Malattie complesse o multigeniche | Appunti di Genetica

Malattie complesse

Le malattie monogenetiche classiche come la corea di Huntington, l’atassia spinocerebellare

sono condizioni in cui il ruolo determinante è dato dai geni, in particolare nelle malattie

monogeniche da un gene.!

Esistono malattie complesse come malattia di Alzheimer, malattie cardiovascolari, autismo,

Parkinson, tumori. Nelle malattie complesse i geni svolgono un ruolo importante, infatti molte

malattie complesse sono più comuni in alcune famiglie rispetto ad altre; ma anche il ruolo

dell’ambiente in molte, sicuramente, non è secondario.!

Infine le malattie ambientali, per definizione le malattie infettive, sono delle patologie in cui il

ruolo determinante è quello dell’ambiente. Ad oggi è stata riconsiderata, a seguito delle ricerche

correlate allo stato pandemico della SARS CoV 2 il ruolo dei geni. patogeno microbiologico, la

predisposizione individuale ha la sua importanza. Il 17% dei pazienti Covid in terapia intensiva ha,

in realtà, una malattia metabolica con deficit nella sintesi dell’interferon di tipo A, che ovviamente

in assenza di Covid non dà nessun problema. L’interferon si chiama così perché interferisce con

l’infezione virale e in realtà questa infezione ha smascherato una suscettibilità genetica che fino

ad adesso era considerata tipica delle malattie di tipo complesso, ma che oggi sappiamo essere

presente anche nelle malattie ambientali.!

Tra le malattie genetiche propriamente dette e le malattie compresse sussistono sostazioniali

diﬀerenze.!

Le malattie monogeniche:!

•seguono un pattern facilmente riconoscibile (ci sarà, quindi, un albero genealogico che

potremmo designare e che ci dirà in quella famiglia qual è la modalità di trasmissione più

probabile);!

•c’è un gene con una sua variante;!

•vengono anche chiamate Mendeliane perché seguono le leggi stabilite da Mendel nel 1860;!

•sono rare nella popolazione, prese singolarmente (sono un tipico esempio di malattie di cui si

occupano i genetisti o di cui si occupano i centri universitari proprio per la loro rarità);!

•esiste sempre un gene determinante rispetto all’ambiente.!

Le malattie complesse invece:!

•non hanno un chiaro pattern di trasmissione.!

•Esiste la prova che possono essere trasmesse perché due fratelli sono più spesso aﬀetti dalla

stessa malattia o un padre e un figlio hanno più spesso la stessa malattia;!

•sono comuni nella popolazione: tumori, malattie di cuore, demenza e neurodegenerazione,

sclerosi multipla, diabete, ipertensione.!

•Spesso richiedono l’interazione di più geni o l’interazione tra geni e ambiente. I geni che sono

alla base delle malattie complesse non sono chiamati geni causativi, ma geni di suscettibilità.!

Nell’analisi are alberi genealogici in famiglie con malattie complesse, per esempio tumorali non

eredo familiari, si riscontreranno diversi casi sporadici, anche più in una medesima famiglia.

L’insorgenza del tumore avviene generalmente topo l’età sognia oltre cui viene considerata

‘nomale’ e può essere attribuit a fenomeni ambientali, es il fumare. Tuttavia si può individuare, a

fronte di più casi, anche non chiaramente correlati, una familiarità, ossia una qualche

predisposizione ereditaria alla forma patologica. La familiarità si distingue dal concetto di

ereditarietà che identifica alla base della patologia una causa genetica maggiore ed ereditabile.!

METODO DI INDAGINE

Gli studi delle malattie complesse tendono ad essere complicati. A diﬀerenza delle malattie

genetiche rare, in cui si osserva nonostante eventuali difetti di penetranza un pattern ben definito

di segregazione degli alleli malattia nella famiglia in cui è semplice l’applicazione di analisi linkage,

gli alberi che identificano malatti complesse sono spesso nucleari e i casi sporadici o distanti tra

du loro e pochi. Lo studio delle malattie complesse piuttosto che basarsi su alberi genealogici di

grandi famiglie, si basa su tanti piccoli alberi nucleari, costituite da un solo nucleo familiare, in cui

c’è un solo soggetto aﬀetto o un soggetto aﬀetto e un soggetto sano confrontando i diversi casi

sporadici familiari si può tentare l’applicazione dell’analisi linkage.!

