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Ciclo Celular
Es una serie ordenada de procesos que permite a las celulas crecer, duplicar su material genetico, segregar en dos juegos este material duplicado y dividirse para dar origen a dos celulas hijas. Esun conjunto de eventos que incluyen ciclos de crecimiento y ciclos de division Fases del ciclo celular: G1: la célula es metabolicamente activa. Esta creciendo más no replica su ADN. S : Periodo de sintesis, es decir, replica su ADN. Su material genetico pasa de 2n al comienzo de la etapa a 4n al finalizar. G2: Prosigue el crecimiento celular y se sintetiza las proteinas para la mitosis. M: Corresponde a la de mitosis y division celular a la cual se le suele deniminar citocinesis. Dura 1h lo que el 95% restante trasncurre la interfase (G1, G2, S) Celula de proliferacion humana rapida es de 24h. Levadura 90 minutos Celula embrionaria: 30 minutos y tiene dos fases: S y M.
G0: permanecen activas metabólicamente pero no proliferan a no ser que sean requeridas para
ello mediante las señales extracelulares apropiadas.
Regulación del ciclo celular por el crecimiento celular y por señales extracelulares
La progresión de las células a través del ciclo de división celular se regula por señales extracelulares del medio siendo estas factores de crecimiento, así como por señales internas que supervisan y coordinan los diversos procesos que tienen lugar durante las diferentes fases del ciclo celular como es el caso de las proteinas de tipo ciclinas. Ademas diversos procesos celulares como la mitosis, la duplicacion del ADN y el crecimento celular se rigen su desarrollo correcto a traves de puntos de control regulando de este modo el ciclo celular. Uno de los puntos de regulación principales del ciclo celular, en muchos tipos celulares, se encuentra avanzada la fase G, y controla el paso de G1-S y se denominan puntos de restricción Levaduras: El punto de regulación definido es el punto START. Una vez que las células han rebasado el START, quedan determinadas a entrar en la fase S y a sufrir un ciclo de división celular, sin embargo, rebasar el punto START es un proceso que está finamente regulado en el ciclo celular de la levadura, siendo controlado a través de señales externas, como la disponibilidad de nutrientes, y por el tamaño celular. Células humana: las células animales también se regulan en la fase G1 del ciclo celular. Concretamente, un punto de decisión de la G1 avanzada, denominado punto de restricción en las
células animales, funciona de manera análoga a como lo hace START en las levaduras. Sin embargo, a diferencia de las levaduras, el paso de las células animales a través del ciclo celular se regula, principalmente, por factores de crecimiento extracelulares que son señales de proliferación celular. Si los factores de crecimiento adecuados no están disponibles en G1 la progresión a través del ciclo celular se para en el punto de restricción. La célula entra en un estado en reposo del ciclo celular (G0) en el que puede permanecer indefinidamente sin proliferar.
