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Clinical psychopharmacotherapy • Psicofarmacoterapia clinica
Journal of Psychopathology 2013;19:77-
Summary
Cortisol, a hormone secreted by the adrenal cortex through a physiological circadian rhythm, modulates during the day the plastic adaptation of neurons to environmental stimuli. In con- trast, high and persistent levels of cortisol during the diurnal time, evening and night lead to a reduction of neuronal plasticity and inability of neurons to express and consolidate the synapses with negative alterations of the emotional, affective and cogni- tive functions. This condition, in severe forms of depression, is often associated with a significant reduction in the volume
of brain areas (prefrontal cortex, hippocampus, amygdala) in- volved in the modulation of the above functions. Agomelatine, by a selective activation of melatonin receptors MT1 and MT2, normalizes abnormal cortisol circadian rhythm, enhances neu- ronal plasticity and cognitive function. The deficit at the cogni- tive level is further reduced by the blockade by agomelatine of 5HT2C receptors. This mechanism increases the release of dopamine and norepinephrine in the frontal cortex and facili- tates the “Working Memory” and “Decision Making”.
Key words Agomelatine • Circadian rhythm • Cortisol • Depression
Stress, cortisolo, plasticità neuronale e patologia depressiva
Stress, cortisol, neuronal plasticity, and depressive disorder
G. Biggio^1 , M.C. Mostallino^2
(^1) Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente, Università di Cagliari; 2 Istituto di Neuroscienze, CNR, sede di Cagliari
Introduzione
I disturbi del tono dell’umore sono al giorno d’oggi una delle patologie mentali più diffuse e rappresentano uno dei più seri problemi sanitari sia dei paesi a elevato svi- luppo industriale che nei paesi emergenti 1. L’impatto negativo che questa patologia induce sulla qua- lità della vita del soggetto che ne soffre si traduce spesso in un elevato grado di inabilità sociale e lavorativa con notevoli costi sia a carico del sistema sanitario nazionale che dello stesso bilancio familiare. Inoltre, è fondamenta- le ricordare che la patologia depressiva se non è trattata in modo tempestivo, efficace e per un periodo sufficiente- mente lungo può dare luogo a fenomeni di resistenza as- sociati a frequenti e gravi episodi recidivanti che perman- gono nel tempo e possono innalzare drammaticamente il rischio di suicidio 2. Lo straordinario avanzamento delle conoscenze neuro- biologiche raggiunto nell’ultimo decennio sia a livello sperimentale che clinico ha permesso di dimostrare che la patologia depressiva è associata a significative modifi- cazioni della plasticità neuronale, cioè di quella straordi- naria capacità dei neuroni di modificare in tempi rapidi o a lungo termine sia la loro funzione che la loro morfologia in seguito a stimoli ambientali, endocrini, farmacologici o a insulti patologici e quindi garantire il mantenimen-
to della funzione neuronale. Questi studi hanno inoltre evidenziato in modo inequivocabile che in alcune aree (ippocampo, corteccia del cingolo, ecc.) del cervello dei depressi non trattati tempestivamente con la terapia far- macologica o resistenti alla stessa, i neuroni vanno in- contro a una perdita di trofismo con conseguente ridotta plasticità neuronale, cioè incapacità a sapersi adattare in tempi più o meno rapidi agli stimoli stressanti, meccani- smo che si traduce in un deficit funzionale che i farmaci attualmente in uso non sempre sono in grado di revertire efficacemente 3. In particolare, ciò succede frequente- mente quando la terapia viene instaurata in ritardo e/o per un periodo troppo breve e quindi insufficiente a permette- re il completo recupero funzionale del neurone 4. Infatti, mentre la sintomatologia migliora notevolmente già dopo pochi mesi di trattamento, il totale recupero funzionale dei neuroni richiede molto più tempo e spesso necessita di una farmacoterapia prolungata per molti anni, possi- bilmente associata a un efficace supporto psicosociale 4 5. Per capire bene quali danni alle funzioni cerebrali posso- no derivare dalla perdita della plasticità neuronale è ne- cessario richiamare l’attenzione della psichiatria sul fatto che la capacità di adattamento rapido e a lungo termine sviluppata dai nostri neuroni in risposta agli stimoli am- bientali ha permesso loro di acquisire, durante l’evoluzio-
