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Ciclo celular
El ciclo de la división de la mayoría de las células consta de 4 procesos coordinados: crecimiento celular, replicación del ADN, distribución de los cromosomas y división celular. Aunque el crecimiento celular suele ser un proceso continuo, el ADN solo se sintetiza en una fase del ciclo celular. La progresión a través de las etapas del ciclo celular está controlada por un sistema regulador.
Fases del ciclo celular
El ciclo celular de una célula típica humana es de 24 horas. Se divide en dos fases: Interfase (G 1 ,S y G 2 ) y Mitosis. La mitosis (división del núcleo) y la citocinesis duran cerca de 1 hora, por lo que el 95% del ciclo celular trascurre en la interfase (intervalo entre dos mitosis). G1: Es la fase previa a la replicación del ADN. En esta fase la célula está metabólicamente activa y está creciendo, pero no se replica su ADN. S: Se produce la síntesis/replicación de ADN G2: Prosigue el crecimiento de la célula y se sintetizan proteínas en preparación para la mitosis. M: Mitosis o división celular. La duración del ciclo celular varía según el tipo de célula, pero para una célula de proliferación rápida humana típica, con un ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas 8 horas, G2 cerca de 4 horas y M 1 una hora. En las células de un embrión temprano no hay fase G1 ni G2, y el ADN se replica rápidamente, por lo que consiste en fases S muy cortas alternado con fases M. Otras células solo se dividen ocasionalmente, cuando es necesario reemplazar la pérdida de células, estas células salen de G1 para entrar en un estado de reposo del ciclo, denominado G0 , manteniéndose metabólicamente activas, pero sin proliferar. Las células en mitosis se pueden distinguir al microscopio, en cambio, para distinguir las distintas fases de la interfase se utilizan criterios bioquímicos. Se diferencian por su cantidad de ADN****. Las células eucariontes animales son diploides (2n) y en G1 su cantidad de ADN^1 en G1 debe ser 2c, ya que aún no se replica el ADN. En la fase S, donde se replica el ADN, la cantidad de este se encuentra entre 2c y 4c. Por último, en G2 y M la cantidad de ADN que se identifica es 4c. (^1) En el ppt y en el libro “La célula” se denomina como 2n-4n
Regulación del ciclo celular
La progresión de las células a través del ciclo celular se regula por señales extracelulares del medio, así como por señales internas que supervisan y coordinan los diversos procesos tienen lugar durante las distintas fases del ciclo celular. Un ejemplo son los factores de crecimiento. Puntos de control del ciclo celular: En la mayoría de las células esta coordinación entre las distintas fases del ciclo celular depende de un sistema de puntos de control que previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo celular hasta que los eventos de la fase precedente hayan sido completados. En estos puntos denominados puntos de control de daños al ADN se detectan secuencias de ADN dañado o mal replicados. Estos puntos funcionan en las fase G1 y G2 (en S supuestamente también, pero para la prueba no xd). En G el punto de control hace posible la reparación de cualquier lesión en el ADN, con anterioridad a la Fase S. El punto de control en G2 impide el comienzo de la mitosis si es que la célula aún no ha completado la replicación o reparación de lesiones existentes. El ADN dañado activa una vía de señalización que da lugar a la detención del ciclo celular. Otro punto de control importante del ciclo celular se localiza al final de la fase M. Este punto de control supervisa que los cromosomas se alineen de manera correcta en el huso mitótico. Durante la fase S , deben existir mecanismos de control que impidan la reiniciación de la replicación del ADN. El mecanismo molecular que restringe la replicación del ADN una vez por ciclo celular implica la acción de una familia de proteínas ( proteínas MCM) que se unen a los orígenes de la replicación junto con las proteínas del complejo del origen de replicación (ORC). Las proteínas MCM son solo capaces de unirse a los orígenes de replicación durante G1 , permitiendo que se inicie la replicación del ADN. Proteínas kinasas y regulación del ciclo celular: Yoshio Masui y Clement Marker descubrieron que se podía inducir a los ovocitos de rana detenidos en la fase G2 a entrar a la fase M de la meiosis mediante microinyecciones de citoplasma de ovocitos ya tratados anteriormente por progesterona. Por lo que parecía que un factor citoplasmático presente en los ovocitos tratados hormonalmente era suficiente para inducir la transición de G2 a M. A este factor citoplasmático se le denominó Factor Promotor de la Maduración (MPF). MFP , tanto en las células somáticas como germinales, es un regulador general del paso de G2 a M.