Puntos de control del ciclo celular
La coordinación entre las diferentes fases del ciclo celular depende de un sistema puntos de control que previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo celular hasta que los eventos de la fase precedente hayan sido completados. Varios puntos de control funcionan para asegurar que los genomas completos se transmiten a las células hijas. Los puntos de control del ADN dañado en G1; S y G2, dan lugar a la detención del ciclo celular en respuesta al ADN dañado o sin replicar. El punto de control de ensamblaje del huso detiene la mitosis si los cromosomas no están alineados correctamente en el huso mitótico. Restringir la duplicación del ADN una vez por ciclo El mecanismo molecular que restringe la replicación del ADN a una vez por ciclo celular implica la acción de una familia de proteínas (denominadas proteínas MCM) que se unen a los orígenes de replicación junto con las proteínas del complejo del origen de replicación (ORC) .Las proteínas MCM se controlan a través de «factores licenciadores» que permiten que se inicie la replicación. Su unión al ADN está regulada durante el ciclo celular, de modo que las proteínas MCM sólo son capaces de unirse a los orígenes de replicación durante G1, permitiendo que se inicie la replicación del ADN cuando la célula entre en la fase S. Una vez que se ha prod ucido la iniciación, las proteínas MCM son desplazadas del origen, de forma que la replicación no puede iniciarse otra vez hasta que la célula pase por mitosis y entre en la fase G1 del siguiente ciclo celular. La asociación de proteínas MCM con el ADN durante las fases S, G2 y M del ciclo celular está bloqueada por la actividad de proteínas quinasas que regulan la progresión del ciclo celular. Protein quinasas y la regulación del ciclo celular La caracterización molecular del MPF en varios laboratorios mostró que este regulador conservado del ciclo celular está compuesto por dos subunidades fundamentales: Cdk1 y ciclina B (Fig. 16.12). La ciclina B es una subunidad reguladora que se requiere para la actividad catalítica de la proteína quinasa Cdkl, lo que concuerda con el hecho de que la actividad de MPF está controlada por la acumulación y degradación periódica de la ciclina B durante el transcurso del ciclo celular. La proteína quinasa codificada por los genes de levadura cdc2 y cdc28 ha demostrado ser un regulador conservado del ciclo celular en todos los eucariotas, conocido como Cdk1. El papel de la ciclina B es la regulación del MPF mediante la fosforilación y la desfosforilación de Cdk1. La ciclina B es sintetizada y forma complejos con Cdk1 durante G2. A medida que se forman estos complejos, la Cdk1 es fosforilada en dos posiciones reguladoras críticas. Una de estas fosforilaciones ocurre en la treonina-161 y es necesaria para la actividad de la Cdk1 quinasa. La segunda es una fosforilación de la tirosina- 15 y de la proteína quinasa adyacente Weel, que inhibe la actividad de Cdk1 y da lugar a la acumulación de complejos de Cdk1/ciclina inactivos durante la fase G2. La transición de G2 a M se produce a continuación mediante la activación del
Nota: las proteínas Cip/Kip facilitan el ensamblaje de complejos de Cdk4 y Cdk6 con la ciclina D, de modo que estimulan, en lugar de inhibir, la actividad de estas Cdk. De manera similar, la regulación de los efectos de las proteínas Cip/Kip en los complejos Cdk1/ciclina B es tal que bajo ciertas condiciones las proteínas Cip/Kip actúan favoreciendo la transición de la fase G2 a la Fase M, en mayor medida que inhibiéndola. Inducción de la ciclina D Un vínculo importante entre la señalización por los factores de crecimiento y la progresión del ciclo celular son las ciclinas del tipo D. La síntesis de la ciclina DI se induce en respuesta a la estimulación por factores de crecimiento, como resultado de la señalización a través de la vía Ras/ Raf/MEK/ERK, y la ciclina DI sigue siendo sintetizada mientras los factores de crecimiento están presentes. Sin embargo, las ciclinas de tipo D1. También se degradan rápidamente, por lo que su concentración intracelular desciende bruscamente en ausencia de los factores de crecimiento. Asi mientras los factores de crecimiento estén presentes durante Gl7 los complejos de Cdk4, 6/ciclina DI hacen que las células atraviesen el punto de restricción. Por otro lado, si se eliminan los factores de crecimiento antes de este punto, los niveles de ciclina DI descienden rápidamente, y las células no pasan a través de G1 a S; por el contrario, se