Correspondence Giovanni Biggio, Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente, sezione di Neuroscienze, Università di Cagliari, Cittadella universitaria, S.S. 554; km 4.500, 09042 Monserrato, Italia • Tel +39 070 6754131 • E-mail: [email protected]
G. Biggio, M.C. Mostallino
ruolo cruciale di questo ormone nel controllo fisiologico del ritmo sonno-veglia e una specifica azione sulla pla- sticità neuronale al fine di preparare il nostro cervello alle migliori prestazioni subito dopo il risveglio 15 16^. Al contrario, la drammatica riduzione della secrezione di cortisolo durante le ore serali e notturne e la conseguente efficace riduzione dell’attivazione delle sinapsi eccitato- rie, facilitano l’azione positiva della melatonina, ormone rilasciato nella tarda serata, nell’innescare i meccanismi molecolari (sintesi di fattori trofici, neurogenesi, ulteriore riduzione della funzione delle sinapsi glutamatergiche), al fine di favorire l’induzione di un sonno realmente ri- storatore tale da permettere ai neuroni di ripristinare un sufficiente trofismo neuronale e le riserve energetiche esaurite durante le ore di veglia così da poter consolidare i ricordi degli eventi vissuti il giorno precedente e garan- tire al risveglio, il giorno seguente, la migliore prestazio- ne sia a livello cognitivo che motivazionale, emozionale e affettivo (Fig. 2 A, B) 13-16. In condizioni fisiologiche, uno stimolo stressante acuto è il responsabile di una cascata ormonale, in differenti aree cerebrali tra le quali la corteccia prefrontale e il si- stema limbico, attraverso la liberazione di corticotropin releasing factor ( CRF), ormone che stimola la ghiandola ipofisaria a liberare ACTH determinando il successivo rilascio di cortisolo dalle ghiandole surrenali. La libera- zione del cortisolo in condizioni adeguate e in un range di concentrazioni fisiologiche risulta benefica e protet- trice per l’individuo che deve affrontare una situazione ambientale di allerta e pericolo. Al contrario, quando i livelli di cortisolo sono troppo elevati e permangono nel tempo, questa condizione può rappresentare un serio ri- schio sia per l’instaurarsi di malattie metaboliche, car- diocircolatorie, immunitarie, etc. che di malattie mentali. Infatti, nella suddetta condizione, il cervello diventa un bersaglio a elevata sensibilità e maggiore vulnerabilità alla patologia psichiatrica così come alla possibilità di neurodegenerazione in aree cerebrali come l’ippocampo con conseguenti alterazioni della sfera cognitiva, emo- zionale e affettiva.
Stress, cortisolo e patologia depressiva
L’esposizione a uno stress intenso e cronico attiva in mo- do eccessivo, anche grazie a un ridotto funzionamento del meccanismo a feedback negativo, l’asse ipotalamo- ipofisi-surrene determinando un’elevata liberazione di ACTH e di cortisolo tale da indurre alterazioni funzionali significative nel sistema endocrino e cerebrale, fenome- no spesso associato a un incremento della vulnerabilità a sviluppare patologie mentali come la depressione. Molti di questi studi suggeriscono una solida correlazione fun- zionale tra la disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi- surrene e la labilità che i neuroni sviluppano in seguito
ne, proprietà funzionali sempre più sofisticate, fino a svi- luppare e garantire funzioni superiori quali quelle capaci di controllare la sfera affettiva, emozionale, cognitiva etc. In questo contesto, è estremamente affascinante poter og- gi valutare con le tecniche di “Brain Imaging” quanto la struttura e funzione neuronale venga continuamente mo- dificata dalle interazioni sociali, incluse quelle del net- work informatico e capire quanto la vita sociale abbia svolto un ruolo cruciale nello sviluppo del cervello 6-10. Queste scoperte insieme all’evidenza che la funzione dei geni può essere modificata in tempo reale attraver- so “Meccanismi Epigenetici”, processi di metilazione e/o acetilazione a livello delle proteine istoniche e/o del DNA, hanno portato nell’ultimo decennio a una vera e propria rivoluzione nei concetti basilari che associano l’attività neuronale all’espressione del fenotipo normale e patologico 11 12^.
