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PATOLOGIA GERAL – BLOCO DAS DEGENERAÇÕES
1) Respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos : *a célula por estar sob a influência da programação genética do seu metabolismo, diferenciação e especialização; da limitação física das células vizinhas e da disponibilidade de substratos metabólicos possui uma variação muito limitada de sua função e estrutura *no entanto ela é capaz de lidar com as exigências fisiológicas normais mantendo um padrão estável chamado de homeostasia *estresses fisiológicos e estímulos nocivos podem desencadear adaptações celulares funcionais e morfológicas *se os limites da resposta de adaptação celular são excedidos entra-se no estágio de lesão celular que inicialmente é reversível, basta remover o estímulo nocivo que a célula volta ao normal, mas se o estímulo persistir ou for severo a célula atinge um “ponto de não-retorno” e sofre lesão celular irreversível que vai culminar em morte celular
2) Adaptação celular ao crescimento e à diferenciação : a) conceitos : *crescimento celular : é um mecanismo baseado na multiplicação e reposição das células resultante da ação coordenada de agentes estimuladores e inibidores da divisão celular (fatores de crescimento) *diferenciação celular: é a especialização morfológica e funcional das células resultante de controle genético durante a embriogênese
b) respostas de adaptação :
1.ATROFIA : *conceito : redução no volume de uma célula pela perda de alguns de seus componentes estruturais o que conseqüentemente vai diminuir sua função e o tamanho do órgão como um todo *tipos : 1.atrofia fisiológica: ocorre por exemplo na atrofia do ducto tireoglosso e da notocorda no período embrionário ou atrofia do útero pós-parto 2.patológica : depende da causa e pode ser localizada ou generalizada)
*causas : 1.diminuição da carga / atrofia por desuso : rápida diminuição do tamanho das células musculares quando um membro é imobilizado, o que volta ao normal com o fim da imobilização 2.perda da inervação / atrofia por desnervação : atrofia das fibras musculares inervadas por um conjunto de nervos que perderam sua função como por exemplo na poliomielite
3.diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia): em idosos pela formação de placas de ateroma nos vasos sanguíneos da base do encéfalo ocorre redução do suprimento sanguíneo para o cérebro resultando em atrofia de suas células
4. nutrição inadequada: no marasmo (desnutrição protéico-calórica acentuada) ocorre uso das proteínas musculares como fonte de energia já que as demais reservas foram esgotadas causando atrofia muscular (caquexia) e na anorexia nervosa 5.perda da estimulação endócrina : perda estimulação estrogênica na menopausa resulta em atrofia fisiológica do endométrio, epitélio vaginal e seios 6.envelhecimento/atrofia senil : bem visível em tecidos com células permanentes como cérebro e coração 7.atrofia por compressão : um tumor benigno ao crescer pode causar atrofia dos tecidos circundantes devido a isquemia induzida por essa massa em expansão nesses tecidos
*mecanismo : aumento na degradação de proteínas pela via ubiquitina-proteossoma (as proteínas são conjugadas com a ubiquitina e depois degradas no proteossoma) ou pelo aumento acentuado de vacúolos autofágicos (degradam componentes celulares através de enzimas lisossomais, mas os fragmentos celulares que resistem à digestão permanecem como vacúolos residuais dentro da célula como os grânulos de lipofuscina que dão ao tecido uma coloração acastanhada e são indicativos de atrofia)
*2.HIPERPLASIA: conceito : aumento do número de células pelo aumento dos processos de divisão celular *tipos:
1. hiperplasia fisiológica: *hormonalF 0E 0 aumenta a capacidade funcional de um tecido quando é necessário Ex : aumento das mamas e úteros na gestação *compensatóriaF 0E 0 aumento da massa tecidual após um dano ou ressecção parcial, Ex : fígado após hepatectomia parcial, rim após nefrectomia unilateral ou testículo após orquiectomia unilateral)
2.hiperplasia patológica : causada pela estimulação excessiva das células-alvo por hormônios ou fatores de crescimento que apesar de ser um processo anormal permanece sob controle pois basta o estímulo hormonal ser eliminado que tudo volta ao normal; Ex: hiperplasia endometrial onde há endométrio espessado com estruturas polipóides por excesso de estímulo estrogênico Ex: hiperplasia nodular da próstata onde há aumento de maneira nodular do parênquima prostático por excesso de estímulo androgênico
*suprimento vascular limitado para as células hipertofiadas *diminuição da capacidade oxidativa da mitocôndria *alterações na síntese e degradação de proteínas *alterações do citoesqueleto
*4.METAPLASIA: conceito : é uma alteração reversível na qual um tipo de tecido maduro é substituído por outro mais resistente mas da mesma linhagem embrionária devido a uma agressão crônica e a mais comum é a do epitélio colunar para o escamoso
*exemplos:
1. fumantes de longa data : traquéias e brônquios possuem epitélio cilíndrico que com as agressões vai sendo substituído por um epitélio pavimentoso resistente mas que perde a capacidade de secreção de muco. 2.cálculos nos ductos excretores das glândulas salivares, pâncreas ou ductos biliares : podem levar à substituição do epitélio colunar secretório normal pelo epitélio escamoso estratificado não-secretor 3.esôfago de Barret : o epitélio escamoso esofágico é substituído por células colunares semelhantes a células intestinais devido ao refluxo do suco gástrico.
