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16.1. REPLICACIÓN. SÍNTESIS DE ADN
La característica fundamental de la materia viva es la capacidad de crear copias a partir de un original. El ADN es la molécula con capacidad de división o replicación, de tal manera que, gracias a ella, las células hijas (copias) producto de la división de la célula tienen la misma información genética. De esta forma, se dice que el ADN es la molécula hereditaria. El proceso de replicación del ADN se produce en la fase S del ciclo celular, y el modelo de replicación, hoy día aceptado, es el semiconserva- tivo. Este modelo fue propuesto por Watson y Crick. En el primer apartado y, como refuerzo a los contenidos del libro de texto, de forma gráfica te explicamos en qué consiste. En el segundo apartado, como complemento a la información del libro de texto, un artículo sobre la telomerasa y el envejecimiento te hará entender la importancia de este enzima y del proceso de la replicación.
Modelo de replicación del ADN
En el modelo semiconservativo, cada hebra de la doble hélice sirve de molde para una nueva cadena; así, cada nueva doble hélice tiene una hebra parental o antigua y una hija sintetizada a partir de la parental.
CONSERVACIÓN Y ALTERACIONES
DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA
Telómeros, telomerasa, cáncer y envejecimiento
Los telómeros son los extremos de los cromosomas, y durante cada ciclo celular se produce un acortamiento de los mismos, motivado por la incapacidad del ADN-poli- merasa de replicar totalmente los extremos de la molécula del ADN. Cuando llega a un punto crítico de acortamiento de los telómeros, las células entran en un proceso de envejecimiento, perdiendo la capacidad de dividirse. En las células existe el enzi- ma telomerasa que evita el acortamiento de los telómeros, prolongando de esta for- ma la vida de la célula manteniendo su capacidad de multiplicación. La actividad del enzima telomerasa es muy activa en células fetales, pero muy poca en células de los tejidos de los adultos, excepto en células tumorales.
Las patologías del telómero (describen por primera vez la función de los cromosomas en el ciclo celular)
Tanto si se trata de cáncer, envejecimiento o del clonaje de mamíferos, los telómeros parecen ser una de las piezas clave. Así mismo, la manipulación del enzima telome- rasa, maquinaria celular encargada de fabricar telómeros, se ha propuesto como una diana de terapias contra estas patologías.
El final de los cromosomas
El extremo de los cromosomas eucarióticos está formado por unas estructuras llama- das telómeros. Los telómeros no contienen genes, sino que están formados de DNA repetido de secuencia TTAGGG. Ya en los años treinta, Herman Müller y Barbara McClintock concluyeron que el “final de los cromosomas” era fundamental para pro- teger y estabilizar a los cromosomas. Así, cromosomas que perdían los telómeros eran inestables y se unían de manera aberrante a otros cromosomas, generando las llamadas “aberraciones cromosómicas”, que a su vez provocaban la muerte celular.
Telómeros y envejecimiento
Uno de los descubrimientos más sorprendentes en relación a los telómeros fue pu- blicado por Calvin Harley y Carol Greider en 1990, quienes vieron que las repeticio- nes teloméricas TTAGGG se perdían con la edad en todos los tejidos del organismo, con la excepción de la línea germinal. Harley y Greider propusieron que esta pérdi- da de telómeros limitaría la vida de las células del organismo, pues eventualmente desencadenaría una catástrofe cromosómica. Esta idea tiene profundas implicaciones en el entendimiento del envejecimiento como una consecuencia de la pérdida de te- lómeros con la edad. Pacientes de varios síndromes de envejecimiento prematuro, tales como el síndrome de Werner, la progeria de Hutchinson-Gillford, la ataxia te- langiectasia o la disqueratosis congénita muestran una pérdida acelerada de telóme- ros. En 1985, Elizabeth Blackburn y Carol Greider habían encontrado una actividad enzimática que era capaz de crear telómeros, a la que denominaron telomerasa. Har- ley y Greider vieron que la telomerasa estaba ausente en los tejidos del organismo adulto, excepto en la línea germinal, que tenía altos niveles de telomerasa. Esto les permitió concluir que la actividad de telomerasa era necesaria para que los telóme- ros se pudiesen mantener. Además, el hecho de que las células normales del orga- nismo carezcan de telomerasa y que los telómeros se pierdan, es una de las posibles explicaciones de que seamos mortales. De hecho, la introducción artificial de telo- merasa en células normales es suficiente para evitar la pérdida de telómeros y para
¿Amiga o enemiga?
La introducción de la telomerasa en células envejecidas podría ser una manera de permitirles alargar la vida y así poder tratar síndromes de envejecimiento prematuro o patologías asociadas al envejecimiento humano. Sin embargo, esto habría que ha- cerlo de manera temporal y controlada ya que la telomerasa también es capaz de favorecer el crecimiento de células con alteraciones tumorales. Una manera de pre- decir la importancia de un gen en enfermedades humanas es crear modelos experi- mentales en ratón. La manipulación genética de ratones ha permitido analizar el efecto “in vivo” de la eliminación (construcción de ratones knock out o nulos) o in- troducción (ratones transgénicos) de un gen de interés. Así, la importancia de la te- lomerasa en cáncer y en envejecimiento se ha podido demostrar usando ratones sin telomerasa. Los resultados son prometedores y han apoyado el que compañías far- macéuticas estén haciendo un esfuerzo en el desarrollo de inhibidores de telomera- sa, así como el desarrollo de terapias génicas para tratamiento de enfermedades aso- ciadas al envejecimiento.
Por una parte, se ha podido demostrar que los ratones sin telomerasa envejecen prematuramente, y que desarrollan la mayoría de las patologías típicas delenvejeci- miento en humanos. Si se reintroduce telomerasa en estos ratones con telómeros cortos, estas patologías se evitan, demostrando la eficiencia de la telomerasa en “re- frescar” telómeros cortos y su potencial en la terapias génicas de síndromes de en- vejecimiento prematuro en humanos. De manera similar se ha visto que estos rato- nes con telómeros cortos son resistentes a formar tumores cuando se someten a tratamientos carcinogénicos o cuando se mutan proteínas supresoras de tumores co- mo APC, p16 o p19ARF, demostrando que drogas dirigidas contra los telómeros y la telomerasa podrían ser eficientes en el tratamiento tumoral.
Futuras aplicaciones
Si bien el interés inmediato en el campo de la telomerasa es testar la efectividad de drogas inhibidoras de la telomerasa como posible terapia antitumoral, así como pa- liar las enfermedades asociadas al envejecimiento mediante la reintroducción de te- lomerasa en células con telómeros exhaustos, las futuras aplicaciones de la telome- rasa también incluyen la producción y diferenciación de tejidos in vitro a partir de células madres adultas, que también necesitan de la telomerasa para dividirse indefi- nidamente.
Sin embargo, independientemente de la posible aplicación de terapias basadas en la telomerasa, el estudio en profundidad de los telómeros y de la telomerasa es en sí mismo fascinante para los biólogos y sin duda nos deparará muchas sorpresas para el futuro.
María A. Blasco
Prensa Europea del Siglo XXI
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