TEMA 6. MECANISMES DE REPARACIÓ I
Reparació directa
Reparació d’aparellaments erronis (MMR)
Síntesi translesió i polimerases amb tendència a error
Malalties genètiques degudes a mutacions en gens MMR
________________________________________________
El manteniment de la informació genètica i la seva integritat s’aconsegueix gràcies al fet
que la cèl·lula disposa de tota una bateria d’enzims i de proteïnes reparadores de
diferents tipus de mutacions i lesions. El percentatge de mutació degut a errors de la
polimerització és corregit gràcies a la correcció de prova de lectura, que incrementa en
tres ordres de magnitud la fidelitat de replicació (la xifra de mutacions disminueix fins a
10-6). Tot i això, el nombre d’errors introduïts seria excessiu i la cèl·lula repassa el
DNA replicat mitjançant un sistema de reparació postreplicativa que detecta i repara
aparellaments erronis (mismatch repair o MMR). En els procariotes, el sistema MMR
és un complex de tres proteïnes: MutS (que detecta l’aparellament erroni), MutL (és
una proteïna d’interacció que engalza i recluta les altres activitats) i MutH (una
endonucleasa que talla el DNA) i permet tant l’entrada d’exonucleases com de la
polimerasa per corregir l’aparellament erroni. Els sistemes MMR elegeixen la cadena
motlle original per tornar-la a copiar. En els eucariotes el sistema és molt semblant pel
que fa a les proteïnes MutS i MutL, que s’han conservat evolutivament.
Quan la integritat de la informació genètica es veu compromesa per lesions, la
cèl·lula no pot replicar. Les lesions, incloent-hi els dímers de pirimidines, no permeten
la formació de ponts d’hidrogen i la DNA-polimerasa replicativa queda aturada sense
poder avançar. Els dímers de pirimidina es poden reparar de manera directa mitjançant
l’acció de fotoliases. A més, tant en procariotes com en eucariotes hi ha un conjunt de
polimerases translesió, que són menys restrictives en els requeriments de
complementarietat de seqüència i poden replicar sobre una lesió (síntesi translesió),
independentment que no puguin establir enllaços d’hidrogen. Aquestes polimerases
s’equivoquen molt sovint (prone to error) i no tenen prova de lectura, per la qual cosa
els gens que les codifiquen es troben sota regulació i les cèl·lules en restringeixen l’ús a
situacions molt delimitades. La síntesi translesió no repara la lesió, però és un
mecanisme de tolerància que permet a la cèl·lula acabar la replicació i sobreviure, i
reparar la lesió a posteriori, copiant les mutacions incorporades amb les polimerases
translesió.
Quan els mecanismes de reparació es veuen alterats, la fidelitat i la integritat de la
informació genètica se’n veu afectada. En els humans, les mutacions en els gens
implicats en la reparació causen malalties genètiques hereditàries greus, com ara alguns
tipus de càncer.
