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domenica 5 maggio 2024
LE MALATTIE COMPLESSE - 30/04/
Come già accennato negli scorsi capitoli, in genetica si distingue un’ eredità unifattoriale o monogenica (genetica qualitativa) e un’ eredità multifattoriale (genetica quantitativa). In particolare, la prima si verifica quando un carattere biologico è determinato da un solo gene e viene trasmesso secondo le leggi di dominanza, segregazione e indipendenza di Mendel; la seconda invece si verifica quando un carattere biologico è controllato da un insieme di molti geni che agiscono in concorso con fattori ambientali. I fattori ambientali di cui si parla sono intesi nell’accezione di alimentazione, clima, stile di vita, attività fisica, tabagismo, etc. A questo proposito, la prima distinzione che si fa tra le diverse malattie genetiche è legata al numero di geni coinvolti , per questo motivo si distinguono:
- malattie monogeniche = carattere specificato da un solo gene trasmesso
secondo le leggi di Mendel (genetica qualitativa)
- malattie poligeniche = l’eredità e l’espressione del fenotipo dipende da più geni
non allelici, ovvero sono coinvolti diversi loci, ognuno dei quali contribuisce in modo additivo all’espressione del fenotipo; in questo caso, l’effetto di tutti questi geni diversi è cumulativo, infatti nessun gene è dominante o recessivo sugli altri; si tratta di caratteri quantitativi che variano nella popolazione (es. colore occhi, statura, peso corporeo)
- malattie multifattoriali o malattie complesse = l’eredità di queste malattie
complesse è di tipo multifattoriale quando il carattere biologico è controllato da un insieme di geni che agiscono insieme a fattori ambientali
Le ultime in questione, quindi le malattie multifattoriali o complesse , sono delle patologia risultanti dall’interazione fra varie condizioni ambientali e un numero di geni > 1. In questi casi, il rischio di presentare un fenotipo malato è proporzionale al numero di geni mutati. Queste malattie sono comuni nella popolazione , infatti ne fanno parte il diabete, l’ipertensione e la celiachia. Inoltre, spesso viene eredità una suscettibilità alla malattia (predisposizione). Un’importante differenza tra le malattie monogeniche e quelle multifattoriali/ complesse è il fatto che in quelle monogeniche è sufficiente una mutazione in un determinato gene affinché si manifesti un fenotipo patologico, mentre in quelle complesse il fenotipo patologico si mostra solo perché vi è l’associazione di più fattori e geni diversi (in queste, un singolo gene da solo non riesce a generare il fenotipo malattia). Un’altra importante precisazione circa le malattie mendeliane e le malattie complesse è la seguente: infatti, se per le patologie a trasmissione mendeliana si parla di ereditarietà, ciò non vale per le malattie complesse. Per queste ultime è quindi più appropriato parlare di familiarità , per cui una malattia risulta più comunque tra i parenti di un individuo affetto piuttosto che nella popolazione in generale (nella immagine sotto vi è una lista di questa patologie comuni).