inactivan y entran en G0. Por tanto, la inducción y el rápido recambio de las ciclinas tipo DI vinculan la señalización por factores de crecimiento con la maquinaria del ciclo celular lo que permite a los factores de crecimientos. Regulación del ciclo celular por Rb y E2F La Rb y miembros relacionados de la familia Rb juegan un papel clave en el acoplamiento de la maquinaria del ciclo celular a expresión de genes necesarios para la progresión del ciclo celular y la síntesis de ADN. La actividad de Rb se regula mediante cambios en su fosforilación a medida que las células avanzan por el ciclo. En su estado poco fosforilado (en G0 o en G1 temprana), Rb se une a los miembros de la familia de los factores de transcripción E2F, que regulan la expresión de vario genes relacionados con la progresión del ciclo celular, incluyendo al gen que codifica para la ciclina E. E2F se une a sus secuencias diana tanto presencia como en ausencia de Rb. Sin embargo, Rb actúa como un represor; de tal manera que el complejo Rb/E2F impide que se transcriban los genes regulados por E2F. La fosforilación de Rb por los complejos Cdk4, 6/ciclina D provoca que el Rb fosforilado se disocie de E2F, lo que activa la transcripción de sus genes diana. Por tanto, Rb interviene como un interruptor molecular que convierte a E2F de un represor a un activador de los genes requeridos para la progresión del ciclo celular. Por su parte, el control de Rb a través de la fosforilación por Cdk4, 6/ciclina D acopla esta regulación de la expresión génica a la disponibilidad de factores de crecimiento en G1. Ciclina E y la entrada en Fase S La progresión a lo largo del punto de restricción y la entrada en la fase S está mediada por la activación de complejos de Cdk2/ciclina E. Esto resulta en parte de la síntesis de ciclina E, que es estimulada por E2F después de la fosforilación de Rb. Adicionalmente, la actividad de Cdk2/ciclina E es inhibida en G0 o temprano en G1 mediante el inhibidor de Cdk, p27, que pertenece a la familia Cip/Kip (véase Tabla 16.1). Esta inhibición de Cdk2 por p27 es eliminada mediante múltiples mecanismos a medida que la célula progresa a través de G1. En primer lugar, la
señalización de factores de crecimiento mediante las vías Ras/Raf/MEK/ERK y PI 3-quinasa/Akt reduce la transcripción y traducción de p27, disminuyendo los niveles de p27 en el interior celular. Adicionalmente, la síntesis aumentada de ciclina D da lugar a la unión de p27 a complejos de Cdk4, 6/ciclina D, secuestrándolos e impidiendo su unión a Cdk2/ciclina E. Una vez que Cdk2 se activa, cataliza la degradación completa de p27 mediante su fosforilación y dirigiéndolo hacia su ubiquitinación. Esta autorregulación positiva entonces resulta en la activación completa de los complejos de Cdk2/ciclina E. La Cdk2 también fosforila a Rb, completando su inactivación. Los complejos de Cdk2/ciclina E inician a continuación la fase S, mediante la activación de las proteínas MCM helicasa en los orígenes de replicación, dando lugar a la iniciación de la síntesis de ADN. Punto de control de lesiones de ADN Las proteínas quinasas ATM y ATR son activadas en complejos de proteínas que reconocen el ADN dañado. ATM es activada principalmente por las roturas de doble hebra y ATR por el ADN de hebra sencilla o sin replicar. A continuación, ATR y ATM fosforilan y activan a las proteína quinasas Chk y Chkl, respectivamente. Chkl y Chk2 llamadas quinasas de puntos de control fosforilan e inhiben a las proteína fosfatasa Cdc25, que son necesarias para activar a Cdk1 y Cdk2, de modo que su inhibición da lugar a la detención en los puntos de control de lesiones al ADN en G1, S y G2. Papel de la p53 en la detención en G La detención en el punto de control G1 también está mediada por la acción de una proteína adicional conocida como p53 que es fosforilada tanto por ATM como por Chk2. La fosforilación estabiliza a p53, que de otro modo es rápidamente degradada, resultando en un incremento rápido de los niveles de p53 en respuesta al ADN lesionado. La proteína p53 es un factor de transcripción, y su expresión incrementada da lugar a la inducción del miembro de inhibidores de Cdk de la familia Cip/Kip, p21. La proteína p21 inhibe los complejos Cdk2/ciclina E, desencadenando la detención del ciclo celular en G
Mitosis
Es la etapa de la división celular la cual ocurre en la fase M del ciclo celular. Ocurre en
células somáticas y mantiene el cuerpo en crecimiento. Los objetivos de la mitosis es
conservar la carga diploide (2n) y replicar la célula.
