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Agentes antivirais
Tipologia: Notas de estudo
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Universidade Federal do Piauí
Campus Profa. Cinobelina Elvas
Bacharelado em Medicina Veterinária
Disciplina: Microbiologia Veterinária II
Profa. Dra. Janaina de Fátima Saraiva Cardoso
Acadêmico:
Francisco Bismarck de Sousa Silva
Outubro, 2012
Diferente das bactérias, os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que utilizam o maquinário biossintético da célula do hospedeiro e enzimas para a replicação. A maioria das drogas antivirais tem como alvo enzimas virais ou estruturas do vírus importantes para a replicação. Algumas drogas são verdade estimuladora das respostas imunes protetoras inatas do hospedeiro.
Alvos para as Drogas Antivirais
São discutidos segundo os passos do ciclo de replicação por ele inibido. Esses alvos e seus respectivos agentes antivirais.
Ruptura do vírus
Os vírus envelopados são suscetíveis a certos lipídios e moléculas semelhantes a detergentes que dispersam ou rompem a membrana do envelope, prevenindo, portanto, aquisição do vírus.
Ligação
O primeiro passo na replicação viral é mediado pela interação da proteína de ligação do vírus com seu receptor da célula. Esta interação pode ser bloqueada por anticorpos neutralizadores, que se ligam e recobrem o vírion, ou por receptores antagonistas.
Penetração e Desencapsidação
São necessários para que o genoma viral fique disponível no citoplasma da célula do hospedeiro. Arildona, disoxaril, pleconaril e outros compostos metilisoxazólicos bloqueiam a fase de desencapsidação dos picornavírus pela adaptação a um sítio no cabyon de ligação ao receptor do capsídeo, prevenindo a desmontagem de capsídeo. Amantadina, rimantadina e outras aminas hidrofóbicas são agentes antivirais que podem neutralizar o pH destes compartimentos e inibir a desencapsidação do virion. Tromantadina, um derivado da amantadina, inibe a penetração do HSV e tem uma atividade mais específica contra a influenza A.
Síntese de RNA
Embora a síntese do ácido ribonucleico mensageiro seja essencial para a produção de vírus, ela não e um bom alvo para as drogas antivirais. Guanidina e 2- hidroxibenzilbenzimidina são dois compostos que podem bloquear a síntese de RNA do picornavirus através a ligação com a proteína 2C do picornavírus, que é essencial para a síntese de RNA. A ribavirina inibe a biossíntese dos nucleosídeo, mRNA e outros processos importantes para a replicação do vírus. Isantin-B-tiosemicarbazona induz a degradação do mRNA na s células infectadas pelo poxvírus e era usada como tratamento para varíola. A infecção viral de um célula tratada com interferon ativa uma cascata de eventos bioquímicos que bloqueiam a replicação viral.
Replicação do genoma
A DNA polimerase viral dos herpesvírus e a transcriptase reversa do HIV e do vírus da hepatite B são alvos principais para maioria das drogas antivirais, por serem essenciais para areplicação viral e diferentes das enzimas do hospedeiro. Antes de serem utilizados pela polimerase, os análogos de nucleotídeos devem ser fosforilados para a forma trifosfato pelas enzimas virais, enzimas celulares ou ambas.
Ganciclovir
É efetivo no tratamento da retinite por CMV e mostra alguma eficácia no tratamento da esofagite por CMV, colite e pneumonia em pacientes com AIDS. O potencial para a toxidade de medula óssea limita seu uso no tratamento das infecções por CMV nos pacientes com AIDS.
Cidofovir e Adefovir
São análogos de nucleotídeos que possuem um fosfato ligado a um análogo de açúcar. Isso elimina a necessidade da difícil fosforilação inicial para se tornar um nucleotídeo. Cidofovir é eficaz contra todas as polimerases dos herpesvírus, poliomavirus, papilomacírus, adenovírus e poxvírus e foi aprovado para o tratamento de doença pelo CMV.
Azidotimidina
Foi à primeira terapia de utilidade para a infecção pelo HIV. O AZT, um análogo de nucleosídeo da timidina, inibe a transcriptase reversa do HIV.
Didesoxinisina, Didesoxicitidina, Estavudina e Lamivudina
Didesoxinisina é um análogo de nucleosídeo convertido em trifostato de didesoxiadenosina. Como o AZT, a didesoxinosina, a didesoxicitidina, e a estavudina não possuem um grupo 3´-hidroxila.
Ribavirina
A droga ativa in vitro contra uma ampla variedade de vírus.
Outros análogos de nucleosídeos
Idoxuridina, trifluorotimidina e fluorouracil são análogos da timidina. Essas drogas podem tanto inibir a biossíntese da timidina, um nucleosídeo essencial para a síntese de DNA, quanto substituir a timidina e incorpora-se ao DNA viral.
A idoxuridina foi a primeira droga anti-HSV aprovado em humanos, foi substituída por trifluridina e outras agentes potentes e menos tóxicos.
Inibidores da polimerase não-nucleosídeos
Foscarnet e derivados de ácidos fosfomonoacéticos são compostos. Essas drogas inibem a replicação viral através da ligação da DNA polimerase ao pirofosfato, bloqueando a ligação do nucleotídeo. PFA e PAA não inibem as poimerases celulares em concentrações farmacológias, mas podem causar problemas renais e outros devido a sua habilidade de quelar íons metálicos divalentes e torna-se incorporados ao osso.
Nevirapina, delavirdina, efavirenz
Inibidores da transcriptase reversa ligam a sítios da enzima deferentes dos substratos. Como o mecanismo de ação destas drogas difere dos análogos de nucleosídeos, o mecanismo da resistência do HIV aos agentes e também diferente.
Inibidores de proteases
A estrutura única da protease do HIV e seu papel essencial na produção de um virion funcional fizeram desta enzima um alvo para as drogas antivirais. Saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir e outros agentes funcionam através do encaixe dentro do sítio hidrofóbico ativo da enzima que inibe essa ação.
Drogas anti-influenza
Amantadina e rimantadina são compostos aminas com eficácia clínica contra vírus influenza A, mas não contra influenza B ou outros vírus. Ambos os compostos concentram-se e tamponam os conteúdos das vesículas endossomais envolvidas na penetração do vírus da influenza.
Zanamivir e oseltamivir inibem os vírus influenza A e B como inibidores da enzima neuraminidase da influenza. Na ausência da neuraminidase, a hemaglutinina do vírus liga-se ao ácido siálico de outras partículas virais, formando um aglomerado e impedindo a liberação do vírus.
Imunomoduladores
Formas de INT-α obtidas com engenharia genética em humanos. O interferon age através da sua ligação aos receptores da superfície da célula e da iniciação a uma resposta celular antiviral. Ativa frente a muitas infecções virais, incluindo hepatite A, B, C, HSV, papilomavírus e rinovírus. Ela foi aprovada pra tratamento de condiloma acuminado (verrugas genitais, uma apresentação de papilomavírus) e hepatite C.
Imiquimod, receptor ligante toll-like, estimula a resposta inata de ataque a uma infecção viral. Essa abordagem terapêutica pode ativar respostas locais contra papilomas, o que geralmente escapa ao controle imune.