Per studiare i caratteri multifattoriali vengono impiegati diversi metodi. Intanto è bene anticipare che, sebbene sia difficile stimare il grado delle interazioni tra il genotipo e l’ambiente, studi fatti su famiglie indicano chiaramente che queste interazioni esistono. In particolare sono due i modi attraverso cui si può studiare la componente genetica dei caratteri multifattoriali:
- (^) uso di un modello a soglia - (^) la suscettibilità ad una malattia genetica è distribuita tra gli individui secondo una curva a campana; gli individui con una predisposizione sopra una certa soglia svilupperanno la malattia ; la soglia può essere raggiunta per effetto di fattori genetici (presenza di più geni-malattia), di condizioni ambientali o, nella maggioranza dei casi, da una combinazione di fattori genetici e ambientali. Per comprendere l’effetto soglia, è utile confrontare la frequenza della malattia tra i parenti degli individui affetti con quella della popolazione generale. In una famiglia, i parenti di primo grado (genitori-figli) hanno metà dei loro geni in comune, quelli di secondo grado (nonni-nipoti) ne hanno un quarto, quelli di terzo grado (cugini) un ottavo. Man mano che diminuisce il grado di parentela, diminuisce la probabilità che siano presenti le stesse combinazioni alleliche. - (^) rischio di ricorrenza - (^) equivale ad una stima del rischio che una malattia multifattoriale si ripresenti all’interno di una famiglia Dunque, dato che le malattie multifattoriali/complesse (vedi elenco prima) sono considerati caratteri discontinui (proprio perché la loro manifestazione dipende da una serie di fattori), si usa un modello statistico per descrivere proprio questi caratteri discontinui: questo modello prevede appunto la soglia citata prima, quindi alla fine sviluppano quel fenotipo solo le persone che hanno un numero di fattori di suscettibilità superiore ad un livello soglia empiricamente definito. All’interno di una famiglia è bene ricordare che i consanguinei dei pazienti , che condividono con loro un numero di geni proporzionale al grado di consanguineità, presentano in media un numero di fattori di suscettibilità maggiore rispetto alla popolazione generale, per questo mostrano uno spostamento a sinistra della curva della suscettibilità. Quindi, la soglia del rischio diminuisce con il grado di parentela che si ha con il probando, proprio perché i geni in comune diminuiscono. Solo se si raggiunge questa soglia il fenotipo si manifesta, soglia che è data da un insieme di fattori. Un singolo fattore, se presente da solo, ha un basso effetto fenotipico (cioè non riesce ad essere causa di malattia). In generale, la malattia apparirà in forma tanto più grave quanto maggiore è la suscettibilità genetica e l’esposizione ai fattori ambientali predisponenti.
ESEMPIO DI STUDIO FATTO SUI GEMELLI (Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins. Gut, 2006) La celiachia è un'intolleranza immuno-mediata innescata dall'ingestione di glutine in individui geneticamente predisposti. Abbiamo adottato il metodo gemellare per stimare il tasso di “concordanza” tra gemelli, e cioè la probabilità per un gemello di ammalarsi di celiachia se il suo gemello è già celiaco. A questo scopo, abbiamo confrontato settemila casi registrati dall'Associazione Italiana Celiachia con i dati del Registro Nazionale Gemelli, arrivando ad identificare 81 coppie di gemelli con almeno uno dei due membri affetto da celiachia, e 73 di esse hanno scelto di partecipare al nostro studio. Di queste 73 coppie , 23 erano monozigoti (MZ) e 50 dizigoti (DZ). Abbiamo osservato che, per un gemello MZ di un gemello celiaco, la probabilità di ammalarsi di celiachia era dell’83%, mentre questa probabilità si riduceva al 17% per i gemelli DZ. Nelle coppie che diventavano concordanti per celiachia, più spesso il secondo gemello, che fosse MZ o DZ, si ammalava entro 2 anni dalla diagnosi nel primo gemello. Complessivamente, i gemelli MZ di soggetti celiaci avevano il 70% di probabilità di sviluppare una forma sintomatica o silente di celiachia entro 5 anni dalla diagnosi nel primo gemello; nei gemelli DZ, questa probabilità era del 7%. Inoltre, i gemelli MZ portatori dei geni HLA di rischio erano più concordanti dei corrispondenti gemelli DZ, ad indicare che altri geni, oltre all’HLA, aumentano la suscettibilità alla celiachia. Infine, abbiamo stimato un carico di ereditabilità di circa il 90% per la predisposizione alla malattia.
In generale, per concludere i concetti affrontati, le caratteristiche dell’ereditarietà delle malattie multifattoriali sono:
- (^) non sono monogeniche e non mostrano le caratteristiche dell’ereditarietà mendeliana
- (^) aggregazione familiare = ricorrenza in una famiglia per capire la suscettibilità genetica
- (^) espressività variabile e penetranza incompleta dovuta al contributo dei fattori ambientali
- (^) maggior frequenza nei parenti più stretti al probando ; per i gemelli MZ e DZ, si analizzano le percentuali di concordanza: molto vicine al 100% nei MZ vuol dire che la componente genetica è quella che fa la differenza; concordanze molto inferiori al 100% vuol dire che la componente ambientale è preponderante
Le tabelle seguenti invece mostrano tutti quei fattori di rischio modificali e non modificabili associati alle malattie complesse.
