénesis de las FM que proyectan hacia el SO en la región CA3 del hipocampo; se nota la formación de una segunda banda.
BIBLIOGRAFÍA
FORMACIÓN DE LA MEMORIA
a b
c (^) d
I. BALDERAS, ET AL
Rapid increase in clusters of presynaptic proteins at onset of long-last- ing potentiation. Science 2001; 294: 1547-50.
ical organization of excitatory amino acid receptors and their path- ways. TINS 1987; 10: 273-80.
CAMBIOS MORFOLÓGICOS ASOCIADOS A LA MEMORIA
Resumen. Introducción. Se ha sugerido que el almacenamiento de la información en el cerebro ocurre a través de cambios en la efi- ciencia de la comunicación sináptica, llamada plasticidad neuronal. Los eventos plásticos incluyen cambios en la función, la estructura, la distribución y el número de sinapsis, y se ha sugerido que estos eventos plásticos pueden relacionarse con el aprendizaje y la memo- ria. Desarrollo. En este trabajo se revisarán algunos estudios que comunican cambios estructurales mediados por la experiencia y el aprendizaje. En particular, se han observado cambios estructurales en una región del cerebro llamada hipocampo, que es crucial para el aprendizaje y la memoria de tareas espaciales. Se ha sugerido que la aparición de nuevas sinapsis después del aprendizaje de una tarea espacial se relaciona con la formación de la memoria a largo plazo, y que para que ocurran tanto el aprendizaje como la forma- ción de nuevas sinapsis se necesita el funcionamiento de los recepto- res para glutamato del tipo NMDA. Conclusión. Entender los meca- nismos celulares implicados en la formación de la memoria es de suma importancia para poder revertir los déficit de memoria ocasio- nados por lesiones, o como consecuencia de la vejez y de enferme- dades neurodegenerativas. [REV NEUROL 2004; 38: 944-8] Palabras clave. Aprendizaje espacial. Cambios morfológicos. Hi- pocampo. Memoria. Plasticidad sináptica. Receptores NMDA. Si- naptogénesis.
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS ASSOCIADAS À MEMÓRIA Resumo. Introdução. Foi sugerido que o armazenamento da infor- mação no cérebro ocorre através de alterações na eficiência da comunicação sináptica, chamada plasticidade neuronal. Os even- tos plásticos incluem alterações na função, na estrutura, na distri- buição e no número de sinapses, e foi sugerido que estes eventos plásticos podem relacionar-se com a aprendizagem e a memória. Desenvolvimento. Neste trabalho são revistos alguns estudos que comunicam alterações estruturais mediadas pela experiência e pela aprendizagem. Em particular, observaram-se alterações estru- turais numa região do cérebro chamada hipocampo, que é crucial para a aprendizagem e a memória de tarefas espaciais. Sugeriu-se que o aparecimento e novas sinapses após a aprendizagem de uma tarefa espacial relaciona-se com a formação da memória a longo prazo, e que para que ocorram tanto a aprendizagem como a for- mação de novas sinapses é necessário o funcionamento dos recep- tores para glutamato do tipo NMDA. Conclusão. Entender os me- canismos celulares envolvidos na formação da memória é de máxi- ma importância para poder reverter os défices da memória origi- nados por lesões, ou como consequência da idade e de doenças neurodegenerativas. [REV NEUROL 2004; 38: 944-8] Palavras chave. Alterações morfológicas. Aprendizagem espacial. Hipocampo. Memória. Plasticidade sináptica. Receptores NMDA. Sinaptogénese.