ANÁLISES FÍSICO-QUÍMICAS DE MEDICAMENTOS E COSMÉTICOS
CURSO DE FARMÁCIA
BASES ORGÂNICAS NITROGENADAS
E
ÁCIDOS ORGÂNICOS
DE
INTERESSE FARMACÊUTICO
PROFESSORES: Adriana Nascimento de Sousa e Sérgio Fernando de Oliveira Gomes
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Acidos e Bases
Tipologia: Notas de estudo
2015
1 / 25
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CURSO DE FARMÁCIA
BASES ORGÂNICAS NITROGENADAS
E
ÁCIDOS ORGÂNICOS
DE
INTERESSE FARMACÊUTICO
PROFESSORES: Adriana Nascimento de Sousa e Sérgio Fernando de Oliveira Gomes
Bases Orgânicas Nitrogenadas
I. Introdução
As bases orgânicas mais comuns são as aminas. As aminas são bases relativamente fortes. São bases mais fortes que
a água, mas são muito mais fracas que os íons hidróxidos (bases inorgânicas).
Uma expressão quantitativa conveniente para se relacionar as basicidades é conhecida como constante de basicidade
(Kb). Quando uma amina se dissolve em água o equilíbrio a seguir é estabelecido:
H 2 RN: + H 2 O RNH 3 +^ + OH -
O Kb é fornecido pela expressão:
Kb= [RNH 3 +].[OH - ] [H 2 RN:]
Quanto maior o valor de Kb, maior é a tendência da amina de aceitar um próton da água e, então, maior será a
concentração de RNH 3 +^ e OH –^ na solução.
A basicidade, também pode ser expressa pelo pKb. O pKb é o inverso do Kb (maior o Kb menor o pKb e maior a
basicidade: pKb= -logKb,
Uma maneira conveniente de comparar as forças das bases das aminas é a comparação entre as constantes de acidez (valores de p Ka ) dos respectivos ácidos conjugados, os íons alquilamínio. A expressão da constante de acidez é a seguinte:
RNH 3 +^ + H 2 O RNH 2 + H 3 O+
pKa = -logKa
Ka = [RNH 2 ] [H 3 O+]
[RNH 3 +]
Se a amina for muito básica, o íon amínio manterá muito preso o próton e, por isto, não será muito ácido (terá grande
valor de p Ka ). Por outro lado, se a amina for pouco básica, o íon amínio não terá ligação forte com o próton e será muito
mais ácido (terá pequeno valor de p Ka ).
Quando o Ka da base é um pequeno, o Kb é grande e, portanto, a BASE É FORTE. No entanto, se o Ka da base é um
grande, o Kb é pequeno e, portanto, a BASE É FRACA.
A base será considerada uma Base Forte quando existe uma alta dissociação de seus íons. E será considerada uma
base fraca quando existe uma pequena dissociação de seus íons.
II- FATORES ESTRUTURAIS QUE AFETAM A FORÇA DAS BASES
A- Efeito Indutivo ou Eletrostático
B- Efeitos de Ressonância C- Efeito de Hibridação
D- Efeito Estérico
II.2 EFEITO DE RESSONÂNCIA
Quando examinamos os valores de p Ka das aminas aromáticas (por exemplo, anilina e p- toluidina) observamos que são bases muito mais fracas que aminas correspondentes não aromáticas, a ciclohexilamina, por exemplo.
Base Fórmula Molecular p Ka ácido conjugado p Kb base
ciclohexilamina Ciclo-C 6 H 11 NH 2 10,
anilina C 6 H 5 NH 2 4,
p-toluidina p -CH 3 C 6 H 4 NH 2 5,
Quando o par de elétrons da base nitrogenada está envolvido na ressonância, ele se torna menos disponível para captar prótons, pois a base fica menos reativa e, consequentemente, mais estável. Quanto maior o número de estruturas de ressonância mais fraca será a base.
Podemos explicar este efeito, em parte, pelos contribuidores de ressonância do híbrido da anilina. Para a anilina, os seguintes contribuidores são importantes:
NH 2
.. ..
NH 2
NH 2
-^ ..
