Ciclo de Krebs: Uma Abordagem Detalhada do Metabolismo Celular, Slides de Bioquímica

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Ciclo de Krebs

Ciclo de Krebs

Zilda Figueirêdo – 2012.

Visão geral do ciclo de Krebs (TCA)

Funções do TCA

Entrada do piruvato no TCA

Reações do TCA

Balanço Energético do TCA

Regulação do TCA

Relações do Ciclo de Krebs com outras vias metabólicas

Função anabólica do TCA

Reações anapleróticas

• O Piruvato formado no citosol como produto da glicólise é transportado pela

Piruvato translocase (proteína transportadora presente na membrana mitocondrial

interna) para a mitocôndria.

• Para entrar no TCA, ele deve ser convertido em acetilCoA.
• A conversão do piruvato a acetilCoA é catalisada por um complexo enzimático

piruvato desidrogenase (PDH) localizado na mitocôndria.

Entrada de piruvato no TCA

Entrada de piruvato no TCA

Complexo piruvato desidrogenase (PDH)

Complexo piruvato desidrogenase (PDH)

O complexo piruvato desidrogenase contem 3 enzimas que estão associadas de

forma não covalente:

E-1 : Piruvato desidrogenase, usa TPP como cofator

E-2 : Diidrolipoil transacetilase, ligada ao ác lipoico, CoA como substrato

E-3 : Diidrolipoil desidrogenase , ligada ao FAD, NAD

como substrato

Ciclo de Krebs – visão geral

Ciclo de Krebs – visão geral

• Total of 8 etapas.
• O ciclo inicia com a condensação

do Acetil CoA com o oxaloacetato.

• Cada um dos 2C do acetilCoA

são oxidados e removidos como

CO

2

em 2 reações separadas.

• Oxaloacetato é regenerado no final

do ciclo.

• 3 moléculas de NAD

+

são

reduzidas a 3 de NADH

• H

• 1 molécula de FAD é reduzida a

FADH

2

• 1 molécula de GDP é fosforilada

a GTP (fosforilação a nível do

substrato)

Reações do ciclo de Krebs

Reações do ciclo de Krebs

1. Citrato sintase: condensação do acetilCoA com o oxaloacetato
   2. Aconitase: desidratação e reidratação para formar o isocitrato

5. Succinil CoA sintetase: formação do succinato
   6. Succinato Desidrogenase: oxidação do succinato a fumarato

Reações do ciclo de Krebs

Reações do ciclo de Krebs

7. Fumarase: hidratação do fumarato
8. L-Malato desidrogenase: oxidação do malato a oxaloacetato

Reações do ciclo de Krebs

Reações do ciclo de Krebs

ATP, NADH, succinil-CoA

, succinil-CoA, e NADH e ativada por ADP e NAD+.

Regulação conjunta da

Regulação conjunta da

glicólise e do Ciclo de Krebs

glicólise e do Ciclo de Krebs

Jejum ou Atividade Física

Prolongada (fígado)

• Acúmulo de Acetil-CoA e NADH

proveniente da intensa β-oxidação

• Consumo do oxaloacetato para

produção de glicose via

gliconeogênese

Abundância de aporte energético

Inibição das enzimas por excesso

de ATP e excesso de coenzimas

reduzidas – NADH e FADH

2

O complexo PDH é regulado alostericamente e por

fosforilação.

• Controle alostérico

acetil-CoA, NADH e ATP são inibidores

CoA-SH, NAD e AMP são ativadores.

• Fosforilação covalente do PDH inativa o complexo e

desfosforilação resulta em ativação.

• ATP, NADH e acetilCoA elevados ativam a PDH

cinase

• Insulina, NAD+ e ADP ativam a PDH fosfatase.

Regulação do Complexo PDH

Regulação do Complexo PDH

Envenenamentos

O Arsênico na forma de sais de arsenito (AsO

3

3-

) ou sais orgânicos é tóxico porque

se liga covalentemente a sulfidrilas, especialmente as vicinais, como no caso das

lipoamidas, presentes na piruvato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase.

O fluoracetato (acetato fluorado), presente nas folhas de certas plantas venenosas

na África, Austrália e América do Sul é tóxico porque é convertido a fluoracetil-CoA e

então convertido a fluorcitrato pela citrato sintase um inibidor da aconitase.

Inibição do Ciclo de Krebs

Inibição do Ciclo de Krebs

Fluoracetato

Fluoracetato

O fluoracetato, uma substância que não é intrinsicamente tóxica, forma com o

oxaloacetato, o fluorocitrato, numa reação catalisada pela citrato sintetase. Esta

substância é um composto extremamente tóxico por inibir competitivamente a

aconitase. É um típico exemplo de síntese letal.

Relações do Ciclo de Krebs com

Relações do Ciclo de Krebs com

outras vias metabólicas

outras vias metabólicas

O Ciclo de Krebs tem a característica de uma via anfibólica , isto é, degrada o acetil-

CoA em dióxido de carbono e água (catabolismo) mas alguns de seus intermediários

são utilizados para a síntese de outros compostos (anabolismo).

Quando os

intermediários do

ciclo são usados para

reações de síntese,

eles precisam ser

repostos por reações

anapleróticas

(indicadas por setas

vermelhas)

Intermediários do TCA servem de

precursores para a biossíntese de

biomoléculas.

• Muitos AA são sintetizados por

transaminação do α-cetoglutarato.

No cérebro, KG é convertido em

glutamato e ácido -aminobutírico

(GABA), neurotransmissores.

• Porfirinas e heme são sintetizados

a partir do succinil CoA

• Transaminação do oxaloacetato

forma aspartato e outros AA.

• Oxaloacetato é também precursor

de purinas e pirimidinas via

aspartato.

• ácidos graxos e colesterol são

sintetizados a partir do citrato.

Função anabólica do TCA

Função anabólica do TCA