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Diagnostico prenatal. Pasado, presente y futuro.
Los errores de laboratorio en este tema son muy importantes porque no hay vuelta atrás. En el diagnostico prenatal no se pueden tener errores, todo es a contrareloj y tiene determinaciones legales. Todo tiene consecuencias y no hay vuelta atrás o segundas oportunidades. El diagnostico prenatal tiene que estar hecho antes de la 22 semana de gestación.
Un método invasivo es necesario, se lo considera a todo cuerpo extraño que se introduce en el organismo, en general son bastante traumáticos como el sondaje. Las inyecciones no se van a considerar medio invasivo aunque lo sea. Algunos son más invasivos que otros. Se llama métodos invasivos aquellos métodos que obtienen el material fetal con una punción vía abdomen o vía vaginal. Si es a través del abdomen es una coriocentesis o amniocentesis. El método invasivo es el que hasta ahora es necesario para obtener un diagnostico fina. Un ejemplo de método invasivo es una amniocentesis, en el que con una aguja y ayudado de un ecógrafo, se introduce a través del abdomen y obtenemos líquido amniótico. Por ello necesitaremos un volumen grande liquido amniótico para hacerlo sin problemas por lo que habrá que esperar al segundo trimestre de la gestación. El liquido amniótico es fundamental para que el feto pueda vivir, si hay muy poco es el caso del hidramnios, hay muy poco liquido amniótico y tendrá problemas para vivir. Cuando hacemos la amniocentesis obtenemos el liquido amniótico este tiene amniocitos que nos van a permitir obtener un tejido fetal y con ello poder hacer un diagnostico de ese feto. La obtención de sangre periférica venosa es un método invasivo. Pero en el no hay ningún método para la embarazada ni para el feto, el único riesgo es que se pueda marear la madre.
Los métodos no invasivos son aquellos que se utilizan para el asesoramiento genético y para detectar un riesgo, no se utilizan para un diagnostico, con ellos podemos detectar el riesgo de las anomalías cromosómicas. La aplicación de los métodos no invasivos, no implica ninguna complicación en el desarrollo del embarazo. La gestante tiene que saber en los métodos invasivos que hay un riesgo para el feto o para la gestante, son mínimos, como por ejemplo infecciones postmétodo o problema traumático que conduzca a un aborto en las dos semanas siguientes al método invasivo realizado. La embarazada tiene que conocerlo por seguridad, los riesgos de las técnicas realizadas va a depender mucho de la persona que lo haga, cuan experto sea. Entre un 1% de los pacientes tendrán un aborto. Como todos estos diagnósticos son de una sola vía, el personal de laboratorio tiene que ser muy preciso para evitar cometer errores que no podrán tener arreglo.
En el pasado el diagnostico prenatal solo se podía hacer a mujeres que tuvieran enfermedades de tipo mendeliano. El diagnostico prenatal indirecto era para la población general de gestantes, era un método de cribado un método de cálculo de riesgo, se clasifican a las enfermedades en riesgo o no riego, no es un diagnostico definitivo. No son métodos de diagnostico. Terminaban la mayoría en un método invasivo siempre que estuviera en la población de riesgo. Antes los métodos eran citogenética, hoy en día se hace PCR e hibridación in situ. También los métodos han ganado en precocidad.
En el futuro la población general de gestantes tendrán métodos directos con un método no invasivo y hacer un diagnostico definitivo. Asi se evitarían los riesgos del método invasivo.
El diagnostico prenatal se asocia con interrupción del embarazo, pero es incorrecto es para diagnosticar malformaciones, temas que aconsejen un parto por cesárea (por ejemplo feto con hidrocefalia), incompatibilidad de RH. Los programas de cribado tienen importancia para diagnosticar enfermedades. El primer programa de cribado instaurado que se puso en los 80’s en
Asturias, está desapareciendo por la ecografía de alta resolución. El programa de cribado se puede ofertar a toda la población de gestantes, sin ningún tipo de riesgo y es independiente del sexo, raza y edad. Los inconvenientes del método de cribado es que no tiene una efectividad del 100%, cuando se le tenga que informar de su participación en el programa tiene que saber el porcentaje de falsos negativos, porque este tampoco es un método de diagnostico. Por ello a las clasificadas en el grupo de riesgo se les ofrecerá un método invasivo. En la gestante con esto también se le genera una ansiedad. Un método de cribado aceptable será aquel que tenga falsos positivos en una tasa lo más baja posible.
El programa de defectos de cierre del tubo neural o espina bífida. En Asturias en los 80 el número de niños con espina bífida eran unos 20.
En los años 80 apareció el programa de triple cribado para detectar cromosomapatias. También en el segundo trimestre.
Los defectos de cierre del tubo neural son malformaciones congénitas que a día de hoy todavía son de etiología desconocida. Existen varias teorías pero tiene un origen multifactorial, tiene un componente genético y un componente ambiental. En el 95% de los casos debuta sin antecedentes previos. Solo en un 5% se podría sospechar debido a que la gestante tenga un familiar cercano con este problema o haya tenido un embarazo anterior con este problema.