*mecanismo :
- é resultado de uma reprogramação de células tronco teciduais ou de células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo 2.ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular
3) Causas das lesões celulares : *1.ausência de oxigênio: hipóxia F 0E 0 deficiência de O2 causando lesão celular pela redução da respiração aeróbica oxidativa e pode ser decorrente de anemia, envenenamento por cianeto, insuficiência cardio-respiratória,etc *anóxia F 0E 0 ausência de suprimento de O2 para as células em virtude de afogamento ou pré-parto *isquemia F 0E 0 perda do suprimento sanguíneo em virtude da obstrução do fluxo arterial por trombos, êmbolos, aterosclerose ou compressão ou redução da drenagem de um tecido que resulta na deficiência de O2 e de nutrientes para o tecido como a glicose, logo a lesão celular é mais severa nesse caso
*2.agentes físicos: mecânicos F 0E 0 traumatismos *temperatura F 0E 0 frio ou calor excessivos **variações repentinas da pressão atmosférica radiações ionizantes
*corrente elétrica
*3. agentes químicos: venenos F 0E 0 tetracloreto de carbono e arsênio **drogas terapêuticas drogas não-terapêuticas (álcool e narcóticos) *poluição (tabaco) *inseticidas
*4.agentes biológicos: vírus e prions F 0E 0 efeito citopático e oncogênico **bactérias protozoários
**5.mecanismos imunológicos: *reação anafilática doenças auto-imunes repostas imunes humoral e celular normais também causam lesão celular
**6.distúrbios genéticos: alterações gênicas, genômicas e cromossomiais erros inatos do metabolismo
*7. distúrbios nutricionais: avitaminoses F 0E 0 escorbuto e xeroftalmia *anorexia nervosa *dislipidemias *má nutrição protéica não calórica F 0E 0 marasmo e kwashiokor
*8.envelhecimento: relação com as doenças circulatórias (depósito de placas de ateroma é gradativo ao longo da idade)
4) Determinantes das lesões celulares:
- a resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo de lesão, de sua duração e gravidade 2.as conseqüências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada
*o estresse oxidativo se deve a u desequilíbrio entre a síntese e a eliminação de radicas livres *mecanismos de criação de radicais livres dentro da célula: a. absorção de radiação ionizante: água ao absorver essa radiação pode produzir radicais hidroxila e hidrogênio b. metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas: CCl4 pode gerar CCl3 que é reativo c. reações de oxi-redução normais da célula: produção de intermediários tóxicos como ânion superóxido, peróxido de hidrogênio e íon hidroxila d. reações intracelulares com metais de transição e. óxido nítrico produzido por várias células
*efeito dos radicais livres na lesão celular : a. peroxidação lipídica das membranas plasmática e de organelas: radical livre (OH) ataca as duplas ligações dos lipídeos e com isso são produzidos peróxidos instáveis e reativos gerando uma reação em cadeia ou de propagação b. modificação oxidativa das proteínas: os radicais livres promovem a oxidação da cadeia lateral dos aa, a formação de ligações cruzadas entre proteínas e oxidação da estrutura principal da proteína c. lesões no DNA nuclear e mitocondrial
*mecanismos celulares de remoção dos radicais livres : a. antioxidantes: bloqueiam a formação dos radicais ou os inativam como as vitaminas A e E b. ligação dos radiais a proteínas de transporte e armazenamento (lactoferrina, transferrina, ferritina e ceruloplasmina) c. enzimas eliminadoras de radicais livres (catalase, superóxido dismutases e glutatião peroxidase)
5. danos às membranas celulares: a. disfunção mitocondrial : resulta na redução da síntese de fosfolipídios e acúmulo de ácidos graxos livres promovendo alterações na permeabilidade celular b. perda dos fosfolipídios de membrana : pela ativação de fosfolipases endógenas em virtude de níveis aumentados de cálcio no citossol c. danos ao citoesqueleto onde se ancoram as proteínas de membrana : pela ativação de proteases pelos níveis aumentado de cálcio no citossol d. através de radicais livres e. através de produtos da degradação de lipídeos
5) Tipos de lesão celular:
a) deposições intracelulares / alterações regressivas / degenerações / lesões reversíveis:
1. degeneração hidrópica / tumefação turva celular / degeneração vacuolar / edema celular : a) definição : é o acúmulo de água no interior das células parenquimatosas (fígado, rim e coração)