Cortisolo, ritmo circadiano, plasticità neuronale
Il cortisolo, molecola comunemente nota come “Ormo- ne dello Stress” modula molteplici funzioni vitali sia a livello periferico (metabolismo, secrezione ormonale, funzione cardiaca e immunitaria, etc) che a livello cere- brale (plasticità neuronale) 13. In particolare, le ricerche neurobiologiche dell’ultimo decennio hanno dimostrato in modo sufficientemente dettagliato che il cortisolo ha un ruolo cruciale nel mo- dulare la funzione neuronale attraverso modificazioni della plasticità delle cellule nervose 13 14. L’aspetto più affascinante di questi studi è dato dall’evi- denza che, avendo il cortisolo un ben preciso ritmo cir- cadiano (livelli plasmatici e cerebrali elevati al mattino e drastica riduzione alla sera/notte), la plasticità neurona- le si modifica in funzione delle oscillazioni circadiane di questo ormone. In particolare, queste modificazioni si ottengono soprattutto a carico delle sinapsi eccitato- rie glutamatergiche localizzate a livello delle aree cere- brali quali corteccia frontale, ippocampo, amigdala, no- te per avere un ruolo cruciale nel controllo della sfera emozionale, affettiva e cognitiva 14. Pertanto, in funzione dell’incremento dei livelli cerebrali e della sua durata nel tempo, il cortisolo è in grado di esercitare, in modo de- terminante, un’azione positiva o negativa sulla funzione e plasticità neuronale. A tale proposito è utile ricordare che il cortisolo controlla la plasticità neuronale attraverso due principali meccani- smi altamente selettivi, a) azione non genomica attraver- so l’attivazione di specifici recettori di membrana in gran parte localizzati a livello delle terminazioni glutamater- giche; b) azione genomica grazie a meccanismi specifici che modulano la trascrizione genica (Fig. 1) 13 14. In un soggetto non patologico gli elevati livelli di corti- solo plasmatico e cerebrale al mattino suggeriscono un
G. Biggio, M.C. Mostallino
FIgura 2 a, B. A. La marcata riduzione dei livelli plasmatici e cerebrali di cortisolo alla sera determina una parallela marcata riduzione dell’attivazione delle sinapsi glutammato/monoamine (ridotto release di glutammato e dell’espressione delle spine dendritiche). Questo fenomeno, fisiologico favorisce l’azione della melatonina, secreta alla sera che diventa capace di spegnere definitivamente le sinapsi eccitatorie e attivare, nei neuroni monoaminergici, l’espressione di fattori trofici quali BDNF. Questo meccanismo diventa cruciale per permettere ai neuroni in condizioni fisiologiche di consolidare i ricordi degli eventi vissuti il giorno precedente e ripristinare la base energetica al fine di poter garantire la migliore prestazione mentale al risveglio. B. L’agomelatina, attivando con maggiore efficacia della melatonina i recettori MT1 e MT2 esercita sui meccanismi sopradescritti un effetto farmacologico decisamente più marcato capace di normalizzare e/o revertire nel paziente depresso la riduzione della plasticità neuronale indotta da elevati livelli di cortisolo conseguenti ad uno stress elevato e duraturo. A. The marked reduction of cortisol plasma and brain levels at the evening causes a great reduction in the function of glutamate/monoamine synapses (decreased release of glutamate and reduced expression of dendritic spines). This physiological phenomenon facilitates the capability of melatonin, during the night, in turning off the excitatory synapses and in increasing the expression of trophic factors such as BDNF. In physiological conditions this mechanism is crucial to allow the neurons to consolidate the memory of events experienced during the day and to restore the energy to ensure the best mental performance in the morning. B. Agomelatine, activating with greater efficacy than melatonin the MT1 and MT2 receptors, elicits a pharmacological effect able to normalize and / or reduce, in depressed patients, the decrease in neuronal plasticity induced by high levels of cortisol during a long term stressful condition.
B
a
Cortisol and depression
mi cognitivi. Infatti, l’aumento di funzione delle sinapsi corticali dopaminergiche e noradrenergiche ha un ruolo cruciale nel controllo non solo della funzione cognitiva e della sensibilità agli stimoli motivazionali, ma, attraverso l’attivazione delle vie noradrenergiche che originano nel “locus coeruleus”, anche nello stato di vigilanza e atten- zione 26. Pertanto, una selettiva efficacia nel revertire le alterazioni nella funzione di questi due sistemi può por- tare nel paziente depresso una migliore reattività, vigi- lanza e interesse verso l’ambiente circostante, riducendo la perdita di energia, fatigue mentale e fisica, anedonia, perdita di piacere e conseguente mancanza di motivazio- ne 27 28^ cioè al manifestarsi di molti dei sintomi cardine presenti con intensità e frequenza variabile nella maggior parte dei pazienti depressi. Queste conclusioni sono state di recente fortemente validate da studi clinici di “Brain Imaging” nei quali si evidenzia che, dopo un trattamento con agomelatina, la riposta a uno stimolo piacevole è associata a un’attivazione della corteccia frontale, area del cervello dove il farmaco incrementa il release di do- pamina e noradrenalina. Nel loro insieme tutte queste evidenze danno un solido razionale neurobiologico per spiegare, almeno in parte, come l’agomelatina esercita l’azione antidepressiva attraverso meccanismi selettivi e innovativi capaci di normalizzare il ritmo crono biologi- co e la funzione cognitiva corticale 21 23-25.
