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Tema 3. Ritmos biológicos
Ritmos biológicos
Un ritmo biológico es un cambio periódico en una función, si el ritmo está programado genéticamente el ritmo será endógeno y si está regulado por factores externos será exógeno. En el estudio de los ritmos es muy importante saber el periodo y si es o no dependiente de señales externas. En el caso de los ritmos endógenos, para estudiarlos se deben eliminar las señales externas relevantes para discernir si el ritmo es endógeno o no. Los ritmos circadianos, ultradianos (ciclo menor de 24h, como la secreción hormonal) e infradianos (ciclo mayor de 24h, como los circanuales) son ritmos endógenos. La razón por la que se llaman circadianos es porque el reloj biológico no está ajustado exactamente a 24h y varía de un individuo a otro. En el caso de mamíferos, quien marca los ritmos endógenos es el núcleo supraquiasmático. Los ritmos endógenos son un ejemplo de homeostasis anticipatoria, es decir, que te prepara para lo que va a venir.
Ritmos circadianos
En la mayoría de variables fisiológicas hay ritmos circadianos, como la temperatura corporal que cuando nos despertamos aumenta y al irnos a dormir disminuye. Ocurre lo mismo con la presión sanguínea o con la excreción de K+. En el caso del cortisol, mientras se duerme está bajo pero empieza a aumentar antes de despertarse y baja paulatinamente durante el día. Para estudiarlos matemáticamente se usa la función seno-coseno, que es la función de las ondas. En una onda se miden el periodo (aprox. 24h), la amplitud (grado de cambio) y la acrofase (punto en el que el ritmo llega al máximo), si ajustamos esto a parámetros biológicos obtenemos valores que podemos estudiar. La acrofase se usa para ver desfases entre ritmos, por ejemplo en la secreción de cortisol: el estándar es tener un pico de cortisol antes de despertarse, si una persona lo tiene más tarde quiere decir que su ritmo está desfasado respecto al estándar. Esto se ve en personas que viajan a otra zona horaria, quienes, aunque tengan su periodo ajustado a 24h, tendrán su acrofase completamente desfasada (Jetlag). Aun así, muchas veces el ajuste es muy forzado y no obtenemos resultados que se ajusten a la realidad. Por esto, y por no haber otros métodos de análisis, el estudio cuantitativo de los ritmos biológicos presenta tantos problemas. Esquema de los ritmos circadianos Lo que marca el rimo endógeno que es de aprox. 24h es el marcapasos (“pacemaker”) influido por señales lumínicas solares (“entrainment”) que lo sincronizan a 24h mediante pequeños ajustes. Todas las células tienen su propio ritmo aprox. de 24h (se puede ver por la actividad electrofisiológica), por lo que hay que sincronizarlas todas, esto lo hace el marcapasos imponiendo su ritmo al resto de células (osciladores esclavos). El marcapasos principal en mamíferos es el núcleo supraquiasmático (SCN). La actividad electrofisiológica de las neuronas tiene una ritmicidad propia de aprox. 24h que es independiente de señales externas y que varía de un animal a otro. Si cambiamos el SCN de un ratón por el de otro, el ritmo del ratón receptor será el del donante. Se vio que cuando se establecía el ritmo del donante en el receptor aún no se habían establecido conexiones entre el SCN y el resto del SNC, lo que llevó a pensar que algunas señales del SCN eran difusibles: cardiothropin-like cytokine.
En mamíferos el supraquiasmático es el núcleo que controla los ritmos. Uno de los mecanismos mejor descritos es que procesos bioquímicos pueden explicar cómo funcionan los ritmos circadianos. Hay un sistema que se autoinhibe o que provoca unos cambios que lo acaban inhibiendo al cabo de un tiempo, por lo que hay fases de activación e inhibición. El sistema de inhibición tiene una vida determinada y cuando acaba el sistema vuelve a activarse.