Factores de crecimiento y regulación de las Cdk de G
En ausencia de los factores de crecimiento las células son incapaces de rebasar el punto de restricción de G1, por lo que entran a G0. Entonces, la regulación de la maquinaria del ciclo celular es a través de vías de señalización originada por factores de crecimiento. En el caso de G1, esta vía de señalización termina en la síntesis de ciclina D. Esta síntesis se induce en respuesta a la estimulación por parte de los factores de crecimiento, como resultado de la señalización de receptores acoplados a enzimas, más específicamente Tirosina-Kinasa, que generan una cascada de señalización a través de la vía Ras/Raf/Mek/Erk. Mientras los factores de crecimiento esten presentes durante G1, la ciclina D formará los complejos Cdk4,6-ciclina D , lo que hará que se atraviese el punto de control en G1. La proteína Rb y miembros relacionados a su familia juegan un papel clave en el acoplamiento de la maquinaria del ciclo celular a expresión de genes (proteínas) necesarios para la progresión del ciclo celular y el síntesis de ADN. La proteína Rb, en su estado poco fosforilado (G1 temprana o G0) se encuentra unida a miembros de la familia de factores de transcripción E2F que regulan la expresión de genes relacionados con la progresión del ciclo celular y el gen de la ciclina E. Rb actúa como un represor de E2F. A medida que aumentan los complejos de Cdk4,6-ciclina, estos fosforilan a la proteína Rb haciendo que se disocien de E2F, lo que activa la transcripción de genes relacionados a la progresión del ciclo celular y de la ciclina E. La síntesis de ciclina E produce la activación de complejos Cdk2-Ciclina E que va a mediar el paso a la fase S. Lesiones en el ADN en G1: En la detención del ciclo celular intervienen dos proteínas kinasas denominadas ATM y ATR que se activan en consecuencia de daños al ADN. Activan una vía de señalización que induce la detención del ciclo celular, mecanismos de reparación del ADN y en algunos casos, la apoptosis. ATM y ATR reconocen el ADN dañado o sin replicar y se activan. Tras su activación fosforilan y activan a las kinasas de los puntos de control Chk2 y Chk1. Estas inducen la detención del ciclo celular a través de la fosforilación y la inhibición o la inducción de la degradación de las fosfatasas cdc25. La detención del ciclo en G1 también está mediada por la acción de la proteína p53 , que es fosforilada tanto por ATM como por Chk2. La proteína p53 es un factor de transcripción cuya expresión da lugar a la proteína p21 , la proteína p21 inhibe los complejos Cdk2-ciclina E desencadenando la detención del ciclo celular en G1. La fosforilación de p53 la estabiliza, de otro modo es rápidamente degradada. Ciclina D
Control en Fase S^2
La fase S es el período de síntesis de ADN. En él, la doble hélice se abre en diversos puntos (horquillas de replicación) donde se inicia la síntesis del ADN (replicación del ADN). No queda ningún sector del ADN sin duplicar.
Control del ciclo celular en G
En este punto se comprueba si es que el ADN no se encuentra dañado ni mal replicado, a través del mismo mecanismo que en G1. En caso de que la replicación sea completa y sin daños. Las proteínas ATM y ATR no se unirán al ADN y no se activarán y la cdc25 activará el complejo Cdk1-ciclina B para proseguir a la mitosis. Si es que se detectan daños se activan la ATM y la ATR. Que a su vez activan las Chk2 y Chk1. Estas fosforilan a la cdc25 inactivándola. Al no poder remover los fosfatos del complejo Cdk1-ciclina B lo inactiva y se detiene el ciclo celular. (^2) Para la prueba no se cuenta este punto de control equisdé
Punto de control de ensamblaje del huso y progresión a la anafase
El punto de control de ensamblaje del huso mitótico monitoriza el alineamiento correcto de los cromosomas en el huso metafásico (en el ecuador de la célula?). Una vez esto se ha producido, la célula inicia la anafase y completa la mitosis. La progresión hacia la anafase está mediada por la activación de la ubiquitina ligasa del complejo promotor de la anafase ciclosoma (APC/P). APC/C permanece inactivo hasta que la célula rebasa el punto de control de la metafase. El punto de control de la metafase está mediado por un complejo de proteínas denominado Mad/Bub, que se unen a Cdc20. Una vez los microtúbulos se han unido a los cinetocoros, el complejo Mad/Bub se desensambla y cesa la inhibición de Cdc20, lo que da lugar a la activación del APC/C. La activación de esta resulta en la ubiquitinación y degradación de dos proteínas la ciclina B y la securina. La securina es una subunidad reguladora de la proteasa llamada separasa. Cuando la securina es degradada, se activa la separasa, la cual degrada a la cohesina. La escisión de la cohesina rompe la unión entre cromátidas hermanas, permitiendo su segregación moviéndose hacia los polos opuestos del huso. Resumen de los puntos de control: Durante el proceso de división celular la célula pasa por al menos tres puntos de control (checkpoints). Estos puntos son responsables de verificar la integridad del material genético, reparando daños producidos durante la síntesis de ADN o durante la mitosis, ellos son: Punto de control G 1 En este punto, conocido como punto de restricción el sistema de control de la célula pondrá en marcha el proceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no esté dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular). Punto de control G 2 En él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el sistema de control verificará que la duplicación del ADN se haya completado (que no esté dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para dividirse. Punto de control de la metafase o del huso Verifica si los cromosomas están alineados apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas.
