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Señalizacion celular
Hidrofilico (no entra) Ligando Intracelular
Gaseoso e Hidrofobico Receptor Membrana plasmatica
Segundos mensajeros
Proteinas efectoras Enzimas metabolicas
Efecto Proteinas de modificacion
del citoesqueleto
Activadores de la transcripcion y canales ionicos
Tipos de señalización
Contacto célula-célula: interacción directa entre una célula y la célula vecina, bien mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas. La señalización mediante interacción directa célula- célula (o célula-matriz extracelular) desempeña un papel crítico en la regulación del comportamiento de las células en los tejidos animales. Por ejemplo, las integrinas y cadherinas funcionan no sólo como moléculas de adhesión celular, sino también, como moléculas señalizadoras que regulan la proliferación y supervivencia celular en respuesta al contacto célula- célula o célula-matriz extracelular. Ejemplo del Prof: el rolling de las células inmunologicas Paracrina: moléculas señalizadoras actuar, localmente, afectando al comportamiento de las células próximas. En la señalización paracrina, una molécula liberada por una célula actúa sobre unas células diana vecinas. Ejemplo las citoquinas Sináptica: Generado a través de un potencial de acción de la membrana de un axón de una célula nerviosa un cambio de voltaje que hace activar canales de calcio regulados por voltaje lo que termina como señal para que libere mediante vesículas secretoras, neurotransmisores que entrara que se unirá con su receptor en otra celula nerviosa cercana Endocrina: las moléculas señalizadoras son secretadas por células endocrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Un ejemplo clásico lo proporciona hormona esteroidea estrógeno, que es producida por el ovario y estimula el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor femenino y de los caracteres sexuales secundarios. Motilidad Metabolismo Supervivencia celular Proliferacion celular Diferenciacion celular
Autocrina: es la respuestas de las células del sistema inmune de los vertebrados frente a antígenos extraños Algunos tipos de linfocitos T responden a la estimulación antigénica sintetizando un factor de crecimiento que induce su propia proliferación, lo que supone, por tanto, el aumento del número de linfocitos T con capacidad de respuesta y la amplificación de la respuesta inmune. Ejemplo del Prof.: las citoquinas
Caracteristicas de la Señalización celular
Especifica: La afinidad del ligando por el receptor es proporcionalmente mayor con respecto a otras moléculas. PKa mientras menor sea el número, mayor será la afinidad. La relación es inversa, quiere decir que se necesita poca concentración de un ligando para que mayor sea su afinidad. Por cinética, si la dirección está dada por la unión ligando-receptor, la afinidad es alta. Amplificación: Es una relación exponencial debido a la funcionalidad de los segundos mensajeros que pueden tener mucho mas efecto ya que estimula diversos procesos celulares mientras que una señal (ligando) se puede unir a un receptor. Desensibilzación: proceso bioquímico mediante el cual los receptores al estar saturados, es decir, sobre estimulados por los ligandos, se internalizan y se apagan siendo un mecanismo regulativo y de adaptación. Integralidad: Las señales intracelulares están integradas y que cada una depende de la otra para llevar a cabo el efecto.