NH 2
NH 2
..-
.. (^) -
II.3 EFEITO DE HIBRIDAÇÃO
A hibridação influencia diretamente a basicidade. Quanto maior o caráter “s”, maior será a eletronegatividade. Assim o elétron fica mais preso ao núcleo e menos disponível para captar prótons e, consequentemente, mais fraca será a base.
Uma base que apresenta hibridação do tipo “sp” será mais fraca que uma do tipo “sp^2 ” e esta, será mais fraca que uma do tipo “sp^3 ”. Na hibridação “sp^3 ” o caráter “s” é menor que na hibridação tipo “sp”.
CH 3 NH 2 > PIRIDINA > CH 3 CN
pKb: 3,4 8,8 14,
II.4 EFEITO ESTÉRICO
Quanto mais volumosa uma base, menos acessível será o par de elétrons. Isto ocorre porque os substituintes volumosos dificultam a captação de prótons pelo par de elétrons da base, devido a repulsões eletrostáticas.
Além disso, o efeito estérico pode ocasionar perda de coplanaridade na molécula, impedindo a ressonância.
(CH 3 ) 3 N > (CH3) 2 NH
pKb 4,2 3,
III. PROCESSOS DE DETERMINAÇÃO DE BASES ORGÂNICAS NITROGENADAS
III.1. Volumetria de neutralização (ácido-base)
Consiste em titular bases nitrogenadas utilizando soluções de ácidos fortes.
Pode ser realizada em meio aquoso (direta ou de retorno) ou em meio não aquoso. A escolha do método dependerá da basicidade da substância.
Bases orgânicas mais fortes, com p Kb inferior a 8, poderão ser tituladas tanto em meio aquoso como em meio não aquoso. Bases mais fracas, com p Kb superior a 8, somente poderão ser tituladas em meio não aquoso.
p Kb Método Ponto final
Até 7 Meio aquoso Indicador visual ou potenciométrico
Entre 7 e 8 Meio aquoso Potenciométrico
Entre 8 e 11 Meio não-aquoso Indicador visual ou potenciométrico
Superior a 11 Meio não-aquoso Potenciométrico
III.1.1. Volumetria de neutralização em meio aquoso
III.1.1.1. Titulação direta de bases nitrogenadas
Aplica-se a bases nitrogenadas mais fortes (p Kb até 8), na forma de base livre, desde que solúveis em água, etanol ou mistura dos dois solventes. O etanol utilizado deve ser previamente neutralizado.
Como titulante utiliza-se solução volumétrica (SV) aquosa de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.
O ponto final da titulação pode ser determinado com indicador visual ou potenciometricamente. Como o ponto de equivalência ocorre em pH abaixo de 7, são utilizados indicadores com viragem na zona ácida como o vermelho de metila (4,4-6,0), verde de bromocresol (3,8-5,4), azul de bromofenol (3,0-4,6).
Indicadores mistos são utilizados para melhorar a visualização do ponto final: verde de bromocresol + vermelho de metila; vermelho de metila + azul de metileno.
Exemplos:
etilenodiamina (p Kb = 4,0 e 6,0)
etanolamina (p Kb = 4,53)
meglumina (p Kb = 4,5)
Sais de bases:
O sal é tratado por uma base mais forte. Em geral, utiliza-se hidróxido de amônio (SR) (p Kb = 4,7), que é volátil. Para sais de bases mais fortes que a amônia, os hidróxidos alcalinos são os indicados, apesar de sua mais difícil eliminação.
A base livre é então extraída por um solvente orgânico imiscível (SOI), sendo o éter e o clorofórmio os mais utilizados. O solvente é eliminado por aquecimento em banho-maria, até quase secura.
Adiciona-se volume determinado e em excesso (VDE) de ácido sulfúrico (SV) e continua-se o aquecimento até eliminação completa do solvente. O excesso de ácido é contra-titulado por hidróxido de sódio (SV).
Indicadores: os mesmos citados anteriormente para bases livres (faixa ácida).
Exemplos:
cloridrato de lidocaína (p Kb = 6,1)
cloridrato de nafazolina (p Kb = 3,1)
sulfato de codeína (p Kb = 5,8).