b) causas : a. hipóxia :
- os elétrons oriundos da metabolização da glicose vão passar pelos citocromos na cadeia transportadora de elétrons *à medida que são carreados fazem com que os íons H+ passem pela membrana e fiquem no espaço entre membranas gerando uma f.e.m *essa força impulsiona a enzima ATP sintetase a realizar a fosforilação oxidativa que une ADP com Pi formando ATP *assim ↓O2 ↓ acepção final de O2 ↓f.e.m ↓produção de ATP ↓processos ATP-dependentes como divisão celular, síntese protéica, catabolismo e transporte ativo (bomba de Na+/K+) *a bomba de Na+/K+ ATPásica garante o equilíbrio iônico celular mandando 3Na+ para o extra e 2 K+ para o intra *logo na ↓O2 ↑Na+ dentro da célula ↑pressão oncótica ou coloidosmótica ↑influxo de cloreto e cálcio *o cálcio é lesivo para a célula em altas concentrações pois inibe a fosforilação oxidativa diminuindo ainda mais o ATP *o cálcio é guardado dentro da mitocôndria e do REL o que para manter o equilíbrio isosmótico provoca a entrada de água dentro da célula b. lesão química: *cloreto *cianeto: inibe o complexo citocromo oxidase diminuindo a produção de ATP *agentes alquilantes e antibióticos: efeito citotóxico direto levando a acúmulo de água c. desnutrição : falta de glicose implica em falta de ATP que leva a acúmulo de água d. ATP sintetase diminuída: impede a ocorrência da fosforilação oxidativa diminuindo a produção de ATP levando a acúmulo de água e. enterotoxinas de estafilococos
c) mecanismo : isquemia F 0E 0 hipóxia F 0E 0 ↓fosforilação oxidativa F 0E 0 ↓ATP F 0E 0 1º) ↓bomba de Na/K ↑ influxo de Ca e H 2 O ↑tumefação celular, perda de microvilosidades, formação de bolhas, aumento do RER, figuras mielínicas (membranas enoveladas sobre si mesmas retendo água) e floculações 2º) ↑ glicólise anaeróbica ↓ glicogênio ↓PH pela formação de ácido lático que causa piquinose do núcleo (condensação da cromatina) 3º) descolamento dos ribossomos; ↓ síntese protéica ↑ deposição de lipídios
2.degeneração gordurosa / esteatose : a) definição : acúmulo anormal de lipídios dentro das células parenquimatosas (fígado principalmente por estar envolvido com o metabolismo de lipídios mas também no coração, rins e músculos b) causas : a. toxinas como o CCL4 F 0E 0 redução da síntese de apolipoproteínas b. desnutrição protéica F 0E 0 redução da síntese de apolipoproteínas e aumento na mobilização de AG dos tecidos periféricos c.diabetes melittus F 0E 0 altera o metabolismo de lipídeos d. obesidade e.hipóxia F 0E 0 inibe a oxidação de lipídeos
*tipo V/síndrome de Mac Ardle : falta da enzima fosforilase muscular; câimbras dolorosas pela não conversão de glicogênio em glicose limitando exercícios físicos
4. degeneração hialina: a) definição : é o depósito de proteínas dentro da célula que conferem a ela um aspecto róseo b) tipos : a. degeneração hialina goticular : *ocorre em doenças renais como a síndrome nefrótica *nos rins a pequena quantidade de proteínas filtradas pelos glomérulos é reabsorvida nos TCP por pinocitose celular *nessas doenças há um extravasamento de proteínas através do glomérulo levando a um aumento na reabsorção de proteínas em vesículas e proteinúria b. corpúsculos de Russell : *devido ao aumento na síntese de proteínas secretoras normais que ocorre em plasmócitos produtores de Ig *o RER se distende produzindo vesículas c. corpúsculos de Mallory : *característico mas não patognomônico da cirrose hepática alcoólica *se deve a destruição de proteínas do citoesqueleto, da mitocôndria e de citoceratina mas é reversível 5. degeneração mucóide intracelular: a) definição : ocorre quando há acúmulo de proteínas mucinas (muco) dentro das células mucosas que o produzem principalmente nas inflamações catarrais b) causas : *câncer de estômago e ovárioF 0E 0 células em anel de sinete, núcleo deslocado para a periferia e citoplasma róseo 6. lipomatose: a) definição : é a infiltração de tecido adiposo dentro do órgão sem que haja prejuízo para o mesmo
b) causas : *obesidade *em órgãos atrofiados em que o espaço que antes era ocupado pelo órgão passa ser preenchido por gordura
b) lesão irreversível: a. mecanismo : tendo todos os efeitos nocivos persistido a célula ultrapassa um “ponto de não retorno” e novos mecanismos surgem e os antigos vão evoluir até morte celular: *agressão às membranas: *perda de fosfolipídeos *degradação de lipídeos *alterações do citoesqueleto *formação de radicais livres F 0E 0 ↑extravasamento de enzimas (CK e LDH) ↑ influxo de cálcio *↓PH F 0E 0 ↑liberação de enzimas lisossomais F 0E 0 alterações nucleares (cariólise), digestão protéica, queda na basofilia