Genes implicados en la regulación del ritmo
El sistema básico es el “Core loop” y hay unos sistemas auxiliares (accessory loop). El básico consiste en la dimerización de CLOCK y BMAL1 que actuaran sobre elementos de respuesta y eso implica la activación de una serie de genes, principalmente PER y CRY. Estas proteínas cuando se forman dimerizan formando un complejo que inhibe la acción por inhibición, de forma que se bloquea la transcripción de los factores iniciales. Esta es la parte transcripcional, hay otra que son modificaciones postranslacionales que hace que haya un desfase temporal entre una cosa y la otra porque la vida de las proteínas dura un tiempo determinado. Estos genes están presentes en casi todas las células, por eso todas tienen capacidad intrínseca de tener ritmos, pero el supraquiasmático es capaz de poner orden en todas las células.
Cuando se manipula el sistema y se aplican pulsos de luz, la eficacia de estos es distinta en función de en qué momento se están aplicando. Esto es importante porque lo que se intenta estudiar un periodo de desfase se mide con la acrofase, que es la forma crítica de objetivar el desfase. Cuando se analiza y se ve que hay un desfase se intenta corregir para resincronizarlo, que no es lo mismo si estas atrasado o avanzado respecto a la referencia. Las manipulaciones que se introduzcan son importantes porque dependiendo de cuando se dé el pulso de luz cuando los animales están en free running (porque se ha aplicado oscuridad constante). Si se aplican pulsos de luz en momentos determinados ayudan a sincronizar, y la eficacia de estos pulsos de luz depende del momento en que se den.
El supraquiasmático controla los ritmos circadianos indirectamente
Esta influencia tan importante del supraquiasmático y de la luz se procesa con rutas específicas. Hay muchas vías implicadas. El supraquiasmático puede enviar señales hacia fuera, hoy día se sabe que la sincronización que provoca el núcleo a veces también es mediada por señales difusibles, no solo por inervación nerviosa. En todo caso, siguiendo el esquema clásico, una de las zonas donde más proyecta el núcleo es a la zona SPVZ (subparaventricular). El supraquiasmático envía proyecciones directas al paraventricular también, pero más al SPVZ. Esta última envía mucha información a otras zonas, es como una estación de relevo, como una zona intermediaria. Aun así hay otras conexiones que no necesitan pasar por esta zona como el área preóptica o los núcleos talámicos. Estos núcleos de la línea media del tálamo y el basal forebrain son núcleos del tálamo relacionados con los sistemas colinérgicos que proyectan a la corteza (sistema de activación general que afecta a la regulación autonómica, actividad motora, memoria, mecanismos de recompensa…) Hay que recordar las generales y las más importantes para la regulación de arousal.
Funcionamiento del núcleo supraquiasmático
Su organización varía mucho de unas especies a otras. La división entre shell y core se corresponde bastante con lo que sabemos de rata, pero no tiene porque ser ese esquema aplicado a otras especies incluyendo humanos, solo es una referencia. En la división mencionada es importante saber qué es lo que capta la información que viene de la retina: la retina hace sinapsis en el core en neuronas fundamentalmente de VIP. Es muy llamativo que en el supraquiasmático los neuropéptidos son fundamentales, aunque también hay NT clásicos. Las señales que vienen de la retina emplean glutamato como neurotransmisor y también un péptido que activa AMPc (el PACAP). El core es la zona que se considera importante para los ritmos endógenos, aunque es muy importante también la conexión entre core y shield. Cuando hablamos de señales de salida pueden venir a través del shield pero también a través del core, los dos envían señales hacia fuera. Si hablamos de las señales de entrada las hay desde la retina, IGL (una parte del tálamo muy fina que esta relacionada con los ritmos circadianos, la retina envía señales al IGL y este comunica con el supraquiasmático). También hay señales de serotonina, aunque no se sabe exactamente como. Estas tres son las señales que entran fundamentalmente en el core, aunque hay mas. El núcleo supraquiasmático por tanto es el sistema maestro pero lo es gracias a muchas otras estructuras que modulan su actividad. La melatonina también actúa siendo regulada indirectamente por el supraquiasmático, y a su vez puede modular la actividad de éste, pero es especialmente relevante cuando se habla de ritmos circanuales. La retina envía señales al núcleo supraquiasmático Y A OTROS NUCLEOS, siendo el más importante de los otros el IGL.
