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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. EJERCICIOS
Problema nº1.- Por vía endovenosa se administraron 100mg de un medicamento a ritmo constante durante 10 horas. Las concentraciones en plasma que se obtuvieron a partir de ese momento fueron las siguientes HORA 10 12 14 16 20 Conc.(g/mL) 7,08 6 5,10 4,40 3, Calcular: a) La constante de eliminación (ke), la de incorporación (ko) y el ritmo de perfusión (Ko). b) El valor de la C∞. ¿Se ha alcanzado la meseta terapéutica?. ¿A qué tiempo se habrá alcanzado? c) Las concentraciones de fármaco en plasma a las 5 y a las 10,5 h de la administración?. d) El volumen de distribución y el aclaramiento plasmático. SOLUCIÓN: a) ke= 0.079 h-1^ ; ko= 1.024 g/mL/h; Ko = 10 mg/h; b) C∞= 12,96 g/mL; Tiempo para alcanzar la meseta: t1/2 = 8.77 h 4 t1/2 = 35h (>90%), 7 t1/2 = 61,4h (99%); c) C5 h= 4,23 g/mL ; C10,5 = 6, g/mL; d) Vd = 9,76 L; Clp = 0,77 L/h. Problema nº 3.- Durante 8 horas se administró mediante perfusión endovenosa, un medicamento de comportamiento monocompartimental. Si la constante de incorporación es de 6,5 g/mL/h y su constante de eliminación es de Ke= 0,21 h-
- Calcular las concentraciones de medicamento a las horas: l - 3 - 6 - 8 y 20
- Si la concentración mínima eficaz es de 7 g/mL, ¿cual sería su tiempo de eficacia? SOLUCIÓN: C1 h = 5,86 g/mL ; C3h = 14,47 g/mL C6 h = 22,17 g/mL ; C8h = 25,18 g/mL C20 h = 2.03 g/mL (a las 12 h de cesar la perfusión, está en fase de disposición) Tiempo de eficacia desde 1,22 h hasta 6,10 h. Problema nº 4.- Se administran oralmente dos medicamentos que contienen el mismo principio activo e igual dosis (300 mg): uno patrón y otro problema. Las concentraciones en sangre del patrón fueron: HORA g/mL HORA g/mL 0,5 25,0 5,0 35, 1,0 58,0 10,0 15, 2,0 80,0 20,0 10, 3.0 70,0 30,0 8, Calcular: a) Para el medicamento patrón: Constantes farmacocinéticas, aclaramiento y volúmenes de distribución. b) Para el medicamento problema: Los parámetros farmacocinéticos, sabiendo que su biodisponibilidad relativa respecto al patrón es del 95%,. SOLUCIÓN: = 0.5387 h-1^ ; = 0.0316 h-1^ ; Ao = 258.34 g/mL ; Bo = 20.51 g/mL; Ka = 1.32 h-1^ ; Ro = 391.56 g/mL ; K 21 = 0.14 h-1^ ; K 13 = 0.121 h-1^ ; K 12 = 0.309 h- AUC = 873.56 g h/mL (por trapecios) y AUC = 853.6 g h/mL (integración matemática, to=0.4); Con AUC=873.56 Cl = 0.343 L/h ; Vc = 2.83 L; Vdee = 9.07 L; Vd(área) = 10.88 L Con AUC=853.6 Cl = 0.351 L/h ; Vc = 2.90 L; Vdee = 9.28 L; Vd(área) = 11.14 L El medicamento problema tendrá los mismos parámetros salvo el AUC y no se conoce su Ka. Problema nº 5.- Para un determinado medicamento, cuya Ke de eliminación es 0,25 h-l^ , existen en el mercado tres formas de dosificación diferentes, cuyas constantes de absorción y Cºson: a) Solución.............. Ka = 0,95 h-