L'analisi di linkage classica è impiegata per la ricerca di nuovi geni implicati in determinati

caratteri. Essa è basata sullo studio della segregazione di marcatori polimorfici nell'ambito di

famiglie in cui è presente il carattere in esame. Nel modello detto "parametrico" l'applicazione di

questo tipoanalisi è basata sulla conoscenza di un preciso modello genetico, di cui siano indicati

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Malattie complesse

Le malattie monogenetiche classiche come la corea di Huntington, l’atassia spinocerebellare sono condizioni in cui il ruolo determinante è dato dai geni, in particolare nelle malattie monogeniche da un gene. Esistono malattie complesse come malattia di Alzheimer, malattie cardiovascolari, autismo, Parkinson, tumori. Nelle malattie complesse i geni svolgono un ruolo importante, infatti molte malattie complesse sono più comuni in alcune famiglie rispetto ad altre; ma anche il ruolo dell’ambiente in molte, sicuramente, non è secondario. Infine le malattie ambientali , per definizione le malattie infettive, sono delle patologie in cui il ruolo determinante è quello dell’ambiente. Ad oggi è stata riconsiderata, a seguito delle ricerche correlate allo stato pandemico della SARS CoV 2 il ruolo dei geni. patogeno microbiologico, la predisposizione individuale ha la sua importanza. Il 17% dei pazienti Covid in terapia intensiva ha, in realtà, una malattia metabolica con deficit nella sintesi dell’interferon di tipo A, che ovviamente in assenza di Covid non dà nessun problema. L’interferon si chiama così perché interferisce con l’infezione virale e in realtà questa infezione ha smascherato una suscettibilità genetica che fino ad adesso era considerata tipica delle malattie di tipo complesso, ma che oggi sappiamo essere presente anche nelle malattie ambientali. Tra le malattie genetiche propriamente dette e le malattie compresse sussistono sostazioniali differenze. Le malattie monogeniche :

seguono un pattern facilmente riconoscibile (ci sarà, quindi, un albero genealogico che potremmo designare e che ci dirà in quella famiglia qual è la modalità di trasmissione più probabile);
c’è un gene con una sua variante;
vengono anche chiamate Mendeliane perché seguono le leggi stabilite da Mendel nel 1860;
sono rare nella popolazione, prese singolarmente (sono un tipico esempio di malattie di cui si occupano i genetisti o di cui si occupano i centri universitari proprio per la loro rarità);
esiste sempre un gene determinante rispetto all’ambiente. Le malattie complesse invece:
non hanno un chiaro pattern di trasmissione.
Esiste la prova che possono essere trasmesse perché due fratelli sono più spesso affetti dalla stessa malattia o un padre e un figlio hanno più spesso la stessa malattia;
sono comuni nella popolazione: tumori, malattie di cuore, demenza e neurodegenerazione, sclerosi multipla, diabete, ipertensione.
Spesso richiedono l’interazione di più geni o l’interazione tra geni e ambiente. I geni che sono alla base delle malattie complesse non sono chiamati geni causativi, ma geni di suscettibilità. Nell’analisi are alberi genealogici in famiglie con malattie complesse, per esempio tumorali non eredo familiari, si riscontreranno diversi casi sporadici, anche più in una medesima famiglia. L’insorgenza del tumore avviene generalmente topo l’età sognia oltre cui viene considerata ‘nomale’ e può essere attribuit a fenomeni ambientali, es il fumare. Tuttavia si può individuare, a fronte di più casi, anche non chiaramente correlati, una familiarità , ossia una qualche predisposizione ereditaria alla forma patologica. La familiarità si distingue dal concetto di ereditarietà che identifica alla base della patologia una causa genetica maggiore ed ereditabile. METODO DI INDAGINE Gli studi delle malattie complesse tendono ad essere complicati. A differenza delle malattie genetiche rare, in cui si osserva nonostante eventuali difetti di penetranza un pattern ben definito di segregazione degli alleli malattia nella famiglia in cui è semplice l’applicazione di analisi linkage, gli alberi che identificano malatti complesse sono spesso nucleari e i casi sporadici o distanti tra du loro e pochi. Lo studio delle malattie complesse piuttosto che basarsi su alberi genealogici di grandi famiglie, si basa su tanti piccoli alberi nucleari, costituite da un solo nucleo familiare, in cui c’è un solo soggetto affetto o un soggetto affetto e un soggetto sano confrontando i diversi casi sporadici familiari si può tentare l’applicazione dell’analisi linkage. L'analisi di linkage classica è impiegata per la ricerca di nuovi geni implicati in determinati caratteri. Essa è basata sullo studio della segregazione di marcatori polimorfici nell'ambito di famiglie in cui è presente il carattere in esame. Nel modello detto "parametrico" l'applicazione di questo tipoanalisi è basata sulla conoscenza di un preciso modello genetico, di cui siano indicati