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Patrones de actividad
La condición para que algo se pueda considerar un ritmo es que el patrón se mantenga durante varios días. Así fue como se descubrió el patrón de actividad de los animales, que ahora ya se mide con glucocorticoides. En el grafico rojo y negro se ve claramente que hay un patrón alto de actividad en la fase nocturna igualmente. Si se lesiona el supraquiasmático el ritmo se mantiene, por tanto debe haber otros reguladores, ahora se piensa un poco en el dorsomedial, pero hay dudas de cuán importante es. Con los cambios en la disponibilidad de alimento somos capaces de modificar muchos patrones de actividad rítmica, tanto en el SNC como en tejidos periféricos, como hígado u otros. Lo importante es que la regulación por comida es capaz de anteponerse a la regulación que diga el supraquiasmático en muchas estructuras, sobre todo a nivel periférico. Ahora hay un nuevo interés con el tema de los ritmos porque el aplanamiento de estos puede estar relacionado con patologías psiquiátricas, la regulación del metabolismo también se ve afectada por discordancias, etc.
Secreción pulsátil
Decir ritmo ultradiano en el caso de las hormonas es más o menos equivalente a secreción pulsátil, típico patrón de muchas hormonas. Esto se estudió inicialmente en la secreción de LHRH en el hipotálamo mediobasal, donde hay neuronas con actividad rítmica que se corresponde con una secreción pulsátil. Las neuronas tienen un patrón rítmico de actividad, esto da un patrón rítmico de secreción de LHRH. Si a los animales se les destruye esa zona impidiendo la secreción de LH, si se sustituye de alguna forma (por administración de la hormona), siempre que se haga de forma continua la función reproductora no se reestablece la actividad reproductora, porque se vio que para que esta actividad funcionara necesitaba de secreción pulsátil. En ratas se ha estudiado la secreción pulsátil con corticoesterona. Se analizaba cada 5 minutos con un sistema automatizado de toma de muestras de sangre pequeñas continuamente. Se extraía el plasma, se añadía solución fisiológica y se volvía a inyectar la sangre al animal. Las ratas hembras muestran un patrón espectacular de secreción pulsátil, en media más intensa que los machos, con niveles medios más altos de noche que de día. Para tener una idea de la actividad se necesita mirar con medias en los niveles, ya que en un momento determinado la muestra no es nada representativa. Esta secreción pulsátil que se observa a nivel periférico puede traducirse en una secreción pulsátil en el hipocampo (dentro del SNC). Cuando los animales son expuestos a una situación de estrés los niveles de corticoesterona varían en el hipocampo. La secreción pulsátil no es dependiente del supraquiasmático, depende de otros factores.
Ritmos circanuales y estacionales
Han sido demostrados en algunas especies de mamíferos y otros vertebrados. Cuando hablamos de estos ritmos siempre se piensa en la glándula pineal, pero hay más. En mamíferos es cierto que los ritmos estacionales y circanuales vienen regulados de forma más simple que en los vertebrados: la luz afecta al supraquiasmático, que afecta a la función de la pineal, que libera melatonina, que actúa en sus células diana. En cambio en los no mamíferos vertebrados el tema es más complejo porque hay otras estructuras fotoreceptoras a parte del ojo. La retina es una de ellas, pero la pineal también actúa como receptor de intensidad lumínica, y algunas zonas del SNC, entre ellas algunas zonas del hipotálamo. En vertebrados hay muchas estructuras del SN que contienen opsinas y que son sensibles a la luz. En zebrafish hay muchas neuronas fotoreceptoras con opsinas repartidas por el SNC aunque no se sabe bien para que están. Se supone que en los no mamíferos hay una interacción entre las distintas estructuras receptoras de luz, y en las aves la pineal tiene un ritmo propio independiente del supraquiasmático. A parte de eso, la regulación de los ciclos circanuales o estacionales en el caso de los mamíferos vienen muy regulados por la pineal, pero también hay una regulación circanual no mediada por la melatonina. Es decir para mamíferos la melatonina es mucho más imprescindible que para los no mamíferos. Esquema aplicable a vertebrados no mamíferos: la primera cuestión es que efectivamente en el hipotálamo hay células fotosensibles (gris), que tienen una prolongación que va a parar al ventrículo no se sabe porque. Estas células tienen opsinas para interaccionar con la luz, y cuando se activan envían señales hacia una zona de la hipófisis llamada pars tuberalis, que es una zona enigmática de la hipófisis pero el papel que tiene es la regulación de los ritmos circanuales. Una de las cosas más características de la pars tuberalis es que posee muchos receptores de melatonina (MT principalmente). Así, sabemos que cuando se activa se forma TSH en estas células con actividad tirotropa en la pars distalis, y esta TSH actúa sobre células ependimarias del tercer ventrículo y forma dehiyodasa (las que pasan de T4 circulante a T3 local, que actuara en las zonas del hipotálamo basal, activando la GNRH al sistema portal hipofisario para acabar generando gonadotropinas). Estos son los aspectos de los ritmos circanuales independientes de la melatonina, pero esta sigue siendo una hormona muy importante como se puede deducir por al gran cantidad de receptores.