b) Cápsulas ......... Ka = 0,65 h- c) Comprimidos...... Ka = 0,50 h- Sabiendo que administrada la misma dosis (250 mg) intravenosamente la Co es de 10 g/L. Responder a las siguientes cuestiones: ¿Cuál es la biodisponibilidad de cada una?. ¿Que forma de administración es la más adecuada para mantener el mayor tiempo posible una concentración mínima eficaz de 2,5 g/mL ¿Por cuanto tiempo? Para poder mantener un nivel plasmático constante de 7 g/mL. ¿Cómo debería administrarse este medicamento y cuál debería ser el valor de la constante Ka? SOLUCIÓN: Ka (h-1) Co^ AUC F tmax Cmax Ti. Eficacia Solución.............. 0.95 13,57 40 1 1,91 6.21 0.32 - 6.75 = 6, Cápsulas ........ .0.65 13,81 34 0,85 2,39 4.68 0,59 – 6.5 = 5. Comprimidos...... 0,50 16 32 0,8 2,77 4.00 0,86 – 6.5 = 5. Para conseguir una Cp= 7 g/mL. la cte de incorporación debería ser de orden cero Ko = 1,75 g/mL/h Problema nº 7.- Las concentraciones de medicamento en plasma, tras la administración de una dosis intramuscular de 25 mg/Kg de dicho medicamento, a una persona adulta de 75 Kg de peso, fueron: Ti (h) 0,5 1 2 3 5 7 10 15 20 25 Cp(g/ mL
Calcular: 1.Las constantes farmacocinéticas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución.
- ¿Cuál sería el tiempo de eficacia de este medicamento, en horas, considerando una concentración mínima eficaz de 10 g/mL en plasma?
- ¿Cuánto tiempo deberá transcurrir para poder volver administrar a esta persona una formulación de la que se quiere evaluar su biodisponibilidad con respecto a la primera? SOLUCIÓN: = 0.8413 h-1^ ; = 0.0882 h-1^ ; Ka = 1.2042 h-1^ ; Ao = 931.11 g/mL ; Bo = 31.74 g/mL; Ro = 1201.16 g/mL ; K 21 = 0.59 h-1^ ; K 13 = 0.126 h-1^ ; K 12 = 0.214 h- Método matemático: to = 0.4 h , AUCoto^ = = 521.72 g h/mL Trapezoidal: AUCo&^ = 469,16gh/mL; AUCoto^ = -52,56gh/mL; AUCto&^ = 522,95g /mL; Cl = 3.56 L/h ; Vc = 28.28 L ; Vdee = 38.53 L ; Vd(área) = 40.34 L Tiempo de eficacia 13 h; Tiempo de lavado para 7 semividas 50 h Problema nº 9 Comente lo más extensamente posible el comportamiento farmacocinético de un "hipotético" medicamento, cuyos parámetros farmacocinéticos fuesen: alfa = 1,5 h-l^ beta = 0,75 h-l^ K 01 = 2,0 h-l K 13 = 0,35h-l^ K 12 = 1 h-l^ K 21 = 0,9 h-l SOLUCIÓN: Ka > > K 21 > Por tanto curva típica con giba K 12 / K 21 = 1,11 Acceso al C.P. Vp =1,11 Vc K 12 / K 13 = 2,86 Retención K 21 / K 13 = 2,57 Persistencia del fármaco en el organismo Problema nº 10 A un hombre de 80 Kg de peso se le administra un fármaco por vía endovenosa a la dosis de 10 mg/kg. Analizada su sangre se obtuvieron las concentraciones plasmáticas de fármaco indicadas en la tabla.
