¡Descarga Señalización celular y más Apuntes en PDF de Bioquímica Médica solo en Docsity!
BIOMED MÓDULO 1
Señalización celular
Clase 2 y 3: Receptores GPCR y Tirosina Cinasa
1. Señalización Celular
La señalización celular se define como el conjunto de procesos de comunicación entre las células que permiten lograr una coordinación biológica y el funcionamiento del organismo como un todo.
Componentes básicos:
● Proteínas receptoras: Estructuras que reciben el mensaje. ● Ligandos: Moléculas químicas (como fármacos, hormonas o neurotransmisores) que actúan como el mensaje.
Concepto Clave: Transducción de la señal
Una vez que el ligando se une al receptor, se desencadena una respuesta intracelular proteica llamada transducción de la señal.
2. Esquema General de la Comunicación
Para que la comunicación ocurra, se requieren los siguientes actores:
- Célula emisora: Se encarga de secretar la señal química al exterior celular.
- Ligando: Es el mensaje químico. Puede recorrer distancias largas o cortas hasta la célula diana.
- Célula diana o receptora: Posee receptores específicos para el ligando, iniciando una respuesta celular concreta.
- Enzimas efectoras: Generan nuevas señales intracelulares que regulan proteínas específicas dentro de la célula. a. Las moléculas que transmiten una señal por lo general son proteínas. Sin embargo, las moléculas no protéicas, como los iones y los fosfolípidos, también pueden jugar papeles importantes.
Transducción de señales:
Es el mecanismo por el cual el receptor transforma una señal extracelular en una nueva señal intracelular.
Muchas vías de transducción de señales amplifican la señal inicial , de manera que una molécula de ligando puede producir la activación de muchas moléculas diana corriente abajo.
Tipos de Señalización según la distancia:
● Señalización Autocrina: La señal actúa sobre la misma célula que la secretó (sitios diana en la misma célula). ● Señalización Paracrina: La señal actúa sobre células adyacentes o cercanas a la célula secretora. ● Señalización Endocrina: Las hormonas se secretan a la sangre y viajan a través de vasos sanguíneos para actuar sobre células dianas distantes.
○ Transporte: No requieren proteínas de transporte (viajan libres en plasma). ○ Vida media en plasma: Corta (minutos). ○ Receptor: Membrana plasmática. ○ Mediador: Segundos mensajeros (cAMP, cGMP, Ca²⁺, metabolitos de fosfoinositoles complejos, cascadas de cinasa). ○ Almacenamiento: Se acumulan en glándulas y su liberación es controlada.
4. Tipos de Ligandos
Agonista Antagonista
● Molécula que se une al receptor y lo activa , mimetizando la acción de la hormona natural (genera una respuesta celular).
● Molécula que se une al receptor pero lo bloquea , impidiendo la respuesta biológica.
5. Transducción de la Señal
Receptor celular:
● Es una molécula proteínica altamente específica. ● Su relación con la hormona es de tipo "llave-cerradura" , es decir, se complementa estructuralmente con la hormona. ● Su interacción inicia la respuesta fisiológica y es indispensable. ● Pueden ser Proteínas de Membrana o Intracelulares (núcleo, citosol).
¿Qué ocurre?
→ El receptor desencadena la activación de la proteína G al inducir la salida de GDP y la entrada de GTP en la subunidad Gα. → La entrada de este nucleótido provoca un cambio de estructura que rompe el trímero y permite que la subunidad Gα por un lado y el dímero βγ por otro influyan en la actividad de distintas enzimas efectoras.
Receptores con Actividad Enzimática
Dentro de este tipo de receptores los más numerosos son los receptores con actividad tirosina quinasa.
→ La unión del ligando a su receptor favorece la dimerización de éste con otro receptor. → Una vez que están próximos en el espacio, un receptor fosforila y activa al otro ( transactivación ). → Ahora cada receptor puede fosforilar y activar a distintas proteínas celulares, o servir de punto de anclaje para proteínas que solamente realizan su función cuando están cerca de la membrana plasmática.
Otros ejemplos de receptores con actividad enzimática: fosfatasas, guanilil ciclasas y otras quinasas que actúan sobre residuos de serina o treonina.
Receptores con Actividad Tirosina Quinasa
Receptores asociados con canales iónicos
En este caso el receptor es un canal iónico o está asociado a uno, de tal forma que la unión del ligando con el receptor provoca la apertura del canal y el consiguiente movimiento de iones.
● Si el canal deja pasar específicamente iones de Na+, tiene lugar la despolarización de la membrana, que dispara la transmisión del impulso nervioso. ● Otros iones como el Ca2+ entran en el citosol , donde regularán distintas proteínas que llevarán a cabo la respuesta celular.
- DAG (junto con Ca²⁺) activa proteína quinasa C (PKC).
- Ca²⁺ y PKC activan cinasas y proteínas reguladoras (p. ej. MLCK, canales iónicos), y también vías de crecimiento como MAPK/ERK y PI3K.