III.1.2. Volumetria de neutralização em meio não aquoso
É o método volumétrico que apresenta maior aplicabilidade seja para o controle de qualidade de matérias-primas como o de especialidades farmacêuticas.
Aplica-se a bases livres, sais de bases orgânicas ou sais de amônio quaternário. Apresenta como principal vantagem a possibilidade de titulação direta de substâncias que não sejam suficientemente básicas para serem tituladas em meio aquoso, desde que a água esteja ausente.
H 2 SO 4
Solventes:
Utilizam-se, em geral, solventes próticos (exercem efeito nivelador) ou apróticos (exercem efeito diferenciador), em função da basicidadeda substância e de sua solubilidade. O solvente mais utilizado é o ácido acético glacial (efeito nivelador até p Kb ~ 10). Também são utilizados: ácido fórmico, anidrido acético, dioxano, metanol, isopropanol, benzeno, clorofórmio ou mistura de solventes.
Titulantes:
Apesar de serem citados na literatura ácidos fortes como sulfônico, p -toluenossulfônico e 2,4-dinitrobenzenossulfônico, o mais utilizado é o ácido perclórico (SV) preparado em ácido acético glacial ou em outros solventes como anidrido acético, dioxano e isopropanol.
A padronização do ácido perclórico (SV) é realizada em ácido acético glacial, pelo biftalato de potássio (sal básico), utilizando cristal violeta (SI) como indicador.
Indicadores visuais:
Os mais utilizados são cristal violeta, verde malaquita, vermelho de quinaldina, azul de oracet B, alfa- naftolbenzeína, preparados em ácido acético ou etanol. A utilização de indicador visual não se aplica à titulação de bases muito fracas (p Kb superior a 10). Neste caso, o ponto final é determinado potenciometricamente, utilizando eletrodo combinado de vidro-prata/cloreto de prata, de dupla junção e ponte salina de cloreto de lítio em ácido acético.
Considerações:
O anidrido acético é muito utilizado como solvente para bases fracas. Também é adicionado ao meio de titulação para eliminar água residual. É desaconselhável, no entanto, para aminas primárias e secundárias passíveis de sofrer acetilação.
Para sais halogenados (cloridratos, bromidratos, iodidratos) e sais de amônio quaternário (cloretos, iodetos, brometos), torna-se necessário a adição prévia de acetato mercúrico (SR).
Para medicamentos veiculados em água (soluções, suspensões, etc.), torna-se necessário tratamento prévio da amostra para liberação e extração da base.
Exemplos:
Haloperidol (p Kb = 5,7)
Maleato de bromodifenidramina
Cloridrato de imipramina
c) Titulação direta pelo iodato em meio fortemente ácido (HCl): não usa amido como indicador, o indicador é o
clorofórmio (CHCl 3 ), que em presença de I 2 fica da cor violeta. No final da reação o iodo que sobra reage com o IO 3 -^ formando I+^ que é incolor:
IO 3 -^ + H+^ → I-
IO 3 -^ + H+^ I-→ I 2 (violeta)
I 2 + IO 3 -^ → I+^ (incolor)
Devido às vantagens que oferece como titulante em relação ao iodo (SV), inúmeras vezes o iodato (SV) é utilizado
como gerador do primeiro no meio da reação a partir do sistema iodato/iodeto em meio ácido: clorídrico, sulfúrico ou até
mesmo acético. Nesta situação o amido (SI) é utilizado como indicador e pode-se substituir o iodato (SV) pelo iodo (SV).
Quando entretanto, o iodato é o titulante e o meio da reação é fortemente ácido e clorídrico, este sempre é reduzido
a monocloreto de iodo e nestas situações utiliza-se o clorofórmio como indicador.
Em qualquer das situações podem ser dosados fármacos que contenham grupamentos facilmente oxidáveis e, no
caso se volumetria de retorno, sendo o excesso contratitulado por tiossulfato de sódio (SV).
Exemplos: isoniazida, hidralazina, isocarboxazida, etc.