la modalità di ereditarietà, le frequenze geniche e la penetranza di ciascuno genotipo. La presenza di linkage implica che una o più varianti geniche in quella regione cromosomica influenzano l’insorgenza della malattia in maniera causale. Nell'ambito di questo tipo di studi è necessario analizzare famiglie che siano omogenee dal punto di vista fenotipico; questo approccio è abbastanza semplice quando si tratta di malattie a trasmissione mendeliana, mentre risulta molto più complesso quando si considerano caratteri multifattoriali. Pertanto uno dei primi problemi da risolvere è stabilire dei criteri diagnostici molto precisi per evitare analisi scorrette ed errate interpretazioni dei risultati. Un altro fattore che complica l'applicazione dell'analisi di linkage nelle malattie multifattoriali è la difficoltà di trovare famiglie numerose e con diversi affetti. Infatti, per definizione, la maggior parte delle malattie multifattoriali si presenta in forma sporadica. Tra l'altro, per le malattie comuni dell'adulto, come ipertensione, malattia di Alzheimer, diabete di tipo 2, spesso vi è difficoltà di reperire membri nelle generazioni precedenti, in particolare se affetti, perché al momento in cui il soggetto si presenta all'analisi molti di questi sono già deceduti. In ogni caso, gli studi di linkage sono poco efficaci nell'identificazione di varianti genetiche causali che abbiano frequenze polimorfiche. Infatti, le varianti implicate hanno una probabilità elevata o relativamente elevata di essere presenti in soggetti sani e la penetranza di un singolo allele (ovvero la misura dell'effetto sul fenotipo) non può essere stabilita a priori, a causa dell'intervento di loci multipli e della possibilità di interazioni geniche. Ciò comporta che, rispetto alle malattie monogeniche, dovrebbe essere studiato un maggior numero di famiglie, spesso irrealistico, al fine di ottenere risultati statisticamente significativi. Le difficoltà emerse nell'applicazione dell'analisi di linkage 'parametrica" allo studio dei caratteri multifattoriali ha stimolato gli studiosi a definire delle varianti che non tengono conto della modalità di trasmissione ereditaria, dette metodi non parametrici. Questi, pur basandosi sullo studio di famiglie, non prendono in considerazione i soggetti non affetti, e l'analisi è mirata al- la ricerca di alleli comuni tra gli individui affetti (Affected Pedigree Members, APM). Uno dei metodi più utilizzati è l'analisi della condivisione di alleli in fratelli affetti (Affected Sib Pairs, ASP). Questa metodologia si basa sull'assunto che due soggetti affetti appartenenti alla stessa famiglia dovrebbero avere in comune gli alleli di suscettibilità che predispongono alla malattia. Partendo dal presupposto che in media il 50% dei fratelli dovrebbe ereditare alleli paterni o materni uguali, se tra le coppie di fratelli affetti il tasso di condivisione di un marcatore è significativamente maggiore di quanto non ci si aspetti per puro effetto del caso, si tenderà a concludere che c'è una relazione tra il carattere complesso e un gene situato nella regione cromosomica dove è mappato il marcatore. Quindi, negli studi di linkage noi andiamo a cercare la segregazione negli affetti anche di famiglie diverse, ma con la stessa patologia, dello stesso locus. Possono essere anche svolti degli studi di associazione basati non su famiglie ma su caso- controllo. In questo contesto dalla popolazione generale vengono estratti 100 pazienti affetti e 100 pazienti sani identici i o simili per età, gruppo di appartenenza, origine e confrontati i due gruppi. Gli studi di associazione caso-controllo costituiscono il metodo attualmente più utilizzato per l'analisi di geni implicati nei caratteri multifattoriali. Consistono nel confronto della frequenza di un determinato polimorfismo, generalmente polimorfismi di singoli nucleotidi (Single Nucleotide Polymorphism, SP), in due gruppi di soggetti suddivisi in base alla presenza (casi) o assenza (controlli) del carattere. Uno dei principali vantaggi di questo metodo è infatti rappresentato dalla possibilità di analizzare casi sporadici, reclutabili più facilmente rispetto ai nuclei familiari necessari per l'analisi di linkage. Questi studi sono stati finora principalmente utilizzati per valutare l'ipotesi del coinvolgimento di un gene candidato (gene di cui sia noto o si possa sospettare, in base alla sua funzione, un ruolo nella fisiopatologia della malattia) nella predisposizione al carattere/malattia. Quando una particolare variante allelica mostra una frequenza significativamente maggiore nei casi rispetto ai controlli, si dice che essa è associata al fenotipo in esame. La forza di un'associazione si ottiene mediante il calcolo dell'odds ratio (rapporto di probabilità). Va detto che l'associazione di una variante allelica con uno specifico fenotipo può essere dovuta al coinvolgimento diretto della variante, con effetto funzionale nella determinazione del fenotipo, oppure alla presenza di un linkage disequilibrium con un'altra variante allelica vicina, che rappresenta il vero fattore di suscettibilità. Per quanto teoricamente questo tipo di studi possa apparire molto semplice e di facile applicazione, in letteratura è frequente osservare risultati contrastanti anche quando vengono analizzati gli stessi polimorfismi nelle stesse malattie. È utile quindi considerare i vari elementi necessari a una corretta conduzione di questi studi. Come accennato per l'analisi di linkage, anche ne-

