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INFLUENCIA DE LA CONSTANTE DIELECTRICA EN LA
SOLUBILIZACION DEL DIAZEPAM
*María Cristina Neira O. *Fernando Jiménez M. **Luisa Fernanda Ponce de León
l. INTRODUCCION
Uno de los problemas más frecuentes en la formulación de vehículos far macéuticos lo constituye la baja solubilidad de los principios activos en aque llos solventes de uso corriente.
La manera más simple de abocar este inconveniente es tratar de solubi lizar el principio activo no hidrosoluble, por alguno de los distintos métodos disponibles para ello como el empleo de agentes tensioactivos, cosolvencia, complejación, etc., o recurriendo a la formulación de sistemas heterodisper sos lo que conlleva problemas mayores en la estabilidad y lin.'lita las vías de administración.
Como una posible solución a los inconvenientes anteriores, se ideó este proyecto con el fin de establecer una técnica lógica y ordenada que permita la adecuada formulación de vehículos que constituyan soluciones verdaderas.
11. REVISION BIBLIOGRAFICA
l. Reseña bibliográfica del Diazepam
El Diazepam, conocido medicamento tranquilizante, corresponde quími camente al 7-cloro-1,3- dihidro-1-metil-5- fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona; es oficial en la U.S.P. XIX (1), la cual lo describe como "Polvo cristalino
Estudiantes de tesis. ** Profesora asistente - Departamento de Farmacia.
blanco amarillento, prácticamente inodoro; poco soluble en alcohol y franca mente soluble en cloroformo". En ella además se hace mención del producto inyectar,le como "Solución estéril de Diazepam en un medio adecuado con un contenido de 10 mg en 2 ml y un pH de 6.2 a 6.9".
En la actualidad, no existe información bibliográfica en cuanto a su valor cuantitativo de solubilidad en agua u otro solvente, como tampoco para su constante de basicidad o su estabilidad en diferentes medios (2,3).
En 1969 Takacsi y Nagi (4) produjeron soluciones inyectables de Diaze pam de 5 mg por ml en soluciones de glicofurol al 5'0% en peso. En 1970 Cartensen ( 5) obtuvo una concentración de Diazepam de 5 mg por ml, utili zando el sistema polietileno glicol 400 y agua (9:1) peso a volumen; poste riormente el mismo investigador (6) mantuvo esta concentración en un ve hículo de polietileno glicol 400-alcohol del 95%-agua (60:15:25) en peso.
- Constante dieléctrica
En los estudios de la solubilidad de una sustancia en un medio dado, es necesario considerar los efectos químicos (tales como reacciones de neutrali zación ácido-base interpretadas bajo la teoría de Lewis), estructurales (como presencia de grupos hidrofilos y/o lipofilos y balance de los mismos) y eléc tricos (momento dipolar, constante dieléctrica, fuerzas de Van Der Walls,, de London, electrotáticas, etc.) que conducen a las interacciones mutuas en tre el soluto y el disolvente.
Como todos estos fenómenos se encuentran inter-relacionados y sus efec tos convergen hacia las manifestaciones eléctricas, el evaluar estas últimas permitirá resolver en gran parte el problema de la incorporación de sólidos a formas líquidas.
Para que un soluto se disuelva en un líquido, es necesario que el segundo disgregue las moléculas del primero y facilite de esta manera su solvatación; este proceso depende tanto de la constante dieléctrica (D) del solvente como de la polaridad de las moléculas del soluto y el disolvente.
A mayor carácter polar del soluto, mayor fuerza de atracción entre sus moléculas y por lo tanto mayor resistencia a la disgregación; matemática mente la atracción se expresa por la ecuación de Coulomb:
Siendo F la constante de atracción o repulsión en dinas, existente entre dos partículas con cargas q 1 y q 2 respectivamente, que se encuentran separa das una distancia de r cm.