Conclusioni
Le più recenti ricerche neurobiologiche hanno dimostra- to che il cortisolo svolge un ruolo fisiologico cruciale nel modulare i meccanismi molecolari e neurochimici asso- ciati al trofismo e più in generale alla plasticità neurona- le. A livello corticale questa regolazione si svolge soprat- tutto a carico delle vie monoaminergiche 5 12 13 16 17, cioè di quelle popolazioni di neuroni che sono strettamente associate sia alle funzioni della sfera cognitiva, affettiva ed emozionale che ai meccanismi di motivazione, gra- tificazione e piacere. Incrementi eccessivi e duraturi nel tempo nella secrezione di cortisolo si traducono in effetti deleteri per le proprietà plastiche del cervello. L’agomelatina, molecola capace di sincronizzare il ritmo circadiano del cortisolo e il ritmo sonno-veglia, attraverso il ripristino del trofismo e la successiva normalizzazione della capacità di adattamento, permette di garantire un mi- glioramento nell’attività dei neuroni monoaminergici alte- rati dallo stress cronico e quindi una graduale ripresa delle funzioni a loro correlate. Infatti, questa molecola, norma- lizzando i livelli di cortisolo migliora la plasticità cerebrale in quanto permette ai neuroni di poter esprimere il massi- mo delle loro proprietà di adattamento al fine di garantire, la migliore prestazione sia in condizioni di allerta, stress acuto e cronico che in condizioni di riposo e durante il sonno. Infatti, attraverso l’aumentato rilascio di dopamina
intensità e durata e una non ancora ben identificata vul- nerabilità genetica, determina una secrezione sovramas- simale di cortisolo, fenomeno associato alle specifiche e complesse e spesso irreversibili modificazioni strutturali sopra descritte frequentemente associate alla resistenza alla terapia.
agomelatina, ritmo circadiano e plasticità
neuronale
L’agomelatina, è un farmaco di sintesi che attivando in modo selettivo i recettori MT1 e MT2 della melatonina, a livello del nucleo soprachiasmatico, riesce a modularne la funzione e quindi normalizzare i più importanti ritmi circadiani inclusi il ritmo sonno-veglia e la secrezione di cortisolo che risultano spesso alterati nel corso del- la patologia depressiva. La peculiare normalizzazione dei succitati ritmi circadiani da parte dell’agomelatina, si traduce in una più fisiologica modulazione della neu- rogenesi e della sintesi di fattori trofici, cioè dei due più importanti processi molecolari che la ricerca neurobio- logica dell’ultimo decennio ha suggerito avere un ruolo importante nel regolare la capacità di adattamento co- gnitivo, affettivo ed emozionale del cervello umano 20 21. In particolare, attraverso l’attivazione dei recettori MT e MT2 l’agomelatina, modulando positivamente l’azione del cortisolo a livello centrale, può attraverso un’azione più selettiva normalizzare il sistema crono biologico 22. Pertanto, a differenza degli altri antidepressivi l’agomela- tina normalizza i meccanismi di plasticità neuronale at- traverso un’azione più specifica sul ritmo circadiano del cortisolo fenomeno che a livello sperimentale si traduce in un miglioramento dei processi di apprendimento e memoria recente, due funzioni spesso ridotte nel depres- so grave. Questo risultato ha permesso di consolidare l’evidenza che il potenziamento del trofismo neuronale e la stimolazione del processo di neurogenesi sono due eventi fondamentali nel mediare l’azione terapeutica de- gli antidepressivi soprattutto a livello delle aree di rego- lazione cognitiva e affettiva. Inoltre differentemente dagli altri antidepressivi e dalla stessa melatonina, l’agomela- tina utilizza un secondo importante meccanismo per mi- gliorare la performance cognitiva 20 23 24^. Infatti, attraverso il blocco dei recettori 5HT2c , localizzati a livello presi- naptico, potenzia il release di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale. Questo meccanismo innova- tivo per un farmaco antidepressivo si traduce in una più fisiologica attivazione dei processi di “Working Memory” e “Decision Making” (Fig. 3) 20-22 25. Il meccanismo di potenziamento della trasmissione no- radrenergica e dopaminergica a livello della corteccia prefrontale risulta quindi essere di grande importanza nell’azione terapeutica dell’agomelatina, in particolare sulla efficacia di questo farmaco nel migliorare i sinto-
Cortisol and depression
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