RESUMO DE EQUAÇÕES
TITULAÇÃO EM MEIO AQUOSO
Titulação direta:
Ex. etilenodiamina
2Cl
N
H
H CH 2 CH 2 N
H
H + 2 HCl^ N
H
H CH 2 CH 2 N
H
H
H H
N H 2 SO 4
H
H CH 2 CH 2 N
H
H + N
H
H CH 2 CH 2 N
H
H
H H
+ +^ SO 4 -
Titulação de retorno:
1- Base livre insolúvel em água Ex. efedrina:
- HCl
CHCHNCH 3
CH 3
HO
H
CHCHNHCH 3
CH 3
HO
H
Cl
V.D.E.
HCl + NaOH NaCl^ +^ H^2 O
2- Sais De Bases : Ex. cloridrato de nafazolina:
N N R
H H
Cl
- NaOH (^) + NaCl + H 2 O
N N R
H H
N N R
H H
- H 2 SO 4
N N R
H H
- (^) SO 4 -
2
H 2 SO 4 + 2 NaOH Na 2 SO 4 + H 2 O
V.D.E.
3- Bases na forma de sais (maleatos, sulfatos, fosfatos).
O sal é capaz de se dissociar em ácido acético dispensando, assim, o uso de acetato mercúrico.
Ex. sulfato:
- HClO^4 2 +
CH 3 COOH
2
ClO 4
CH 3 COO
2 H^2 + CH 3 COOH
HClO 4 CH 3 COOH 2ClO^4
2CH 3 COO
(^2) + 2 H^2 +
N
H R H
H
N
H R H
H
SO 4 -
SO 4
2 H 2 SO 4
2
N
H R H
H SO^4
2
N
H R H
H SO^4
- H 2 SO 4
Ex. maleato:
[R 6 NH
NH
]
HC COO- HC COO-
CH 3 COOH [R 6 NH
NH
]
HC COO- HC COO-
CH 3 COO +
2 H^2 + CH 3 COOH
CH 3 COOH 2ClO^4
2CH 3 COO
- 2 H^2 +
HC COO- HC COO-
HC COOH
HC COOH
[R 6 NH
NH
]
HC COO- HC COO-
2 HClO 4
2 HClO 4 [R 6 NH
NH
] 2 ClO 4
- HC COOH HC COOH
4- Sais de amônio quaternário:
Ex. cloreto de benzalcônio. Não são bases, pois não podem captar próton.
Não é cloridrato é um cloreto. [R 4 N+Cl-]
Neste caso temos que adicionar acetato mercúrico que produz acetato livre. Adiciona acido acético como solvente e
ácido titula com ácido perclórico.
CH 3 COO
H 2 2 CH 3 COO
2 +^4 CH^3 COOH
HClO 4 CH^3 COOH^ 2ClO^4
2CH 3 COO
(^2) + 2 H^2 +
(^2) N Hg(CH^3 COO)^2 + HgCl^2 +2 CH^3 COOH
R R R
Cl
- HClO^4 ClO^4
N^ +
R R R
2
HgCl 2 2 CH 3 COO
2 N + Hg(CH^3 COO)^2 + +
R R R
Cl
N
R R R
2
5- Bases orgânicas não nitrogenadas
Ex. biftalato de potássio, não é base nitrogenada, mas apresenta caráter básico
COOK
COOH
+ HClO^4
COOH
COOH
+ KClO^4
EXEMPLOS DE BASES DE INTERESSE FARMACÊUTICO
NH 2 -CH 2 CH 2 -NH 2
etilenodiamina pKb = 4,0 e 6,
isoniazida pKb = 3,2; 10,5 e 12,
fenilefrina pKb = 3,9 e 8,
efedrina pKb = 4,
CH
OH
OH CH 2 NHCH 3
OH CH CH
CH 3 NHCH 3
procaína pKb = 5,
conicina pKb =
cinarizina pKb =
CH N N CH 3 H 3 C
N CH 3
H C
O CH 2 N
CH 2 CH 3 CH 2 CH 3
lidocaína pKb = 6,
anfetamina pKb = 4,
CH 2 CHCH 3
NH 2
S
N CH 2 CH CH 3
N CH 3 CH 3
prometazina pKb = 4,
quinina pKb = 5,5 e 9,
N
H
OH H
N
CH 3 O
OH OH
CHCH 2 NHCH 3 OH
epinefrina pKb = 3, pKa = 8,9 e 12,
N (^) CH 2 CH 2 CH 3
O C O CH 2 CH 2 N
CH 2 CH 3 CH 2 CH 3
NH 2
N
CH 2 OH OH
H 3 C
CH 2 OH
H
piridoxina pKb = 9, pKa = 9,
H 3 C N CH 2 CH 2
CH 3
CH 3
O C NH 2 O
Cl
- H 3 C N
CH 3
CH 3
CH 2 CH O
O C NH 2 CH 3
Cl
cloreto de carbacol cloreto de betanecol
H 3 C N CH 2 CH 2
CH 3
CH 3