Se ha demostrado experimentalmente que para disminuir F es necesario recurrir al empleo de solventes de alta D y esto implica que la fuerza de
do sulfúrico en alcohol etílico, estudiando el efecto hipocrómico debido al contenido de agua; y la normalidad del ácido sobre las soluciones de Diaze pam y luego, se establecieron las condiciones óptimas-ácido, sulfúrico 0.1 N en alcohol del 95 % en peso - y una longitud de onda de 368 nm. En el segun do método, se utilizó Cloroformo neutro a 315 nm.
Las dos técnicas fueron analizadas estadísticamente para determinar su precisión, reproducibilidad y nivel de confianza.
Para determinar la solubilidad del Diazepam, se utilizaron frascos viales de 20 mi saturando en ellos, 10 ml de cada vehículo con el fármaco.
Los viales una vez cerrados con agrafe, se colocaron en una canastilla y se sometieron a vibración por espacio de 30 minutos a una intensidad de 15 m/s^2 en un vibrador MLW modelo NTS l. Terminada la operación se colocó la canastilla en un baño de agua con control de temperatura a 20± O .5°^ C du rante 24 horas.
Transcurrido este lapso, se tomaron muestras del líquido sobrenadante sin retirar los frascos del termostato. Para tal fin, se emplearon pipetas de 1 y 2 mi en cuyo extremo se acondicionó un dedal de papel de filtro cuantitativo Whatman No. 4.
La cantidad de Diazepam solubilizado en cada sistema, se determinó por fotometría al ultravioleta utilizando ácido sulfúrico 0.1 N en alcohol (95% en peso) a 368 nm o Cloroformo a 315 nm y un espectrofotómetro Perkin Elmer Coleman 139.
Las constantes dieléctricas de los solventes puros y de sus mezclas bina rias o ternarias, se determinaron por lectura directa en el oscilómetro Sargent modelo V el cual fue previamente calibrado a 25± 0.
º C con mezclas de dioxano y agua desmineralizada por una columna Barnstead modelo MMO.
Por existir un número de muestras bastante elevado que hacía imposible la determinación de la constante dieléctrica a cada una de ellas, se realizó un muestreo estadístico de selección.
Ante la imposibilidad de evaluar las constantes dieleétricas a la misma temperatura a la cual se estudió la solubilidad (
º C), se hizo necesario recu rrir a la deducción de ecuaciones matemáticas para la corrección de los resul tados.
IV. RESULTADOS
l. Solubilidad del Diazepam en agua y algunos vehículos perorales.
Los datos de la tabla I contienen los resultados obtenidos en la determi nación de la solubilidad del Diazepam en el agua, trabajando con pos tama-
TABLA I
DETERMINACION DE LA SOLUBILIDAD DEL DIAZEPAM EN AGUA A PARTIR DE DOS TAMAÑOS DE PARTICULA DIFERENTES
Especificación (^) Cristales Pulverizado
Diámetro medio (micras) Aritmético (da) 48.25 4. De superficie ( ds) 60.60 6. De volumen (dv) 33.50 7. De volumen superficie (dvs) 102.00 11.
Superficie específica Por unidad de peso (Sw) (^) 128.0 cm: /g 1180.0 cm^2 /g Por unidad de volumen (Sv) (^) 588 cm^2 /cm^3 5410.0 cm^3 /g
Solubilidad del diazepam Se Sp 44.40 44. 43.60 43. (μg/ml) 39.00 39. 39.80 40. 40.20 44.
Promedio ± 2 a 41.40 ± 4.85 42.60 ± 4.
ños de partícula diferentes, cuyas características micromeríticas determina das por microscopía se encuentran en la misma tabla.
A pesar de que Sp es ligeramente mayor que Se, sólo se podría afirmar que la reducción del tamaño de partícula aumenta la solubilidad del Diaze pam, si se comprobara que los resultados corresponden a muestras diferentes. Recurriendo al método del t student se concluyó que desde un punto de vis ta estadístico, no hay razón para considerru.,:los resultados diferente�, por consiguiente, con un nivel del 99% de confianza los resultados pueden consi derarse pertenecientes a la misma muestra.