Meiosis
PRIMERA DIVISIÓN MEIÓTICA: REDUCCIONAL
Profase I En esta fase, al igual que en mitosis, la envoltura nuclear se desorganiza, al mismo tiempo desaparece el nucléolo y se comienzan a formar las fibras el huso. A diferencia de la mitosis se destaca que en esta etapa los pares de cromosomas homólogos aparecen íntimamente unidos formando bivalentes o tétradas los cuales intercambian segmentos de material genético, proceso denominado entrecruzamiento o crossing- over. Metafase I Los bivalentes se disponen sobre el plano ecuatorial de la célula, pero lo hacen de tal forma que los dos cinetocoros que tiene cada homólogo se orientan hacia el mismo polo, y en el otro cromosoma ocurre lo mismo, pero orientados al polo opuesto formando la placa metafásica. Cada par de cromosomas homólogos se ubica de forma independiente de los otros pares al formar la placa metafásica. Esta distribución aleatoria (al azar) de los cromosomas paternos y maternos, es la causa que al final de Meiosis I las células obtenidas tengan una mezcla diferente de cromosomas paternos y maternos. Esto se denomina permutación cromosómica. Existen dos modos de generar variabilidad genética en la meiosis, tanto por recombinación homóloga en profase I como mediante la permutación de los cromosomas homólogos durante la metafase I. Esta última es el resultado de la distribución aleatoria (al azar) de los cromosomas homólogos maternos y paternos al ubicarse en la placa ecuatorial, por lo tanto las células resultantes obtienen una mezcla diferente de cromosomas maternos y paternos. Anafase I Los cromosomas, con sus dos cromátidas, se separan a sus respectivos polos. Esta disyunción o separación de los cromosomas homólogos permite que durante la telofase I se produzca una reducción tanto en el número cromosómico como en la cantidad de ADN presentes en cada núcleo telofásico. Telofase I En esta etapa se originan dos núcleos, cada uno de ellos contiene un juego haploide de cromosomas formados por dos cromátidas, también se observa el surco de segmentación que señala el inicio de la citocinesis (división del citoplasma), que por lo general, se produce de forma simultánea a la telofase I, para formar dos células hijas haploides (n, 2c). SEGUNDA DIVISION MEIÓTICA Profase II Se forma el huso en la profase II avanzada, desaparecen los núcleos y los cromosomas de dos cromátidas hermanas, se mueven al plano ecuatorial. Metafase II Se forma la placa metafásica II. Debido al crossing-over (ocurrido durante la meiosis I), las dos cromátidas hermanas de cada cromosoma no son idénticas desde el punto de vista genético. Los cinetocoros de las cromátidas hermanas están adheridos a los microtúbulos que se extienden desde los polos opuestos. Anafase II Se separan los centrómeros de cada cromosoma y las cromátidas hermanas migran hacia polos opuestos. Ahora, cada cromosoma está formado por una cromátida. Telofase II Terminada la anafase II quedan dos conjuntos de cromosomas en cada polo y en torno a ellos se reconstruye la carioteca. Recuerde que la primera división meiótica origina 2 células (n 2c), las cuales entran a la segunda división meiótica, por lo tanto, la segunda división Meiótica origina 4 células hijas (n y c), distintas genéticamente entre sí y de la célula progenitora.