Los ciclos de melatonina se activan SIEMPRE por la noche, ya que depende únicamente de la luz, no importa si el animal es nocturno o diurno. Pero el hecho de activar el simpático o el parasimpático no significa que se haya de activar todo el sistema de golpe, ya que si eso fuera así al activar el simpático por la noche en este sistema de melatonina nos debería subir la frecuencia cardiaca durante la noche.
Los papeles de la melatonina:
La melatonina modula la actividad del supraquiasmático de forma importante. Por un lado el núcleo controla de forma indirecta la actividad de la síntesis de melatonina, pero al mismo tiempo esta sirve para afectar al núcleo supraquiasmático en los receptores de melatonina, pudiendo contribuir a la sincronización. Por ello a veces se recomienda tomar pastillas melatonina en situaciones de Jetlag para ajustar el ritmo a nuevas condiciones. Parece que funciona, pero hay que tomarlo en un momento preciso, antes de ir a dormir. A parte de ese papel en el ritmo circadiano, el papel de la melatonina está asociado fundamentalmente a los ritmos circanuales. La melatonina está asociada a las horas de oscuridad, por tanto a más horas de oscuridad más melatonina se sintetiza. Tenemos un sistema biológico de detección de que aumentan o disminuyen las horas de oscuridad, siendo esto fundamental para la reproducción. La complicación viene cuando te das cuenta que todo depende del periodo de gestación, por lo que el impacto de la melatonina tiene que estar ajustado de tal forma que las crías nazcan en el periodo más adecuado dependiendo de cuanto dure el periodo de gestación. El relacionar fotoperiodo con reproducción se estudia mucho para granjas y animales domésticos. Esto se combina con periodos en que el animal ni siquiera responde a los niveles de melatonina.
Efectos fisiológicos y farmacológicos de la melatonina de forma general
La melatonina es muy frecuente en la naturaleza, es muy versátil y se encuentra en muchos animales distintos. En la mayoría de vertebrados se forma en la pineal, pero puede hacerlo en otros lugares. Se han caracterizados dos timpos de receptores de la melatonina (MT1 y MT2).Los efectos cronobiológicos de la melatonina dependen mas de un receptor o de otro dependiendo del animal. Los receptores están distribuidos por la periferia. Papeles atribuidos: papel hipnotico (inducción del sueño), puede estar relacionado con un efecto ansiolítico y a que ayuda a sincronizar los ritmos, por tanto se sugiere su efecto como hipnotico. Hay datos experimentales en animales que indican que tenga un posible papel antidepresivo. Papel como antioxidante: esta bastante demostrado, los mecanismos de estrés oxidativo están asociados a muchas patologías como procesos degenerativos, muerte cerebral, inflamación, etc. Por tanto la melatonina sugiere un papel interesante como antioxidante. Aplicado a nivel humano no se sabe hasta que punto es útil. Una de las cosas que se ha incorporado a los papeles es el papel oncostatico, reducción del crecimiento de tumores. Si se miran muchos de los efectos de la melatonina parece que son efectos muy beneficiosos en general.
Si hay efectos fisiológicos son difíciles de observar, todo estos estudios son a nivel farmacológico. Cuando se estudian especies que viven cerca del ecuador apenas hay efectos, y a medida que te alejas del ecuador se ve mas la relación entre fotoperiodo, melatonina y reproducción.