La solubilidad del Diazepam en los solventes puros se ilustra comparati vamente en la figura 1 y los resultados obtenidos en algunos vehículos de uso perora! se muestran en las figuras 2 y 3.
Se dedujo como modelo matemático que la solubilidad del Diazepam en soluciones de Sacarosa, se pueden expresar como:
s = So^ e(3.714^ Az)^ (5)
en donde S corresponde a la solubilidad (μg/ml), alcanzada en una solución acuosa de sacarosa de composición Az (gramos de sacarosa/100 ml de solu ción) y So la solubilidad del Diazepam en agua.
FIGURA 2
SOLUBILIDAD DEL DIAZEPAM EN SOLUCIONES ACUOSAS DE SORBITOL s (μg/ml)
300 J
250
200
150
100
50
20 40 60 SORBITOL % PESO A VOLUMEN
FIGURA 3
SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM EN SOLUCIONES ACUOSAS DE SACAROSA A 20 ° C
(μg/ml) (^) 350
300
250
200
150
100
50
o '------------- SACAROSA^ o/o o (^20 ) so PESO A VOLUMEN
REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-f'ARMACEUTICAS
o
s (mg/ml)
10
FIGURA 4a
SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM (mg/ml) EN MEZCLAS DE DIOXANO-AGUA A 20 °C
600 s (mg/ml)
450
20 30 40 50 50 60 70 80 90 lOOm Dioxano % en peso FIGURA 4b
LOGARITMO DE LA SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM (mg/ml) CONTRA EL% EN PESO DE DIOXANO EN LA MEZCLA
o (^10 ) % Dioxano
30 40 50 60 70 80 90
FIGURA 5a
SOLUBILIDAD (S) DEL DIAZEPAM EN MEZCLAS BINARIAS DE ALCOHOL-AGUA A 20 °^ C
s (mg/ml)
o^40
FIGURA 5b
(^80 ) alcohol % en peso
LOGARITMO DE LA SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM (mg/ml) CONTRA EL% EN PESO DE ALCOHOL EN LA MEZCLA
Log S 1.
0.
o.o
--0.
-1.
o 25^50 (^75) 100% Alcohol % en peso
- Diseño de mezclas de solventes
Para la elaboración de posibles vehículos, se seleccionaron cinco solven tes básicos a saber: polietileno glicol 400, propileno glicol, alcohol bencílico, alcohol etílico comercial y agua. Las posibles combinaciones de éstos for mando sistemas binarios y ternarios pudo calcularse por medio de la ecuación:
e =-----^ n! n (^1) r! (n - r)!
Si consideramos además, que cada uno de los constituyentes pudo estar entre 1 y 99 en los sistemas binarios y entre 1 y 98 en los ternarios, el núme ro de vehículos posibles es tan elevado que resultaría prácticamente imposi ble determinar la constante dieléctrica de cada uno de ellos.
Por esta razón, se optó por elaborar mezclas seleccionadas al azar y deter minar su lectura en el oscilómetro para luego hallar D por interpolación en la curva de calibración. Como se conocía la composición de la mezcla se calcu laba la D según la ecuación ( 4) y por último se evaluaba la desviación teórico práctica de acuerdo al porcentaje de desviación (ItiE) dado por:
De -De %.E= x 100^ (11) De
en la que De representa 1� constante dieléctrica calculada y De la constante dieléctrica experimental.
FIGURA 6a
DIAGRAMA DE FASES PARA EL SISTEMA: ALCOHOL BENCILICO-POLIETILENO GLICOL (400)-AGUA 100 % polietileno glicol
100% alcohol bencilico 100 % agua
FIGURA 7b.