e) Perfusión i.v., C = 34,87 g/mL , el 90% C& --> 3 t1/2 = 9,26 h y el 99% C& --> 7 t1/2 =21,60 h f) =1,12 h-1, =0,2245 h-1; Ka = 2 h-1^ ; Ao = 44,57 g/mL ; Bo = 7 g/mL; Ro = 51,62 g/mL ; Concentración plasmática tras administración oral a las 5h 2,54 g/mL Problema nº 13 Un paciente de 75 kg ingresa en el hospital diagnosticado de tuberculosis. Se prescribe una perfusión i.v. de rifampicina a un ritmo de 150 mg/h durante cuatro horas. Los niveles sanguíneos alcanzados en dicho paciente han sido los siguientes: Tiempo (h) 0,5 1 2 3 4 4,5 5 6 8 Conc. (μg/mL) 4,42 7,87 12,64 15,54 17,3 13,5 10,2 6,4 2, a) Representa gráficamente los resultados y explica el esquema del modelo farmacocinético que mejor se ajusta a estos datos. Calcula las constantes farmacocinéticas de transferencia que lo caracterizan, indicando el orden de la cinética de cada uno de los procesos. ¿Se ha llegado a la meseta terapéutica?. ¿Cual es el valor de la concentración asíntota? y ¿el del volumen aparente? b) Calcula el área bajo la curva y el aclaramiento plasmático. c) Sabiendo que la cantidad total de fármaco excretado por orina fue de 510 mg, calcula los aclaramientos renal, metabólico y la fracción de fármaco excretado inalterado. d) Una vez estabilizado el paciente se cambia el tratamiento a la vía oral, administrándose una dosis única de 25 mg/kg. Si la constante de absorción por vía oral es de 0,75 h-1 y la biodisponibilidad es del 95%, calcula el Cmax y tmax.. e) La CME para este fármaco es de 10 g/mL. Calcula el tiempo de efectividad de la perfusión y el tiempo al cual se considera que se ha eliminado todo. f) Si fuese necesario que la Cp en la meseta fuese de 15 mg/mL. qué debería hacerse: ¿aumentar o disminuir la velocidad de perfusión?. ¿Cuánto?. ¿En cuanto tiempo se alcanzaría la meseta?. ¿Cómo se podría conseguir que esta Cp se consiguiera inmediatamente?. SOLUCIÓN : a) Ke =0,503 h-1;^ ko=10 g/mL·h; C =19,97 g/mL; Vd = 15 L b) AUC= 80,14 g h/mL; Clp = 7,49 L/h; c) fe = 0,85; Clr = 6,36 L/h; Clm = 1,12 L/h d) Concentración plasmática tras administración oral tmax = 1,62 h; Cmax = 52,02 g/mL; e) Periodo de efectividad: desde 1,4h hasta 5,1 h; Periodo de lavado (10 t1/2 ) = 9,64h, (10 t1/2 ) = 13,78 h e) La Perfusión i.v. para que C = 15 g/mL, debe realizarse a ritmo ko = 7,54 g/mL·h Tiempo en alcanzarse la meseta el 90% C& --> 4 t1/2 = 9,64 h y el 99% C& --> 7 t1/2 = 13,78 h Para que desde el comienzo la Cp sea de 15 g/mL se necesita una inyecccion IV rápida de 112,5 mg Problema nº 14 Un fármaco se administró por vía intravenosa a un hombre de 70 Kg de peso. En la tabla se muestran los niveles sanguíneos que dicho fármaco alcanzó en función del tiempo. Tiempo (h) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,75 1 2 3 5 Conc. (μg/mL) 11,9 8 7,3 6,5 5,3 5 3,9 3 1, a) ¿Cuál es el modo de administración que se ha seguido y cuál el modelo farmacocinético que mejor explica los datos?. Represente su esquema y explique sobre la gráfica nivel plasmático/ tiempo las distintas fases del proceso. b) ¿Qué constantes farmacocinéticas definen este modelo?. Calcúlelas. c).¿Existe periodo de latencia?, ¿cuál es su valor?. d).Si la dosis adminstrada fue de 10 mg/Kg , calcule también los siguientes parámetros: Area bajo la curva, volumen de distribución, tmax y Cmax, semivida biológica y aclaramiento plasmático e).¿A qué tiempo se alcanzará la concentración de 1 μg/mL?. f) Si este fármaco se administrase a la misma dosis por vía oral o intramuscular, suponiendo que la absorción fuese completa y más rápida en el primer caso que en el segundo, represente y comente el perfil de las curvas que se obtendrían respecto al Cmax, Tmax, ordenada en el origen de la fase terminal, AUC y demas constantes farmacocinéticas.