Tipos de ligandos
La señal es trasmitida de dos formas: de forma química o electroquímica. La química esta dado por moléculas que son enviadas para que ocurra una reacción en una célula diana. De las cuales tenemos: Los que no entran al citoplasma Aminoácidos y derivados de aminoácidos: Los ejemplos incluyen glutamato, glicina, acetilcolina, adrenalina, dopamina y hormona tiroidea. Estas moléculas actúan como neurotransmisores y hormonas. Los neurotransmisores llevan las señales entre las neuronas o desde las neuronas a algún otro tipo de célula diana (como las células musculares). Son grupo diverso de moléculas pequeñas, hidrofílicas que incluye a la acetilcolina, dopamina, epinefrina (adrenalina), serotonina, histamina, glutamato. glicina, y ácido y-amino butírico (GABA). La señal de liberación de los neurotransmisores es la llegada de un potencial de acción al terminal de la neurona. Una vez liberados, los neurotransmisores difunden a través del espacio sináptico y se unen a los receptores de superficie de la célula diana. Debido a que los neurotransmisores son hidrofílicos, no son capaces de atravesar la membrana plasmática de las células diana. Es por ello que el mecanismo de actuación de los neurotransmisores es mediante la unión a receptores celulares de superficie. Muchos receptores de neurotransmisores son canales iónicos regulados por ligando, como el receptor de acetilcolina. El neurotransmisor que se une a estos receptores induce un cambio conformacional tal que se abre el canal iónico, lo que permite una variación del flujo de iones en la
Tipos de Receptores
Los receptores unidos con proteína G: son una enorme familia de receptores que contienen siete hélices α transmembrana. Estos receptores traducen la unión de moléculas extracelulares de señalización en la activación de proteínas de unión con GTP (trifosfato de guanosina). Las proteínas de unión con GTP (o proteínas G ) se han identificado casi mil de estos receptores, entre los que se incluyen los receptores de muchos neurotransmisores, de neuropéptidos y de hormonas peptídicas. La unión del ligando al dominio extracelular de estos receptores induce un cambio conformacional que permite al dominio citosólico del receptor activar a una proteína G unida a la cara interna de la membrana plasmática. La proteína G activada se disocia del receptor y transmite la señal a una diana intracelular, que puede ser una enzima o un canal iónico. Proceso de la proteína G: Las proteínas G están constituidas por tres subunidades, designadas α, B y Y. Frecuentemente se les denomina proteínas G heterotriméricas para distinguirlas de otras proteínas que unen nucleótidos de guanina, como la proteína Ras. La subunidad α se une a los nucleótidos de guanina, que regulan la actividad de la proteína G. En el estado inactivo, a se une al GDP formando un complejo con B y Y. La unión de la hormona induce un cambio conformacional tal en el receptor que el dominio citosólico de éste interacciona con la proteína G estimulando la liberación del GDP y su intercambio por GTP. La subunidad α unida al GTP, ahora activada, se disocia de B y y, que permanecen unida constituyendo un complejo By. Tanto la subunidad a unida al GTP activa como el complejo By, interaccionan con sus dianas para dar lugar a una respuesta intracelular. La subunidad a se inactiva por la hidrólisis del GTP unido a ella, de tal manera que la subunidad a inactiva (ahora unida a GDP) se re asocia con el complejo By, quedando así listo para el comienzo de un nuevo ciclo. Además de regular enzimas diana, tanto la subunidad a como las By de algunas proteínas G regulan directamente canales iónicos. Un buen ejemplo lo proporciona el efecto del neurotransmisor acetilcolina en el músculo cardiaco, que es diferente al ejercido en los nervios o en el músculo esquelético. El receptor de la acetilcolina en las células nerviosas o del músculo esquelético es un canal iónico regulado por ligando. Las células del músculo cardíaco tienen un receptor de acetilcolina diferente, asociado a proteína G. Esta proteína G se denomina Gi porque su subunidad α inhibe a la adenilato ciclasa. Además, las subunidades B y Y de Gi actúan directamente sobre los canales de K+ de la membrana plasmática causando su apertura, dando como resultado una contracción más lenta del músculo cardíaco. El mismo estímulo puede activar una proteína G estimulante (una con alguna subunidad Gs α) en una célula y una proteína G inhibidora (una con alguna subunidad Gi α) en otra diferente. Por ejemplo, cuando la adrenalina se une con un receptor adrenérgico β en una célula de músculo cardiaco, se activa una proteína G con una subunidad Gs α, lo cual estimula la producción de AMPc, lo que a su vez aumenta la velocidad y fuerza de la contracción. En cambio, cuando la adrenalina se une con un receptor adrenérgico α en una célula de músculo liso en el intestino, se activa una proteína G con una subunidad Gi α, la cual inhibe la producción de cAMP e induce relajación del músculo. Por último, algunos receptores adrenérgicos activan proteínas G con subunidades Gq α,
que activan PLCβ. Está claro que el mismo mensajero extracelular puede activar varias vías en distintas células. Las tres principales familias de proteínas G (cuadro resumen) Familia Miembros de la Familia Acción mediada de la subunidad Funciones
I Gs^ α^ Activa Adenilato
ciclasa y canales de Ca+ Galf α Activa adenilato ciclasa en neuronas Gi α Inhibe Adenilato ciclasa βY Activa canal de K+
II Gg βY^ Activa canales de K+.