Existen diferentes tipos d defectos de cierre del tubo neural. Podría ser una espina bífida oculta que no tiene ningún tipo de patología. La espina bífida abierta es la que es el problema, existe también la anencefalia, con esta ultima el feto esta muerto o muere a las pocas horas, hay una ausencia total de cerebro, también hay el encefalocele, hay una protrusión en la parte de la nuca. La espina bífida abierta se3 denomina meningocele. La espina bífida hoy en día casi no tiene influencia en Asturias, esta malformación puede ser en muchos casos unos de esos 10% de abortos espontáneos en los primeras semanas de gestación. En Asturias la incidencia era de 1, x1000, el defecto de cierre da lugar a malformaciones serias como estar en silla de ruedas, hidrocefalia, incontinencia urinaria, múltiples operaciones, pero no tienen retraso mental, pero van retrasados en el colegio por todos los ingresos. Ahora las condiciones han cambiado gracias al diagnostico periconcepcional. Con la rehabilitación se consigue que los niños que la sufren mejoren su calidad de vida y puedan llegar a adolescentes o adultos, pero acabaran muriendo por problemas del sistema nervioso degenerando en problemas respiratorios. En el meningocele la parte medular está expuesta al aire cuando debería de estar cerrada, lo que deriva en todos los problemas. Un método para protegerte de estos riesgos es mediante la toma de acido fólico. La raza negra tiene una indecencia muy baja, la diabetes y los antiepilépticos aumentan el riesgo. Estos tratamientos producían un déficit de acido fólico. La incidencia en países como gran Bretaña era del 7 y 8x1000, la raza negra 0,1x1000. En otro tipo de etnias como Six en india incidencia mucho mayor. Si las personas se movían a otras áreas descendía la incidencia, por lo que se determino que las malformaciones tenían un componente genético y un componente ambiental. A las 4 semanas y media es cuando se cierra o no se cierra el tubo neural. A partir de este momento habrá problema o no lo habrá. El problema reside que a las 4 semanas y media la gestante no sabe que esta embarazada por que puede pensar en un retraso del ciclo menstrual. Por ejemplo el alcohol se sabe que influye negativamente. El acido fólico se les da a todas las gestantes en el segundo trimestre de la gestación la placenta lo hace necesario. Tomar acido fólico antes de quedarse embarazadas o en las primeras semanas tenían una menor incidencia de defectos en el cierre del tubo neural.
La alfacitoproteina de suero materno se podía considerar una herramienta de diagnostico, siempre con limitaciones porque no todas las alfacitoproteinas elevadas de liquido amniótico
El método de cribado de cromosomopatías, la mayoría de ellas la incorporación del test combinado ha conseguido una reducción del número de métodos invasivos, sobre todo a nivel de embazadas añosas, mayores de 35 años, antes se hacía prueba invasiva, pero si ahora el riesgo de portar un feto con una cromosomopatía es elevado, no se realizará un método invasivo o amiocentesis. El porcentaje de detecciones del programa de cribado era inferior antes de ponerse en marcha este sistema, eso es debido a que se ha hecho una mejor selección de embarazos de riesgo, se hace selección a través del % de riesgo, cuando antes siempre era la edad, por eso ahora también incorporamos al cálculo las gestantes jóvenes que con muchas posibilidades de presentar riesgo y saber si una embarazada añosa no tiene riesgo pese al facto edad. El test combinado de marcadores bioquímicos y trasnucencia bucal o marcadores ecográficos es un potente indicador de riesgo de cromosomopatías. Por ello el laboratorio tiene que ocuparse del seguimiento del embarazo. Es decir el laboratorio tiene que conocer toda la trazabilidad, esto es debido porque pese a que una embarazada contacte con el laboratorio en la semana 10 puede que este embarazo no llegue a la semana 40. Gracias a la evolución de los estudios de diagnostico prenatal, fue cuando se adquirieron datos como que la edad de la gestante influye en el porcentaje de padecer síndrome de Down, luego aparecerían los temas de los cariotipos, se identificara la trisomía 21, primeros análisis cromosómicos, defectos de cierre del tubo neural, marcadores del síndrome de Down, introducción de marcadores en primer trimestre del embarazo.
No se puede realizar hoy en día un diagnostico prenatal sin la realización de un método invasivo, estos son tres, aunque fundamentalmente 2, por que la foliculocentesis se tiene que realizar a finales del segundo trimestres, lo que será menos útil. El precoz será la biopsia corial. En el segundo trimestre la coriocentesis. Como métodos de cribado tendremos los marcadores bioquímicos y las ecografías, lo que le dio un gran impulso al diagnostico prenatal. Así por ejemplo un ecografista experimentado con un ecógrafo de alta resolución puede ser más efectivo que la parte bioquímica. Si existiera un método no invasivo para extraer tejido fetal, todas las embarazadas solicitarían un diagnostico prenatal no invasivo, ya que no habría ningún % de riesgo de aborto postmétodo, para los métodos no invasivos solo sería necesario utilizar sangre materna. Son no invasivos siempre que no representen riesgo.