Procesos que desencadenan ( α 1)
● Contracción de músculo liso vascular y genitourinario → vasoconstricción (aumento de la resistencia periférica y de la presión arterial) ● En corazón: contribuyen a aumento de contractilidad y a respuestas de hipertrofia adaptativa y cardioprotección a largo plazo. ● Efectos metabólicos y tróficos: modulación de metabolismo hepático, crecimiento y proliferación celular mediante MAPK.
Señalización de los receptores α 2 ‑ adrenérgicos
Tipo de receptor: GPCR acoplado principalmente a proteína Gi.
Vías de señalización principales:
- Unión de catecolamina al receptor α2.
- Activación de Gi: ● Subunidad αi inhibe adenilato ciclasa: ↓ AMPc → ↓ actividad de PKA. ● Subunidades βγ modulan canales iónicos y, en algunos casos, fosfolipasa C → cambios en Ca²⁺ y excitabilidad.
Procesos que desencadenan ( α 2)
Autorreceptores presinápticos:
● Inhiben la liberación de noradrenalina en terminales simpáticas (retroalimentación negativa). ● También regulan liberación de otros neurotransmisores (dopamina, serotonina, glutamato) como heterorreceptores. ● Efectos cardiovasculares centrales: activación en SNC: ↓ tono simpático global y disminución de la presión arterial. ● Contracción de músculo liso en algunos lechos (p. ej. venas, pericitos capilares cerebrales) mediante disminución de AMPc y cambios en sensibilidad al Ca²⁺ → contribuyen al tono vascular y a la regulación del flujo sanguíneo.
8. Proteínas Efectoras
Las proteínas efectoras son proteínas que producen algunos microorganismos (como bacterias u hongos ) y que se introducen en la célula del huésped para alterar su
funcionamiento. De esta manera, ayudan al microorganismo a infectar, colonizar o, en ciertos casos, a establecer una relación beneficiosa con el huésped.
Muchas efectoras imitan proteínas eucariotas, un fenómeno llamado mimetismo molecular, que les permite “hacerse pasar” por proteínas del hospedador y reprogramar sus vías de señalización.
Segundos Mensajeros
Aunque las proteínas son importantes en las vías de transducción de señales, otros tipos de moléculas pueden participar también.
Muchas vías involucran Segundos Mensajeros , moléculas no proteicas que pasan la señal iniciada por la unión de un ligando (el "primer mensajero") a su receptor.
Entre los segundos mensajeros se incluyen: ● Iones Ca2+ ● AMP cíclico (AMPc) → un derivado del ATP ● Inositol fosfato → que está compuesto de fosfolípidos.
AMPc
- Ante una señal extracelular, la adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc , eliminando dos fosfatos y uniendo el fosfato restante al azúcar para formar un anillo.
- El AMPc actúa como segundo mensajero activando la proteína quinasa A (PKA) , la que le permite fosforilar a sus objetivos y transmitir así la señal.
- La proteína quinasa A se encuentra en varios tipos de células y tiene diferentes proteínas diana en cada una. De este modo, aunque el AMPc es el mismo, las respuestas varían según el tipo de célula y las proteínas blanco de la PKA.
- La señal se apaga cuando las enzimas fosfodiesterasas degradan el anillo del AMPc y lo convierten en monofosfato de adenosina ( AMP ).
Desactivación de hormonas:
● Proteólisis: degradación enzimática de proteínas en péptidos más pequeños o aminoácidos mediante la ruptura de enlaces peptídicos ● Excreción (plasma, hígado, tejidos diana)
Inhibición Retroalimentación Negativa (Feedback Regulation)
La regulación de estos procesos ocurre mediante Retroalimentación Negativa (feedback) , donde el producto o el efecto de la hormona inhibe su propia secreción para mantener la homeostasis.
11. Mecanismo de hormonas
Mecanismo del Glucagón (Vía del AMPc)
El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos producida por las células α del páncreas. Su función es movilizar energía durante el ayuno.
Pasos de la señalización
- El glucagón se une al receptor GPCR de membrana en el hígado.
- Se activa la Proteína Gs.
- La subunidad Gs α activa la Adenilato Ciclasa.
- La Adenilato Ciclasa convierte ATP en AMP cíclico (AMPc) (segundo mensajero).
- El AMPc activa la Proteína Cinasa A (PKA).
- La PKA fosforila enzimas diana para producir los efectos metabólicos.
- Desactivación: Las Fosfodiesterasas degradan el AMPc a 5'-AMP para terminar la señal.
Acciones metabólicas del Glucagón (Hígado)
● Aumenta: Glucogenólisis (degradación de glucógeno), Gluconeogénesis (creación de glucosa), Lipólisis y Cetogénesis. ● Disminuye: Glucogénesis (síntesis de glucógeno).
Efectos fisiológicos del AMP cíclico y de la PKA
● Modificación de enzimas en el citoplasma celular ● Regulación de canales iónicos (Na y Ca) activados por ligandos. ○ Se abren por la influencia de las proteínas G y por la unión del cAMP. ● Regulación de fosfatasas ● Translocación de PKA al núcleo: modula la actividad de factores de transcripción (CREB- prot de unión al elemento de respuesta al AMPc) e induce o reprime la acción de determinados genes.