del termine, dall’ambiente più strettamente genetico, che è il patrimonio genetico degli individui che hanno trasmesso le caratteristiche genetiche ai figli. CONCETTO DI FENOCOPIA Fenocopia indica la condizione in cui più persone condividono lo stesso fenotipo, ma non dovuto necessariamente alla mutazione dello stesso gene; anzi più spesso la fenocopia è un fenotipo che è dato da cause ambientali. Nella sordità, ad esempio, ci sono per esempio decine e decine di geni che causano la sordità, ma si può essere sordi anche perché c’è stata un’infezione durante la gravidanza o perché c’è stato un forte trauma uditivo, o perché il soggetto ha subito un trattamento con una classe di antibiotici, (amminoglicosidici) che possono causare sordità. Nelle malattie complesse come schizofrenia, Alzheimer, Parkinson, malattie di cuore, malattie renali, molte volte ci troviamo dinanzi a un paziente che ha una malattia. Es. Ha avuto un infarto mentre stava giocando a tennis, ma non sappiamo perché lo ha avuto. Quando andiamo a mettere insieme, in qualunque di questi studi, diversi pazienti infartuati, partiamo dal presupposto che tutti hanno la malattia x causata dall’evento genetico y, ma questo non è certo. Noi stiamo presupponendo che abbiano tutti la stessa condizione, quando questo non è così. Tant’è vero che non parliamo neanche di fenocopia per le malattie complesse perché nelle malattie complesse per definizione dobbiamo aspettarci che possa esserci alla base una causa diversa quasi per ogni paziente che vediamo. RISCHIO DI RICORRENZA PER MALATTIE COMPLESSE Il calcolo del rischio di ricorrenza di una malattia complessa è difficile da calcolare. In tutti i casi in cui c’è una condizione pediatrica (labiopalatoschisi, spina bifida, diabete tipo 1, stenosi pilorica) i genitori sono interessati a sapere qual è la probabilità che capiti di nuovo. Il rischio di ricorrenza nelle malattie complesse è complesso da gestire, fino ad essere praticamente impossibile. Esiste una formula che permette di calcolarlo tenendo presente la frequenza della malattia nella famiglia del probando e quella nella popolazione generale. Il risultato è tuttavia puramente indicativo e talvolta la stima puo essere lontana dalla realtà. Al numeratore deve essere indicata la frequenza familiare della malattia, ne caso si tratti di una malattia a trasmissione mendeliane, è possibile dare il rischio di ricorrenza per quella malattia mendeliana. Al denominatore viene espresso il confronto con a ricorrenza nella popolazione generale. Questa formula restituisce dei valori alti e preoccupanti nel caso di patologie diffuse nella popolazione, es tumore della mammella ha una incidenza di 1 su 10 donne; quindi trovare due casi insieme in una famiglia non è così raro e non ci deve fare pensare immediatamente a una condizione o ereditaria o familiare, ma può essere semplicemente il riflesso della elevata frequenza nella popolazione. I valori di lambda superiori a 1 suggeriscono che esiste una forte componente genetica; abbiamo un