Fases Profase: El comienzo de la profase queda determinado por la aparición de los cromosomas condensados, cada uno de los cuales está constituido por dos cromátidas hermanas (las moléculas de ADN hijas que se produjeron en la fase S). Las cromátidas hermanas condensadas se mantienen unidas a través del centrómero, que es una región cromosómica a la que se unen proteínas dando lugar al cinetocoro —el lugar de anclaje de los microtúbulos del huso—. Además de la condensación de los cromosomas, durante la profase se producen cambios en el citoplasma que conducen al desarrollo del huso mitótico. Los centrosomas (que se duplicaron en la interfase) se separan y migran a lados opuestos del núcleo. Ahí actúan como los
Rotura de la envoltura nuclear: La despolimerización de la lámina nuclear (la red de filamentos que subyacen a la membrana nuclear) resulta de la fosforilación de las lamininas por Cdk1. La fosforilación causa la rotura de los filamentos de laminina en dímeros individuales de laminina, desencadenando directamente la despolimerización de la lámina nuclear. Cdk1 también fosforila a diversas proteínas en la membrana nuclear interna y en el complejo del poro nuclear, desencadenando el desensamblaje de los complejos de poro nuclear y la separación de la membrana nuclear interna de las lamininas y la cromatina. En las células animales, las proteínas integrales de la membrana nuclear son absorbidas a continuación en el retículo endoplásmico, que permanece como una red intacta y se distribuye a las células hijas durante la mitosis. Fragmentación del Aparato de Golgi y RE: La degradación del aparato de Golgi depende de la fosforilación de diversas proteínas de la matriz del Golgi por Cdk1 y otras proteínas quinasas activadas durante la mitosis. Algunas de estas proteínas de la matriz del Golgi (como GM130 y GRASP-65) son necesarias para el acoplamiento de las vesículas recubiertas de COPI a la membrana del aparato de Golgi; su fosforilación por acción de Cdk1 inhibe el acoplamiento y la fusión de las vesículas, lo que provoca la fragmentación de dicho aparato. Formación del Huso mitótico: la activación de Cdkl da lugar a la separación de los centrosomas, que fueron duplicados durante la fase S. Los centrosomas a continuación se desplazan hacia sitios opuestos del núcleo y sufren un proceso de maduración durante el cual se agrandan y reclutan y- tubulina y otras proteínas necesarias para el ensamblaje del huso. La maduración del centrosoma y el ensamblaje del huso implican la actividad de proteína quinasas de las familias Aurora y quinasa semejante a Polo , que se localizan en el centrosoma. Al igual que Cdk1, las quinasas semejante a Polo y Aurora son activadas en células mitóticas, y juegan papeles importantes en la formación del huso y la función del cinetocoro, además de en la citocinesis. Se cree que esta tasa incrementada resulta de la fosforilación de las proteínas asociadas a microtúbulos, por la acción de Cdk1 u otras proteínas quinasas mitóticas, como Aurora o la quinasa semejante a Polo. El número de microtúbulos que emana de los centrosomas también aumenta, de forma que los microtúbulos durante la interfase ser sustituidos por grandes cantidades de microtúbulos cortos que radian desde los centrosomas. Huso mitótico y el punto de ensamblaje El huso es la formación de los microtubulos en la separación de los cromosomas después de producirse la placa metafásica. Está constituido por tres tipos de microtúbulos. Los microtúbulos cinetocóricos se anclan a los cromosomas, los microtúbulos polares se superponen entre sí en el centro de la célula, y los microtúbulos astrales irradian desde el centrosoma hacia la periferia celular. Una vez producido el alineamiento de los cromosomas en la formación del huso metafásico, la progresión hacia la anafase está mediada por la activación de la ubiquitina ligasa del complejo promotor de la anafase ciclosoma (APC/C). Los cinetocoros libres dan lugar al ensamblaje y activación de un complejo formado por proteínas Mad/Bub que inhiben al APC/C al unirse a Cdc20. Una vez que todos los cromosomas se encuentran alineados sobre el huso, el complejo Mad/Bub se disocia, eliminando la inhibición por Cdc20 y dando lugar a la activación de APC. APC/ C ubiquitiniza a la ciclina B, dando lugar a su degradación y a la inactivación de Cdk1. Adicionalmente, APC/C ubiquitiniza a la securina, dando lugar a la activación de la separasa. La