SOLUCIÓN :
a).Administración I.V. rápida. Modelo Bicompartimental. b). =6,70 h-1; =0,255 h-1;(Ao=9,34, Bo=6,45 g/mL); K 21 =2,88 h-1;K 13 =0,59 h-1,K 12 =3,47 h- c) No puede haber nunaca periodo de latencia, es una administración I.V. d) AUC=26,69 g h/mL (integración); Vc =44,34 L; Vp = 53,36 L; Vdee =97,90 L; Vd(área) =101,88 L; Vd(extrapo)=108,54 L; es una administración I.V.; t1/2 () = 2,72 h; t1/2 (K 13 ) = 1,17 h; Clp = 26,02 L/h e) La Cp será igual a 1g/mL a las t = 7,31 h f) La curva endovenosa cortaría a las otras dos curvas E.V. (Oral e Intramuscular) en el máximo de cada una de ellas. Si la absorción es más rápida en el primer caso el Cmax sería mayor y se produciría a un tiempo (tmax) más corto que en el segundo. La ordenada en el origen de la fase terminal (Bo) será mayor en el caso en el que la absorción es más lenta. El AUC en los tres será la misma, e iguales las demás constantes.
Problema15.-
En un trabajo sobre quinolonas que aparece publicado en la revista J. Pharm. Pharm.. Sci. se dan los siguientes datos de niveles plasmáticos tras la administración a una persona de 200 mg de Ofloxacino.
Tiempo (h) 1 2 3 4 5 6 8 10 12 24
CPLASMA (μg/ml) 6 4,3 3,4 2,8 2,25 2,1 1,9 1,65 1,46 0,
a) Calcula la ecuación que mejor se ajusta a los datos y el modelo farmacocinética. Indica, de
forma razonada, mediante la comparación entre constantes, cómo es la disposición del fármaco
en el organismo.
b) Calcula el AUC; ¿el tiempo que ha durado este estudio ha sido el adecuado? y el/los
volúmenes de distribución.
c) El aclaramiento plasmático; la constante de excreción urinaria y los aclaramientos renal y
metabólico,sabiendo que la fracción de fármaco excretado inalterado por orina es de 0,8. ¿Cuál
será la cantidad total eliminada y cuanto tiempo tarda en eliminarse?.
d) Considerando que la CME es de 2 μg/ml., calcula el periodo de eficacia del fármaco. Si se
duplicase la dosis, ¿se duplicaría el tiempo de eficacia?; explicalo justificadamente.
e) Administrados 500 mg de ofloxacino por vía oral se obtuvo: ka = 1h-1^ y coeficientes Ao=
12,37 μg/ml; Bo= 6,12 μg/ml y Ro= 18,5 μg/ml. Calcula la fracción de dosis absorbida y la
Biodisponibilidad por esta vía.
SOLUCIÓN :
a) =0,675 h-1; =0,061 h-1;(Ao=6,18, Bo=3,06 g/mL); K 21 =0,265 h-1;K 13 =0,157 h-1,K 12 =0,315 h- b) AUC=59,43 g h/mL y 58,98 por integración; Vc =21,63 L; Vp =25,74 L ;Vdee =47,38 L; Vd(área) =54,38 L; Vd(extrapo)=65,33 L; c) Clp = 3,39 L/h, Ku = 0,544 h-1. Clr= 2,71 L/h, Clm==,678 L/h; Ti para eliminarse 78,9 h d) Período de eficaci 6,93 h; Si dosis se duplicara 18,21 h e) F= 0,67; Cmax = 12 g/mL y Tmax = 2 h