numeratore più alto del denominatore e quanto questo valore è più alto tanto maggiore sarà la componente genetica. Quindi in realtà quanto più una malattia è rara nella popolazione, quanto più il denominatore sarà piccolo, tanto maggiore sarà l’aggregazione di casi familiari che renderà ragione di questo numero particolarmente elevato MECCANISMI ALLA BASE DI MALATTIE COMPLESSE Diversi modelli tentano di spiegare il funzionamento biologico delle malattie complesse, il più interessante è di tipo oligogenico, spesso associato al modello soglia. Nelle malattie complesse abbiamo più geni che concorrono a determinare il fenotipo. Questi geni diversi in realtà contribuiscono in maniera diversa perché sono degli alleli diversi; che non sono come nelle malattie genetiche classiche alleli rari, ma sono alleli relativamente frequenti. Il fenotipo si potrà manifestare con una specie di effetto soglia quando la somma degli alleli ai diversi aplotipi in quell’individuo supererà un certo valore soglia che è in qualche modo importante per la determinazione del fenotipo stesso. Ecco perché il rischio di ricorrenza è difficile da dare. Di una specifica malattia noi non conosciamo il numero di loci, al massimo possiamo conoscere qualche allele, ma non sappiamo quando la somma di alleli diversi sposta il normale sviluppo embriologico in uno sviluppo di tipo patologico. Ecco perché sono puramente modelli teorici che ancora oggi non hanno nessuna applicazione per la consulenza genetica, per la prevenzione o per un trattamento più specifico.hanno nessuna applicazione per la consulenza genetica, per la prevenzione o per un trattamento più specifico. Una malattia genetica è data dalla mutazione in uno specifico gene come è stato fatto per la fibrosi cistica, (oggi esistono tre farmaci che curano il 90% dei pazienti con fibrosi cistica, perché io ho una mutazione specifica (ΔF 508). Per le malattie complesse, invece, non avendo nulla di simile, non posso disegnare un farmaco specifico; non siamo in grado di capire che quel soggetto ha avuto un infarto perché ha tre diverse varianti in tre diversi pattern molecolari che quando

sommati tra di loro danno luogo a quel fenotipo. Questa è la distinzione fondamentale tra il conoscere le basi genetiche di una condizione o non conoscerle. Il modello soglia di Falconer prescrive che una malattia genetica è data dalla mutazione in uno specifico gene come è stato fatto per la fibrosi cistica, (oggi esistono tre farmaci che curano il 90% dei pazienti con fibrosi cistica, perché io ho una mutazione specifica (ΔF 508). Per le malattie complesse, invece, non avendo nulla di simile, non posso disegnare un farmaco specifico; non siamo in grado di capire che quel soggetto ha avuto un infarto perché ha tre diverse varianti in tre diversi pattern molecolari che quando sommati tra di loro danno luogo a quel fenotipo. Questa è la distinzione fondamentale tra il conoscere le basi genetiche di una condizione o non conoscerle.

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