Inactiva canales Ca βY/ α Activa fosfolipasa C Gt (retina) α Activa fosfodiesterasa de GMP bastones
III Gq α^ Activa fosfolipasa Cβ
Receptores Tirosin Quinasa: Estos receptores acoplados a enzimas , los cuales fosforilan las proteínas sustrato en los residuos de tirosina. Esta familia incluye a los receptores para la mayoría de los factores de crecimiento polipeptídicos y la insulina, por lo que la fosforilación de las tirosinas de las proteínas ha sido estudiada fundamentalmente como un mecanismo de señalización involucrado en el control del crecimiento y de la diferenciación de las células animales. Estos receptores comparten una estructura común: un dominio N-terminal extracelular de unión al ligando, una única hélice a transmembrana, y un dominio citosólico C- terminal con actividad proteína-tirosina quinasa. La mayoría de los receptores proteína tirosina- quinasas están constituidos por un único polipéptido, pero el receptor de la insulina y otros receptores relacionados son dímeros constituidos por dos pares de cadenas polipeptidicas. Proceso de dimerización: El primer paso del proceso de señalización en la mayoría de los receptores proteína-tirosina quinasas es la dimerización del receptor inducida por ligando. Algunos factores de crecimiento, son dímeros constituidos por dos cadenas polipeptidicas idénticas. Estos factores de crecimiento inducen la polimerización a través de la unión simultánea a dos moléculas diferentes de receptor. Otros factores de crecimiento (como el EGF) son monómeros pero desencadenan la dimerización de receptores como resultado de la inducción de cambios conformacionales que facilitan las interacciones proteína-proteína entre los polipéptidos de los receptores.
cambio temporal en el potencial de membrana, lo cual afecta la actividad de otras proteínas de membrana, por ejemplo, los conductos activados por voltaje. Esta secuencia de fenómenos es la base para la formación de un impulso nervios. Además, la entrada de ciertos iones, como Ca2+, puede cambiar la actividad de enzimas citoplásmicas particulares. Los conductos activados por un ligando funcionan como receptores para los neurotransmisores. Receptores de hormonas esteroideas: Los receptores para hormonas esteroideas funcionan como factores de transcripción regulados por un ligando. Las hormonas esteroideas se difunden a través de la membrana plasmática y se unen con sus receptores, que se encuentran en el citoplasma. La unión con la hormona induce un cambio en la conformación, esto provoca que el complejo hormona-receptor se mueva hacia el núcleo y se una con elementos presentes en los promotores o intensificadores de los genes de respuesta hormonal. Esta interacción da origen a un aumento o descenso del ritmo de transcripción de los genes. Enzimas que actúan como receptores: Algunos ligandos peptídicos se unen a receptores cuyos dominios citosólicos tienen actividad guanilato ciclasa, catalizando la formación de GMP cíclico. Como se dijo anteriormente, el óxido nítrico y monóxido de carbono también activa la guanilato ciclasa, pero la diana de estos gases es una enzima intracelular en vez de un receptor transmembrana. Los receptores guanilato ciclasa tienen un dominio extracelular de unión al ligando, una única hélice a transmembrana, y un dominio citosólico con actividad catalítica. La unión al ligando estimula la actividad catalítica, dando lugar a la formación de GMP cíclico. Proteínas transmembrana de paso único: Como las integrinas
Vía del AMP cíclico