RELACION ENTRE LA CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE Y EL DIAGRAMA DE FASES DEL SISTEMA
100 % propileno glicol
100% alcohol bencílico (^) 100% agua
FIGURA 8
CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE PARA LAS MEZCLAS DE PROPILENO GLICOL-POLIETILENO GLICOL 400-AGUA
100 % propileno glicol
100 % polietileno glicol 100 % agua
FIGURA 9
CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE PARA LAS MEZCLAS DE POLIETILENO GLICOL 400-ALCOHOL BENCILICO-ALCOHOL DEL 95 % EN PESO
iOO % polietiieno glicol /
!^ ·. r·. ..
100 % alcohol benc '.lico 100 % etanol
L..
FIGURA 10
CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE PARA LAS MEZCLAS DE PROPILENO GLICOL-ALCOHOL BENCILICO-ALCOHOL DEL 95 % EN PESO
' \ ,(' "-. - >.- .l ' (^) ' ' (^) ;---, { (^). (^) ' I 1 '·
'. - --^ �'·�. -� \
' (^)... ..' ,, � 100 % alcohol bencilico^1 í,.) "'.. etanol
Los resultados experimentales se ajustaron a los valores calculados según la ecuación ( 4) con una desviación máxima del 2.5 % y esto facilitó en parte, la elaboración de los diagramas correspondientes, algunos de los cuales se presentan en las figuras 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12. Estas son representaciones similares a los sistemas ternarios convencionales en los cuales están señaladas las mezclas de dos o tres componentes que presentan una constante dieléctri ca calculada, igual a la señaladas por la línea continua.
Para la determinación de las constantes dieléctricas teóricas de las mez clas de solventes, se desarrofüuon las ecuaciones que se presentan a continua ción, en la tabla, expresando la composición en peso y utilizando las constan tes dieléctricas experimentales de los solventes puros.
Como convención para la Tabla 11 se utilizó:
AW = Agua
PEG ( 400) = Polietileno glicol ( 400)
AE Alcohol etílico
AB = Alcohol bencílico
PG = Propileno glicol
qmi representan el porcentaje en peso del componente en el sistema.
TABLA U
ECUACIONES PARA EL CALCULO DE LA CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE EN SISTEMAS BINARIOS
Sistema
Alcohol bencílico-agua Alcohol etílico-agua Propileno glicol-agua Polietileno glicol 400-agua Alcohol etílico-alcohol bencílico Propileno glicol-alcohol bencílico Polietileno glicol 400-alcohol bencílico Propileno glicol-alcohol etílico Polietileno glicol 400-alcohol etílico Polietileno glicol 400-propileno glicol
Ecuación
D = 0.673 AW + 13.
D = 0.554 AW + 25.
D = 0.484 AW + 32.
D = 0.613 AW + 19.
D = 0.119 AE + 13.
D = 0.189 PG + 13.
D = 0.060 PEG + 13.
D = 0.070 PG + 25.
D = 0.059 AE + 19.
D = 0.129 PG + 19.
- Relaciones entre solubilidad y la constante dieléctrica
5.1 En el sistema dioxano-agua
La figura 13, representa el comportamiento de la solubilidad del Diaze pam a 20°^ C, en función de la constante dieléctrica de las mezclas dioxano-
REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMIC0-FARMACEUTICAS
agua. Aplicando el procedimiento de mínimos cuadrados, se obtiene para la recta, un coeficiente de correlación de 0.991, ajustándose los resultados a la expresión matemática: Log S = 2.919 - 0.05456 D (12)
De esta relación se deduce que entre la solubilidad (S) del Diazepiim (mg/ml) y la constante dieléctrica del sistama dioxano-agua (D), a 20º^ C, exis te una relación exponencial de la forma:
8 = 829.838 e-(O. l257 D) (13)
5.2 En el sistema alcohol-agua
Una vez determinado el comportamiento de la solubilidad del Diazepam en función de la constante dieléctrica del sistema dioxano-agua, se estudió el comportamiento de la solubilidad del Diazepam en función de la constante dieléctrica del sistema alcohol-agua, debido a la toxicidad que el dioxano presenta en la formulación de productos farmacéuticos para uso humano y veterinario. El cambio de sistema de solubilización permitió, además, com-
Log S
2.