El método de las células fetales en sangre materna periférica se postulaba a principios de los 90 como el método definitivo y el que se usaría en el futuro, ya que no era invasivo.
Las células fetales se descubrieron hace un siglo, se detectaron en los pulmones de las mujeres fallecidas por eclampsia, esta patología aparece después de la preeclampsia, es una patología placentaria y verdaderamente grave si se presenta de forma precoz entre las 20 y 30 semanas de gestación, es grave porque es un problema placentario, es problema para la madre, cursa con hipertensión y proteinuria, pone en peligro su vida, es importante para el feto este puede no ser viable porque no está maduro o tener muchos problema para salir con vida. Cuando la preeclampsia se complica pasa a eclampsia, la embarazada entra en convulsiones y la vida de la madre correrá serio peligro. Las células que encontró en los pulmones pertenecían al feto del cual estaban embarazadas. El problema de estas células trofoblasticas es que presentan una morfología característica, hacen mosaicismo y tienen dificultad para encontrar anticuerpos específicos que nos permitan encontrar y aislar estas células. Hay una célula fetal por cada millón de células maternas. Es como encontrar una aguja en un pajar. Otras células que también aparecieron en sangre materna de gestantes son linfocitos fetales, se encontraron linfocitos masculinos en gestantes que portaban un feto femenino pero que habían tenido un aborto de feto masculino. Los linfocitos perduraban mucho en sangre materna por lo que si una gestante tiene dos embarazos seguidos o un aborto espontaneo en el siguiente embarazo meses más tarde
podríamos estar detectando linfocitos erróneos, no habría seguridad de quien corresponden los linfocitos. Las otras células son los eritroblastos fetales, forman parte de la serie roja que aún conserva el núcleo, forma parte de los hematíes. Los eritroblastos fetales tienen el inconveniente que están en una concentración muy baja en sangre materna. Cuando se rompe el eritrocito sale la hemoglobina y posteriormente con una serie de reacciones se transformara en bilirrubina. El eritroblasto tiene en su membrana el receptor de la trasferrina, se desarrollan anticuerpos monoclonales contra ese receptor, se desarrolla el anticuerpo monoclonal y se utiliza una técnica inmunomagnética, se pega con una partícula metálica, se pasa por un imán y serán reconocidas y detenidas, con lo cual pasaran el resto de células, así se separan hematíes y el resto de la serie blanca. El problema resulto de los fetos femeninos en los cuales se hacía patente la imposibilidad de distinguir entre los eritrocitos del feto y los de la madre, por eso no podría ser un método de diagnostico, por eso este nunca será un método del futuro.
Hay otra hipótesis de un chino que se llama Lo, descubrió en pacientes oncológicos que hay DNA libre en circulación sanguínea, se libera de las células y podríamos observarlo con extracción de sangre. No es necesario aislar las células en sangre materna, aquí se hace una extracción de DNA fetal en columna sin ningún tipo de enriquecimiento. El origen del DNA fetal puede ser por dos vías, la primera seria por apoptosis de las células fetales, el otro origen seria el placentario. Cuanto más aumenta la gestación mayor es la placenta y más aumenta la concentración de ADN fetal y hay correlación entre la gonadotropina corionica humana, hay transferencia directa de ADN, entre el liquido cefaloraquideo y el liquido amniótico. La principal ventaja de las células fetales es que son una fuente directa de material genético fetal, sin que haya contaminación por genoma materno. Pero no se ha alcanzado una aplicación clínica real.
Los métodos que tenemos se utilizan para determinar el sexo, saber cuál es el RH, mutaciones paternas hereditarias, trisomias 21 sin diagnostico definitivo, etc. La incompatibilidad del RH feto materna es importante porque se crean anticuerpos y se produce la enfermedad hemolítica del recién nacido, si la madre es RH negativa, en el segundo trimestre, se inmuniza a la madre.
La cantidad de DNA fetal circulante es baja, entonces la cuestión sería como tener la cantidad suficiente para conseguir ensayos viables, para así tener cierta seguridad y un diagnostico prenatal, existen pocos marcadores específicos de DNA prenatal, el DNA predominante en plasma materno es de la gestante, necesitaremos suficientes copias de DNA fetal y relacionar con DNA materno y hacer un diagnostico de aneuploidias.
Los métodos no invasivos si que tienen futuro por ejemplo en cuanto a determinación de RH, pero en cuanto a determinación de otras enfermedades todavía está por ver. Necesitamos utilizar una preanalitica rígida, transporte al laboratorio inferior a 48 horas, reducir la lisis celular a lo más mínimo posible, que la cuantificación del DNA varía según el método empleado, también hay que asegurar que el plasma está libre de células.