El cAMP induce una respuesta que conduce a la movilización de glucosa mediante una cadena de reacciones. El primer paso en esta cascada de reacciones tiene lugar cuando la hormona se une con su receptor, lo que activa la subunidad Gs α , la cual promueve un efector de la adenilato ciclasa. La enzima activada cataliza la formación de cAMP. Una vez formadas, las moléculas de cAMP se difunden en el citoplasma, donde se unen con un sitio alostérico en una subunidad reguladora de una proteína quinasa dependiente de cAMP (proteína quinasa A). La forma inactiva de la proteína quinasa A es un tetrámero constituido por dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. El AMP cíclico se une a las subunidades reguladoras provocando su disociación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas libres son enzimáticamente activas y son capaces de fosforilar residuos de serina de sus proteínas diana. En la regulación del metabolismo del glucógeno: la proteína quinasa A fosforila a dos proteínas diana. La primera es otra proteína quinasa la fosforilasa quinasa , que es fosforilada y activada por la proteína quinasa A. La fosforilasa quinasa, a su vez, fosforila y activa a la glucógeno fosforilasa que cataliza la rotura del glucógeno a glucosa-1-fosfato. Además la proteína quinasa A fosforila la enzima glucógeno sintetasa , que cataliza la síntesis de glucógeno. En este caso, la fosforilación inhibe la actividad enzimática_. Por tanto, el incremento del AMPc y la activación de la proteína quinasa A bloquea la síntesis de glucógeno a la vez que activa su hidrólisis._ En el aumento de la transcripción de genes : el aumento del AMPc activa la transcripción
de unos genes diana específicos que contienen una secuencia reguladora denominada elemento de respuesta a AMPc, o CRE. En este caso, la señal desde el citoplasma al núcleo la lleva la subunidad catalítica de la proteína quinasa A, que es capaz de entrar en el núcleo tras su desacoplamiento de la subunidad reguladora. En el núcleo, la proteína quinasa A fosforila a un factor de transcripción denominado CREB (de proteína de unión a CRE), lo que activa al reclutamiento de coactivadores y la transcripción de genes inducibles por AMPc. Este tipo de regulación de la expresión génica por el AMPc desempeña un papel importante en el control de la proliferación, la supervivencia y la diferenciación de diversos tipos de células animales, además de estar implicada en los procesos de aprendizaje y la memoria.
Vía del GMPc
El GMP cíclico (GMPc) también es un segundo mensajero importante en las células animales, aunque su papel no se ha estudiado con el mismo detalle que los del AMPc. El GMP cíclico se sintetiza a partir del GTP por la guanilato ciclasa y es degradado a GMP por una fosfodiesterasa. Tanto el óxido nítrico como determinados ligandos peptídicos activan diferentes tipos de guanilato ciclasas. La activación de las guanilato ciclasas aumenta el nivel del GMPc, el cual interviene como mediador de respuestas biológicas, como, por ejemplo, la vasodilatación. El GMPc ejerce su función a través de una proteína quinasa dependiente de GMPc, aunque también puede actuar sobre otras dianas, como por ejemplo canales iónicos y las fosfodiesterasas. Impulso nervioso del nervio óptico: El GMPc, donde actúa como el segundo mensajero responsable de convertir las señales visuales recibidas en forma de luz en impulsos nerviosos. El fotorreceptor en los bastones de la retina es un receptor asociado a una proteína G denominado rodopsina (Gr). La rodopsina se activa por la porción de luz por parte de la pequeña molécula asociada 11-cis-retinal, la cual se isomeriza a todo-trans-retinal, lo que induce un cambio conformacional en la proteína rodopsina. Entonces, la rodopsina activa a la proteína G transducina, y la subunidad α de la transducina activa a la GMPc fosfodiesterasa lo que lleva a que disminuya el nivel intracelular de GMPc. Esta acción del nivel de GMPc en los bastones se traduce en un impulso nervioso debido a la acción del GMPc sobre los canales iónicos de la membrana de manera similar a la acción del AMPc en la detección de los olores.