separasa degrada una subunidad de la cohesina, rompiendo el enlace entre cromátidas hermanas e iniciando la anafase. Citocinesis La citocinesis se produce por la contracción de un anillo de filamentos de actina y miosina que estrangula a la célula dividiéndola en dos. El anillo contráctil se forma debajo de la membrana plasmática. La localización de este anillo queda determinada por la posición del huso mitótico, por lo que la célula se divide por un plano que pasa a través de la placa metafásica, perpendicular al huso. A medida que los filamentos de actina y miosina se contraen, estos tiran de la membrana plasmática, lo que hace que la célula se estrangule y quede dividida en dos. A continuación, se rompe el puente entre las dos células hijas, y la membrana plasmática se vuelve a sellar.
Meiosis
La meiosis supone la división de una célula parental diploide en una progenie haploide, de tal manera que cada célula contiene sólo un miembro del par de cromosomas homólogos presentes en el progenitor diploide. Durante la meiosis I, los cromosomas homólogos primero se emparejan unos con otros y luego segregan a células hijas diferentes. Las cromátidas hermanas permanecen unidas, por lo que tras la meiosis I se obtienen células hijas que contienen un único miembro de cada par cromosómico (cada uno de los cuales está constituido por dos cromátidas hermanas). Tras la meiosis I se produce la meiosis II, que se asemeja a la mitosis en que las cromátidas hermanas se separan y segregan a diferentes células hijas. Por tanto, la meiosis II da como resultado cuatro células hijas haploides, cada una de las cuales contiene una copia de cada cromosoma. Fases de la Meiosis I (Meiosis reduccional) El apareamiento de los cromosomas homólogos tras la replicación del ADN no sólo es un proceso clave que subyace a la segregación de los cromosomas en la meiosis, sino que también permite la recombinación entre los cromosomas de origen paterno y materno. Profase I: Este emparejamiento crucial de los cromosomas homólogos tiene lugar durante una larga profase en la meiosis I, que se divide en cinco etapas (leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis) en función de la morfología cromosómica. Leptoteno: La recombinación se produce con una elevada frecuencia durante la meiosis, y se inicia por roturas de doble hebra que se inducen en la profase temprana meiótica por la acción de una endonucleasa altamente conservada denominada Spoll. La form.ación de roturas de doble hebra lleva a la formación de regiones de hebra sencilla que invaden un cromosoma homólogo mediante el apareamiento de bases complementarias (crossing over) Zigoteno : comienza esta etapa con la asociación estrecha de los cromosomas homólogos (sinapsis) durante esta etapa una estructura proteica a modo de cremallera, denominada complejo sinaptonémico, se forma a lo largo de los cromosomas apareados. Paquiteno: Este complejo mantiene a los cromosomas homólogos estrechamente unidos y alineados el uno con el otro durante esta etapa, que se puede prolongar durante varios días. La recombinación entre los cromosomas homólogos se completa durante su asociación en la etapa
Mitosis Meiosis Células somáticas Células sexuales Cada ciclo de síntesis lleva a una división celular Cada ciclo de síntesis lleva dos divisiones celulares (Meiosis I y II) Resultado de dos células hijas diploides (2n) Resultado de cuatro células hijas haploides (n) 1 Hora Días o años Material genético permanece constante Entrecruzamiento (Variabilidad genética) Cromosomas se segregan de forma independiente Cromosomas homologas se encuentran relacionados entre si