Síntesis y degradación del AMPc
Secreción de Insulina:
La glucosa entra a la célula β por GLUT2 → Oxidación → Aumenta ATP → Se cierra canal de K⁺ → Despolarización → Entra Ca²⁺ → Exocitosis de insulina.
Señalización del Receptor de Insulina:
- El receptor es un dímero (2 α, 2 β) unido por puentes disulfuro.
- Al unirse la insulina, ocurre una autofosforilación del receptor en residuos de tirosina.
- El receptor fosforilado recluta al Sustrato del Receptor de Insulina (IRS-1).
- Se activa la vía de la PI3K (Fosfoinosítido-3-cinasa) y la vía AKT / PKB.
Efectos metabólicos de la Insulina:
● Promueve: Glucólisis, Glucogénesis, Lipogénesis, Síntesis de proteínas y la translocación del transportador GLUT4 a la membrana (en músculo y tejido adiposo). ● Inhibe: Gluconeogénesis y Glucogenólisis.
13. Hormonas Lipofílicas (Cortisol y Hormonas Sexuales)
Estas hormonas (esteroideas y tiroideas) atraviesan la membrana por difusión simple.
- Viajan en sangre unidas a proteínas.
- Al entrar a la célula, se unen a receptores en el citoplasma o núcleo.
- En ausencia de hormona, el receptor está bloqueado por proteínas chaperonas (como HSP90).
- El complejo Hormona-Receptor migra al núcleo y se une a segmentos específicos del ADN llamados Elementos de Respuesta a Hormonas (HRE).
- Actúan como factores de transcripción , activando o reprimiendo la expresión de genes específicos.
Ejemplo: Cortisol
Hormona del estrés que estimula la gluconeogénesis, aumenta la glucosa en sangre, tiene efectos antiinflamatorios y suprime el sistema inmune.
14. Información relevante de Hormonas
Hormona GLUCAGÓN
Tipo de Hormona
Hormona peptídica catabólica Hidrosoluble (Grupo II)
Estructura Polipéptido de 29 aminoácidos.
Función Regulación de la glucosa Aumenta la glucemia estimulando: ● Glucogenólisis hepática (romper glucógeno a glucosa). ● Gluconeogénesis (formar glucosa a partir de aminoácidos y otros sustratos). Es esencial como hormona contrarreguladora de la insulina para prevenir y corregir la hipoglucemia.
Receptor Receptor acoplado a proteína G (GPCR)
Mecanismo de señalización
- El glucagón se une a su receptor de membrana (GPCR).
- Se activa la proteína Gs.
- La proteína Gs estimula la adenilato ciclasa.
- La adenilato ciclasa convierte ATP en AMPc.
- El AMPc activa la proteína quinasa A (PKA).
Subunidad α: unión a insulina Subunidad β: actividad tirosina-quinasa intracelular
Mecanismo de señalización
- La insulina se une al receptor.
- El receptor se autofosforila en residuos de tirosina.
- Se activan proteínas adaptadoras (IRS).
- Se desencadenan dos vías principales : ● IRS → PI3K → Akt: efectos metabólicos (GLUT4, síntesis y almacenamiento). ● Ras → MAPK: efectos mitogénicos (crecimiento y diferenciación).
Resultados finales:
● Efectos metabólicos: Disminuye la glucosa en sangre y se almacenan nutrientes. ● Efectos mitogénicos y de supervivencia: ○ ↑ Crecimiento celular. ○ ↑ Diferenciación celular. ○ ↑ Supervivencia celular (antiapoptosis).
Resumen La insulina es una^ hormona peptídica anabólica de dos cadenas , secretada por células β del páncreas , que mantiene la homeostasis de la glucosa y del metabolismo energético.
Hormona ADRENALINA
Tipo de Hormona
Hidrosoluble (Tipo II)
Estructura Molécula pequeña formada por: ● Un anillo catecol (bencénico con dos grupos –OH). ● Una cadena lateral etilamínica con un grupo amina. Se diferencia de la noradrenalina por tener un grupo metilo adicional en la amina.
Función ↑ glucogenólisis, gluconeogénesis y lipólisis → ↑ disponibilidad de energía. Integra la respuesta al estrés agudo aumentando la perfusión, ventilación y glucosa plasmática.
Receptor Receptores y mecanismo de señalización (β-adrenérgicos) Los receptores β1, β2 y β3 son GPCR acoplados a proteína Gs
Mecanismo de señalización
- La adrenalina se une al receptor β.
- Se activa la proteína Gs.
- Se estimula la adenilato ciclasa.
- ↑ AMPc.
- Activación de PKA , que fosforila proteínas diana.
Efecto final:
● ↑ contractilidad y frecuencia cardíaca.
● Relajación del músculo liso bronquial.
● ↑ liberación de glucosa y ácidos grasos.
Resumen La adrenalina es una hormona aminérgica del grupo de las catecolaminas, derivada de la tirosina. Es hidrosoluble, circula libre en el plasma y actúa sobre receptores de membrana. También puede funcionar como neurotransmisor.