Vía de la fosfolipasa C (vía del calcio)
Las dos vías principales de señalización intracelular se basan en la utilización de segundos mensajeros derivados del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2). Diversidad de hormonas y factores de crecimientos inducen la hidrólisis del PIP2 por la fosfolipasa C —una reacción que da lugar a dos segundos mensajeros diferentes, el diacilglicerol y el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Diacilglicerol (DAG): El diacilglicerol producido por la hidrólisis de PIP2 permanece asociado a la membrana plasmática y activa las proteína-serina/treonina quinasas pertenecientes a la familia de la proteína quinasa C, muchas de las cuales juegan papeles importantes en el control del crecimiento y diferenciación celular. IP 3 : es una pequeña molécula polar que es liberada al citosol, donde actúa señalizando la liberación de Ca2+ desde los depósitos intracelulares. La concentración de Ca2+ se mantiene en niveles extremadamente bajos debido a la acción de las bombas de Ca2+ que expulsan el Ca2+ del
(PIP3).
PI-3 quinasa/Akt: El PIP, se une a un dominio del Akt , una proteína quinasa serina/treonina, en el dominio de homología con plecstrina (PH ). Esta interacción recluta a Akt en la cara interna de la membrana plasmática, donde es fosforilado y activado por otra proteína quinasa (denominada PDK1) que también contiene un dominio de homología con plecstrina y une PIP3. La formación de PIP, por tanto, resulta en la asociación tanto de Akt como PDK1 con la membrana plasmática, desencadenando la fosforilación y activación de Akt. La activación de Akt también requiere la fosforilación en una segunda diana por parte de una proteína quinasa diferente (mTOR en un complejo conocido como mTORC2 ), que también puede ser estimulado por factores de crecimiento. Una vez activado, Akt fosforila a un número de proteínas diana, incluyendo proteínas que son reguladores directos de la supervivencia celular, factores de transcripción y otras proteína quinasas. Los factores de transcripción críticos que son diana de Akt incluyen miembros de la familia FOXO. La fosforilación de FOXO por Akt crea un sitio de unión para las chaperonas citosólicas (proteínas 14-3-3) que secuestran a FOXO en una forma inactiva en el citoplasma inhibiendo las transcripción de genes inhibitorios de la proliferación celular o estimulantes de la muerte celular. Otra diana de Akt es la proteína quinasa GSK-3, que regula el metabolismo además de la proliferación y supervivencia celular. Al igual que FOXO, GSK-3 es inhibido por la fosforilación de Akt. Las dianas de GSK-3 incluyen diversos factores de transcripción y el factor de iniciación de la traducción eIF2B. La fosforilación de eIF2B lleva al descenso global de la iniciación de la traducción, de forma que GSK-3 proporciona un enlace entre la señalización de los factores de crecimiento y el control de la síntesis proteica celular. Vía mTOR: La vía mTOR es un regulador central del crecimiento celular que acopla el control de la síntesis proteica con la disponibilidad de factores de crecimiento, nutrientes y energía. Esto se consigue mediante la regulación de mTOR a través de múltiples señales, incluyendo la vía PI 3- quinasa/Akt. La proteína quinasa mTOR existe en dos complejos diferentes en las células. Como se ha indicado anteriormente, el complejo mTORC2 es una de las proteínas quinasas que fosforila y activa a Akt. Por el contrario, el complejo mTORCl es activado corriente abajo de Akt funciona para regular el tamaño celular, al menos en parte mediante el control de la síntesis proteica. El complejo mTORCl está regulado por las proteínas de unión a GTP relacionada con Ras Rheb , que a su vez es regulada por el complejo proteico activador de GTPasa TSC1/2. Akt fosforila e inhibe la actividad de TSC1/2, lo que provoca la activación de mTORCl como respuesta. Adicionalmente, TSC1/2 está regulado por otra proteína quinasa denominada la quinasa activada por AMP ( AMPK ). La AMPK detecta el estado energético de la célula y es activada por una elevada proporción de AMP frente a ATP. Bajo estas condiciones, AMPK fosforila y activa TSC1/2, dando lugar a la inhibición de mTORCl cuando las reservas energéticas celulares están vacías. El complejo mTORCl fosforila al menos a dos dianas bien caracterizadas que funcionan para regular la síntesis proteica: la quinasa S6 y la proteína 1 de unión a eIF4E (4E-BP1). La quinasa S controla la traducción mediante la fosforilación de la proteína ribosómica S6 además de otras proteínas implicadas en la regulación de la traducción. La proteína de unión a eIF4E controla la traducción mediante su interacción con el factor de iniciación eIF4E, que se une a la caperuza 5' del ARNm. En ausencia de señalización por parte de mTOR, las 4E-BP no fosforiladas se unen a eIF4E e inhiben la traducción interfiriendo con la interacción de eIF4E con eIF4G. La fosforilación de 4E-BP1 por parte de mTOR previene su interacción con eIF4E, dando lugar a tasas incrementadas de iniciación de la traducción.