*b.morte celular: definição : perda irreversível das atividades normais da célula com conseqüente incapacidade de manter os mecanismos homeostáticos *causas :
**1. lesão hipóxia ou isquemia prolongada
- lesão secundária à isquemia-reperfusão** : *formação de radicais livres *aumento do poro de transição de permeabilidade mitocondrial impedindo a produção de ATP *inflamação com atração de células e produção de citocinas que lesam ainda mais o tecido *ativação do sistema complemento 3.lesão química : *o CCL4 se converte no radical livre altamente tóxico e reativo CCL3 que causa auto-oxidação dos ácido graxos presentes nos fosfolipídeos das membranas *a decomposição dos lipídios é iniciada sendo formados peróxidos orgânicos após reagirem com o O2 (peroxidação lipídica) *essa é uma reação auto-catalítica que libera produtos que lesam a MP e aumentam a permeabilidade de sódio, água e cálcio *isso leva a edema celular e maior influxo de cálcio *em seguida ocorre desativação das mitocôndrias, enzimas celulares e desnaturação das proteínas levando a morte celular
**tipos de morte celular: 1º) necrose: definição : é o conjunto de alterações morfológicas que ocorrem na célula após a morte celular em um tecido vivo que resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula a partir de enzimas, há perda de integridade das membranas e ocorre uma reação inflamatória
*tipos de necrose : *1) necrose coagulação: etiologia : isquemia (no caso da maioria dos tecidos, exceto o cérebro), substâncias químicas, infecção fúngica,etc *as áreas necróticas liberam substâncias vasodilatadoras que aumentam o fluxo sanguíneo nos vasos próximos acentuado a coloração vermelha (halo periférico) *exemplo: infarto do miocárdioF 0E 0 células acidófilas, coaguladas, núcleos piquinóticos, citoplasma eosinofílico, linfócitos removedores de fragmentos celulares, preservação da arquitetura geral do tecido 2) necrose de liquefação : *etiologia : isquemia e hipóxia
*para os patologistas: é uma necrose de coagulação em que há infecção secundária podendo ser úmida (exsudatos) ou gasosa (gases bacterianos) *para osclínicos: é uma necrose de extremidade ou mumificação pelo contato do tecido com o ar *2º) apoptose: definição : é a via de morte celular induzida por um programa intracelular regulado que ativa enzimas que degradam o DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas, mas a célula morta é fagocitada antes que seu conteúdo extravase e com isso não é desencadeada uma reação inflamatória
*causas fisiológicas : a. destruição programada de células durante a embriogênese b. involução dependente de hormônios nos adultos (colapso endometrial, atresia folicular ovariana, regressão da mama lactante) c. eliminação celular em populações celulares em proliferação (cripta intestinal) d. morte de células de defesa que já atuaram como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e. eliminação de linfócitos auto-reativos f. morte celular induzida pelas células TCD8+
*causas patológicas: a.morte celular por estímulos nocivos (radiação, drogas, calor, hipóxia) b.morte celular em doenças virais (hepatite) c. atrofia patológica de órgãos após obstrução ductal (rins, pâncreas e parótida) d. morte celular nos tumores
- morfologia: *encolhimento celularF 0E 0 citoplasma denso pela destruição de proteínas e organelas agrupadas *condensação da cromatinaF 0E 0 se agrega na periferia sob a membrana nuclear *formação de bolhas citoplasmáticas e em seguida corpos apoptóticos contendo as organelas *fagocitose das células por macrófagos através de suas enzimas lisossomais *tecido é substituído por outro normal
**mecanismos da apoptose: fase de ativação : na qual as enzimas caspases se tornam cataliticamente ativas que segue duas vias distintas, uma extrínseca iniciada por receptores e uma intrínseca iniciada na mitocôndria *fase efetora : enzimas atuam provocando a morte celular
*sinais indutores de apoptose: *ausência de fatores de crescimento ou de hormônios
*ação específica de receptores do fator de necrose tumoral *ação de agentes nocivos como radiação ou quimioterápicos que atuam a nível nuclear *via atuação de linfócitos T CD8+ na resposta imune celular
