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Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional
Unidad Zacatenco Infectómica y Patogénesis Molecular
Biología Molecular
Axel Soto Muñoz 15 de enero de 2018 Ciudad de México, México.
En ausencia de motivos de secuencia y proteínas capaces de dirigir la transcripción, la proteína que codifica permanecerá invisible para la selección. Cada gen con un impacto fenotípico es alterado por secuencias reguladoras que, junto con la expresión y la actividad de las proteínas codificadas en otros lugares, regulan cuándo se produce la expresión, a qué nivel, en qué condiciones ambientales y en qué células o tejidos. Las secuencias reguladoras transcripcionales son tan importantes para la función del gen como las secuencias codificantes que determinan el conjunto lineal de aminoácidos en una proteína. A lo largo del articulo enfatizaron tres puntos generales. Primero, los cambios en la regulación transcripcional que comprenden un componente cuantitativo y cualitativamente significativo de la base génica para el cambio evolutivo. En segundo lugar, entender cómo evoluciona la regulación transcripcional requiere una comprensión clara de cómo las macromoléculas relevantes interactúan y funcionan en las células vivas. Y tercero, estudiar la evolución de la regulación transcripcional que plantea desafíos únicos e importantes tanto para los enfoques empíricos como analíticos. Varias revisiones recientes han argumentado que los cambios en la regulación transcripcional constituyen un componente principal de la base genética para la evolución fenotípica. Aunque los autores llegaron a conclusiones similares, proporcionaron evidencia limitada para apoyar la afirmación de que las mutaciones que afectan la regulación transcripcional tienen importantes consecuencias evolutivas.
El campo de la evolución molecular se centró en las implicaciones evolutivas del primer componente de la función, mientras que los biólogos del desarrollo estaban más preocupados por las implicaciones funcionales de la segunda. La existencia de "devo-devo" ha centrado la atención en una visión más integradora que abarca tanto la función proteínica como la expresión génica. Cuatro consideraciones adicionales sugieren que la regulación transcripcional debe ser evolutivamente importante. (1) Fenotipos Significativos. Muchos autores han comentado la relación directa entre cuándo y dónde se expresa un gen y los fenotipos funcionalmente significativos que podrían resultar del cambio de estos parámetros. Por ejemplo, la expresión anterior de una hormona podría dar como resultado un crecimiento acelerado, mientras que la expresión ectópica de un factor de transcripción podría dar como resultado una estructura duplicada. Es importante destacar que estas transformaciones fenotípicas pueden ser independientes de los cambios en las secuencias de proteínas. Los cambios en la regulación precisa de la transcripción también pueden tener consecuencias fenotípicas significativas. Por ejemplo, la síntesis de una enzima digestiva en respuesta a la alimentación o la disponibilidad de recursos podría resultar ventajosa en comparación con la producción continua. Tales cambios pueden formar la base del polifenismo y la plasticidad fenotípica. (2) Pleiotrópia coordinada. Debido a que las proteínas que regulan la transcripción interactúan con genes funcionalmente relacionados, una mutación que afecta la función o expresión de un factor de transcripción puede producir una respuesta fenotípica coordinada. Las mutaciones en la expresión de reguladores transcripcionales no son simplemente más pleiotrópicas, sino que tienen más probabilidades de producir consecuencias fenotípicas integradas funcionalmente. (3) La ''paradoja de Hox''. El descubrimiento de que muchos genes reguladores del desarrollo y sus perfiles de expresión están filogenéticamente diseminados dentro de los reinos vegetal y animal plantea un problema obvio, al menos parte de la respuesta parece residir en la reorganización evolutiva de las redes de genes, de modo que muchas interacciones entre estas proteínas y la colección de genes
forma a esta variación. La variación en estas particiones del genoma es ahora altamente cuantitativa, precisa y, en algunos casos, predictiva. Por el contrario, la mayoría de los parámetros de variación intraespecífica se han medido a partir de uno o dos promotores, y varios parámetros básicos nunca se han estimado. Un objetivo importante a corto plazo es caracterizar la variación intraespecífica en las secuencias promotoras: (1) la naturaleza, el nivel y el alcance de la variación y cómo se compara con otras particiones del genoma, como secuencias codificantes, intrones, UTR y regiones intergénicas no reguladoras; (2) cuánto y qué componentes de esta variación influyen en el fenotipo próximo ,fenotipo organismo (anatómico, fisiológico, conductual, etc.) y aptitud física; (3) las frecuencias y heterocigotos de la variación alélica funcionalmente silenciosa frente a la variación alélica neutra de la no neutral en los promotores; y (4) las contribuciones relativas de la mutación, la deriva y la selección de varios tipos a la variación permanente en las secuencias promotoras. Actualmente, la mayor parte de la información sobre la variación poblacional en las secuencias promotoras está disponible para los humanos. Se necesita información comparable de otros organismos, no solo para determinar patrones generales de variación sino también para permitir estudios de seguimiento sobre consecuencias funcionales y selectivas que no pueden llevarse a cabo en humanos por razones éticas y prácticas.