Vía MAP quinasa
La vía de las quinasas MAP se refiere a una cascada de proteína quinasa que está altamente conservada en la evolución y desempeña un papel central 6en la transducción de señales en todas las células eucariotas, desde las levaduras hasta el ser humano. Los elementos centrales de esta vía son una familia de proteína-serina/treonina quinasas denominadas quinasas MAP (de proteína quinasas activadas por mitógenos) que se activan en respuesta a diversos factores de crecimiento y a otras moléculas señal. En los eucariotas superiores las quinasas MAP son reguladores ubicuos del crecimiento y de la diferenciación celular. Las formas mejor caracterizadas de las quinasas MAP en las células de mamíferos pertenecen a la familia de las ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares). La activación de ERK desempeña un papel central en la señalización de la proliferación celular inducida por factores de crecimiento que actúan a través de proteína-tirosina quinasas o de receptores asociados a proteínas G. Entre otros efectos de esta vía incluye factores de transcripción, proteínas quinasas, proteínas citoesqueléticas, reguladores de la apoptosis, receptores y otras proteínas señalizadoras. Nota: La proteína quinasa C también puede activar la vía ERK y junto la vía de Ca2+ como la de AMPc presentan intersecciones con la señalización vía ERK, bien activando o bien inhibiendo la vía de ERK en función del tipo celular. Proceso: Esta vía se activa cuando un factor de crecimiento se une con el dominio extracelular de su receptor protein quinasa. Muchos receptores protein quinasa que son activadas tienen residuos de tirosina fosforilados que actúan como sitios de acoplamiento (dominio SH2) para la proteína adaptadora Grb2. A su vez, Grb2 se une con Sos que es un factor de intercambio de nucleótido de guanina (un GEF) para Ras. La creación de un sitio de unión para Grb2 en un receptor activado promueve el traslado de Grb2-Sos del citoplasma a la superficie citoplásmica de la membrana plasmática, muy cerca de Ras. El puro traslado de Sos a la membrana plasmática es suficiente para activar a Ras. La interacción con Sos abre el sitio de unión para el nucleótido de Ras. Como resultado, GDP se libera y se sustituye por GTP. El intercambio de GDP por GTP en el sitio de unión para nucleótido de Ras induce un cambio de conformación y la creación de una interfase de unión para una proteína de señalización importante llamada Raf. Luego, Raf se atrae a la superficie interna de la membrana plasmática, donde se activa por una combinación de reacciones de fosforilación y desfosforilación. Raf es una proteína quinasa serina-treonina. Uno de sus sustratos es la proteína quinasa MEK. MEK, que se activa como consecuencia de la fosforilación por Raf, fosforila y activa dos quinasas de MAP llamadas ERK-1 y ERK-2. Una vez activada, las quinasas de MAP puede ingresar al núcleo, donde se fosforila y activa factores de transcripción específicos, como Elk-1. Al final, la vía conduce a la activación de genes participantes en la proliferación celular, incluida la ciclina D1, que tiene una participación clave en el paso de la célula de G1 a la fase S
Vía JAK/STAT
Las vías de la PI 3 quinasa y de las quinasas MAP son ejemplos de conexiones indirectas entre la superficie celular y el núcleo, en los que una cascada de quinasas proteicas, en última instancia, da lugar a la fosforilación de factores de transcripción. Las vías JAK/STAT y ilustran conexiones más