O C CH 3 O
Cl
cloreto de acetilcolina
N
O C NH NH 2
Ácidos Orgânicos e derivados
I. Introdução O
O grupo carboxila, COH (simbolizado CO 2 H ou COOH), é um dos grupos funcionais de presença mais ampla na química e na bioquímica. Os ácidos carboxílicos não são apenas importantes por si mesmos, mas o grupo carboxila é o grupo original de uma série de compostos aparentados, os compostos acílicos ou compostos derivados dos ácidos carboxílicos.
Os ácidos carboxílicos são substâncias polares. As suas moléculas formam fortes ligações hidrogênio umas com as outras e também com a água. Por isto, os ácidos carboxílicos têm, em geral, pontos de ebulição elevados e os de peso molecular baixo são apreciavelmente solúveis em água. Os ácidos fórmico, acético, propiônico e butírico são miscíveis em água em todas as proporções. À medida que o comprimento da cadeia aumenta, a solubilidade na água diminui.
Os sais de sódio e os de potássio da maioria dos ácidos carboxílicos são facilmente solúveis em água. Isto vale até mesmo para os ácidos carboxílicos de cadeia longa.
Muitas moléculas orgânicas de interesse farmacêutico apresentam caráter ácido ou são derivadas de substâncias ácidas. A função ácido carboxílico (R-CO-OH) se encontra em moléculas como os ácidos benzóico, salicílico, acetilsalicílico, salicilsalicílico, p-aminosalicílico, p-aminobenzóico, gentísico, antranílico, mefenâmico, niflúmico, indometacina e ibuprofeno.
ácido benzóico
ácido salicílico
ácido p-aminobenzoíco ácido mefenâmico
indometacina ibuprofeno
Os ácidos carboxílicos com grupos atratores de elétrons são mais fortes que os ácidos não substituídos. Os ácidos cloroacéticos, por exemplo, exibem a seguinte série de acidez:
C
Cl
Cl
Cl
COOH C
H
Cl
Cl
COOH C
H
Cl
H
> > COOH
pKa = 0,90 pKa = 1,3 pKa = 2,
> C
H
H
H
COOH
pKa = 4,
Este efeito de intensificação pode ser explicado pelo efeito indutivo dos grupos atratores de elétrons. Como os efeitos indutivos não se transmitem com eficiência através de ligações covalentes, o efeito de fortalecimento da acidez diminui à medida que aumenta a distância entre o grupo atrator de elétrons e o grupo carboxila. Entre os ácidos clorobutanóicos que vêm a seguir, o ácido mais forte é o ácido 2-clorobutanóico.
CH 3 CH 2 CHCOOH
Cl
CH 3 CHCH 2 COOH
Cl
CH 2 CH 2 CH 2 COOH
Cl
ácido-2-clorobutanóico pKa = 2,
àcido-3-clorobutanóico pKa =4,
ácido-4-clorobutanóico pKa =4,
III. Metodologias de Análise
III.1. Volumetria de neutralização (ácido-base)
Consiste em titular ácidos orgânicos utilizando soluções de bases fortes.
Pode ser realizada em meio aquoso (direta ou de retorno) ou em meio não aquoso. A escolha do método dependerá da acidez da substância.