Pocos estudios han analizado los cambios evolutivos en la estructura o función del promotor en detalle. Las frecuencias y patrones de cambio evolutivo en varias características son de interés: (1) la distribución espacial para diferentes tipos de sitios de unión (activador, represor, factor arquitectónico, factor de transcripción general), para sitios de unión de alta y baja afinidad, y entre diferentes tipos de módulos (activador, represor, refuerzo, aislante, e integrador); (2) la composición de sitios de unión dentro de un promotor (ganancias, pérdidas y reemplazo de sitios de unión individuales), el sitio de unión '' cambia '' a una afinidad más alta por un factor de transcripción diferente, y las correlaciones de tales cambios con el número de instancias de un sitio de enlace dentro de un módulo o promotor dado; (3) organización del promotor, incluidos los cambios en el espaciado y orientación de los módulos entre sí y con el promotor basal, la frecuencia de ganancias y pérdidas de los módulos completos y las posibles relaciones entre la rotación y la función del módulo (activador, represor, etc.) ; (4) cambios en la función del promotor próximo incluyendo el nivel, el tiempo y la ubicación de la expresión, así como las ganancias y pérdidas de fases enteras de expresión; (5) cambios en tales modos de regulación transcripcional como constitutivo, metabólicamente inducible, inducible por estrés, entre otros; y (6) cambios en la matriz de reguladores ascendentes que interactúan con un promotor. Dichos análisis serán más informativos cuando se basan en el muestreo denso de taxones y se lleven a cabo dentro del contexto de un marco filogenético robusto. Ningún promotor ha sido sometido a un análisis detallado de este tipo.
La relación evolutiva entre los cambios genéticos y fenotípicos en la transcripción sigue siendo poco conocida, a pesar de muchos casos en los que se ha descubierto información intrigante, pero limitada. Es necesario abordar varios problemas: (1) las proporciones de variación (o diferencias interespecíficas) en la transcripción que son hereditarias, estocásticas y determinadas por el entorno; (2) el alcance de las influencias maternas en la expresión génica, particularmente en embriones; (3) qué tipos de mutaciones dan lugar a diversas diferencias en los perfiles de transcripción, como el nivel alterado, tiempo alterado, nueva ubicación y sensibilidad ambiental; (4) la proporción de variación basada genéticamente en la transcripción que reside en cis (dentro de secuencias
promotoras) y trans (en la expresión o función de reguladores que se unen a esas secuencias); (5) la heredabilidad de componentes particulares de la transcripción, incluida la ubicación, el tiempo de inicio y el cese, el nivel y la respuesta a los inductores o las condiciones ambientales; (6) el grado en que los loci expresados coordinadamente están genéticamente correlacionados, por ejemplo, a través de reguladores rio arriba comunes o el mismo sistema de transducción de señales.
A pesar de las afirmaciones de que las mutaciones dentro de las regiones promotoras constituyen la fuente de variación genética más "relevante" o "importante, la fracción de cambios fenotípicos debida a mutaciones dentro de secuencias reguladoras versus codificantes no se conoce, incluso a una aproximación. Estimar esta relación representa un desafío importante en la evolución molecular. En última instancia, les gustaría medir el amplio impacto de la regulación transcripcional en la evolución de la función del organismo. Varios problemas se destacan: (1) determinar qué tipos de consecuencias fenotípicas resultan de mutaciones en promotores versus secuencias codificantes, y cómo se relacionan con clases funcionales de proteínas codificadas (enzima, factor de transcripción, canal iónico, etc.); (2) a la inversa, saber qué tipos de mutaciones en los promotores contribuyen a los fenotipos (mutación local, reordenamiento cromosómico y transposición, y varias clases dentro de cada uno); (3) evaluar qué tan difícil es lograr un cambio en un perfil de expresión génica, en particular el número y tipo de mutaciones que se necesitan para cambiar características como el tiempo, nivel, ubicación o sensibilidad ambiental de la transcripción; y (4) establecer qué fracción de los cambios fenotípicos del organismo se deben a mutaciones dentro de secuencias reguladoras versus secuencias codificantes.
Concluyen el articulo diciendo que las secuencias promotoras representan para los biólogos evolutivos un territorio extenso y en gran parte inexplorado dentro del genoma. Los principios y un creciente cuerpo de evidencia empírica apuntan directamente hacia la importancia evolutiva de estas secuencias reguladoras. Debido a que la regulación transcripcional es compleja, indirecta, idiosincrásica y dependiente del contexto, comprender los mecanismos evolutivos que dan forma a las secuencias promotoras requerirá una apreciación completa de los mecanismos moleculares, así como el uso de datos comparativos de secuencias promotoras, ensayos bioquímicos y pruebas funcionales. Los desafíos conceptuales y empíricos para estudiar la evolución de los promotores son importantes, pero vale la pena abordarlos. Las ideas sobre la historia evolutiva y los mecanismos que surgirán de análisis detallados de la evolución de los promotores son potencialmente enormes. Esta información será esencial para una comprensión completa de la evolución de la relación genotipo-fenotipo. Es probable que los cambios en la función del promotor sean un componente importante del aislamiento reproductivo, la evolución de la morfología y la fisiología, el origen de la plasticidad fenotípica y la base genética de las novedades evolutivas. Sin embargo, hasta la fecha, casi todo lo que sabemos sobre la evolución de los promotores proviene de biólogos con relativamente pocos antecedentes o interés en la biología evolutiva.