1.
o.o
-1.
FIGURA 13
SOLUBILIDAD DEL DIAZEPAM (mg/ml) COMO FUNCION DE LA CONSTANTE DIELECTRICA DEL SISTEMA DIOXANO-AGUA
-2.0 �-------------------------- o 10 20 30 40 50 60 70 80 CONSTANTE DIELECTRICA (20°^ C)
LogS
FIGURA 14
SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM (mg/ml) COMO FUNCION DE LA CONSTANTE DIELECTRICA DEL SISTEMA ALCOHOL-AGUA
·-·�
. ·--------· 0.
0.
o.a
o.o
-o.a
-0.
-0.
-1.
-1.5._____________________________ (^25) 35 45 55 65 75 CONSTANTE DIELECTRICA (
° C)
pesar de estar relacionada con la constante dieléctrica del solvente, vari'a se
gún el vehículo en el cual se determine.
5.4 Solubilidad del Diazepam como función de la constante dieléctrica de
los sistemas sacarosa-agua y sorbitol-agua
Como la constante dieléctrica a 20°^ C, de una solución acuosa de sacarosa
al 60% peso a peso, es igual a 60 (17) y el desplazamiento que causa la saca
rosa en el agua es de 0.647 ml/g, se deduce que una solución al 60% peso a
volumen es equivalente a una solución al 54.24% peso a peso. Es posible en
tonces, aplicando la ecuación simplificada de Moore, obtener la constante
dieléctrica aparente de la sacarosa, así:
60 = 0.4576 x 80.36 + 0.5424 x D
D = 46.
En el sistema sacarosa-agua la constante dieléctrica resultante se puede expresar en términos del porcentaje de sacarosa (AZ) según:
D = 0.4643 AZ + 0.8036 W D- 0.8036 W AZ=
para W = % agua en peso.
Al reemplazar la ecuación (14) en (5) se obtiene: S = So e
to.osoo-6.42SW> (l5) la cual constituye una relación empírica que expresa matemáticamente la relación existente entre la solubilidad del Diazepam y la constante dieléctrica del sistema de sacarosa-agua, que se propone para futura comprobación.
De manera- similar, al tener el sorbital U.S.P. una constante dieléctrica de 60 a 20
º (^) C (18) y siendo el desplazamiento de éste igual a 0.75 ml/g, se obtie
ne que la solubilidad del Diazepam como función de la constante dieléctrica del sistema sorbitol-agua se puede expresar así:
S = 61.824 e (0.051^ D ·^ 4.066 W)^ (16)
para 40 ,,;;; W ,,;;; 70 porcentaje de agua peso a peso y S en μg/ml y que consti tuye también una ecuación empírica sujeta a modificación luego de un análi sis experimental posterior.
- Bases para la formulación de posibles vehículos
El hecho de que el Diazepam se presente en forma de dosificación de 2, y 10 mg, ayuda a delimitar el intervalo dieléctrico utilizable entre 13 y 40 si se desea solubilizar dichas cantidades en 1 ml de vehículo (figura 15a). Sin embargo, si se proporcionan las mismas cantidades, solubilizadas en 2 o 5 mi de vehículo, puede ampliarse el intervalo aprovechable a valores de constante dieléctrica menores o iguales a 60 y en este caso debe recurrirse a las gráficas (15a) y (15b) para determinar el requerimiento dieléctrico del Diazepam que proporcione la dosificación deseada. Para �ol1:1?ilizar lOmg una _ de Diazepam en 1 ml de vehículo, se puede preveer las s1gu1entes consideraciones:.re�tncc10n al contenido de agua en la formulación, teniendo en cuenta
a) El máximo valor de la constante dieléctrica es 40.
b) Si se expresa la ecuación (4) como: 40 = 0.8036 W + 0.01 Di Ci