Ácidos orgânicos mais fortes, com p Ka inferior a 8, poderão ser titulados tanto em meio aquoso como em meio não aquoso. Ácidos mais fracos, com p Ka superior a 8, somente serão titulados em meio não aquoso.
p Ka Método Ponto final
Até 7 Meio aquoso Indicador visual ou potenciométrico
Entre 7 e 8 Meio aquoso Potenciométrico
Superior a 8 Meio não-aquoso Indicador visual* ou potenciométrico
- Depende do indicador
III.1.1. Volumetria de neutralização em meio aquoso
III.1.1.1. Titulação direta de ácidos orgânicos e seus derivados
a) Ácidos carboxílicos podem ser titulados diretamente por hidróxido de sódio (SV), em presença de indicador adequado. Devido à fraca solubilidade em água, a amostra é geralmente dissolvida em etanol neutralizado. Os indicadores mais utilizados são a fenolftaleína (8,0-9,6) e o vermelho de fenol (6,4-8,0).
Exemplos: ácido benzóico (p Ka = 4,2), ácido salicílico (p Ka = 2,98), ibuprofeno (p Ka = 4,4).
b) Sais de ácidos carboxílicos são titulados diretamente por soluções ácidas, em presença de éter etílico. Os indicadores mais utilizados são o azul de bromofenol (3,0-4,6) e o alaranjado de metila (3,1-4,0).
Exemplos: salicilato de sódio, benzoato de sódio.
c) Barbitúricos são titulados diretamente por hidróxido de sódio (SV), após solubilização em etanol previamente neutralizado, em presença de um indicador adequado (fenolftaleína).
Exemplo: fenobarbital (p Ka = 7,4 e 12,0).
d) Arilsulfoniluréias são tituladas diretamente por hidróxido de sódio (SV) após solubilização em etanol previamente neutralizado, em presença de um indicador adequado (fenolftaleína).
Exemplos: clorpropamida (p Ka = 5,0) ,Tolbutamida (p Ka = 5,3).
III.1.1.2. Titulação de retorno de derivados de ácidos orgânicos
Ésteres de álcool alifático são adicionados de volume conhecido e em excesso de solução de hidróxido de sódio (SV) e submetidos à hidrólise por aquecimento sob refluxo, por período prolongado. O excesso de hidróxido é contra- titulado por solução de ácido forte utilizando-se fenolftaleína como indicador.
Exemplos: salicilato de metila, benzoato de benzila.
Ésteres de fenol são hidrolisados mais facilmente. Utiliza-se volume determinado e em excesso de hidróxido de sódio (SV). O aquecimento é realizado em banho-maria fervente, durante alguns minutos. A contra-titulação com solução ácida (SV) realiza-se em presença de fenolftaleína como indicador.
Exemplo: Ácido acetilsalicílico.
III.1.2. Volumetria de neutralização em meio não aquoso
Solventes: Neutros ou básicos, dependendo do p Ka do ácido orgânico.
Exemplos: etilenodiamina, n-butilamina, dimetilformamida (DMF), acetonitrila, benzeno, metanol, acetona, clorofórmio ou mistura de solventes.
Titulantes: Metóxidos alcalinos (em tolueno/metanol ou benzeno/metanol), soluções etanólicas de hidróxidos alcalinos.
Indicadores visuais: Azul de timol (ácidos com p Ka até 9); o-nitroanilina e azovioleta (ácidos com p Ka até 11). As soluções são preparadas em solvente apropriado (DMF, etanol). Ponto final potenciométrico (ácidos com p Ka superior a 11).
a) Ácido salicílico e seus ésteres:
- Ácido salicílico (p Ka = 2,98 e 13): dissolução em etilenodiamina, titulação por amino etóxido de sódio (SV), ponto final potenciométrico ou com indicador visual.
- Salicilato de metila: dissolução em benzeno-metanol ou acetonitrila, titulação por metóxido de lítio (SV), azovioleta como indicador.
- Salicilamida (p Ka = 8,4): dissolução em DMF, titulação por metóxido de sódio (SV), azul de timol como indicador.