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Farmacologia III
Aula do dia 18/
Fármacos Antihipertensivos – Agentes Simpatolíticos
Agonistas alfa-2 adrenérgicos Esses fármacos são responsáveis por ativar os receptores alfa-2 pré- sinápticos, diminuindo a liberação de noradrenalina e, conseqüentemente, diminuindo a disponibilidade desse neurotransmissor na fenda sináptica para interação com os receptores pós-sinápticos. Essa diminuição ocorre porque os receptores alfa-2 pré-sinápticos estão envolvidos na modulação da liberação do neurotransmissor. Já os receptores pós-sinápticos são relacionados com o desencadeamento da resposta farmacológica. CLONIDINA Mecanismo de ação e ações celulares A clonidina atua através da ativação central de receptores alfa- adrenérgicos. A diminuição da liberação da noradrenalina gera uma redução do impulso eferente adrenérgico através das fibras que emergem do córtex em direção aos vasos sanguíneos e coração. Com isso, há redução do tônus simpático e há aumento do tônus parassimpático. Isso leva à vasodilatação, à diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Por outro lado, a diminuição do tônus simpático leva a uma redução do ionotropismo (força de contração), do débito sistólico, do débito cardíaco e da pressão arterial. Quando a clonidina é administrada em doses elevadas, por via intravenosa, ocorre uma vasoconstricção transitória, que é rapidamente seguida por uma diminuição persistente da pressão arterial. Essa vasoconstricção transitória ocorre devido a uma ativação dos receptores alfa- 2b pós-sinápticos no músculo liso vascular. Porém, a vasoconstricção é superada pela ação central da clonidina e pela ação periférica, em que ocorre a vasodilatação devido à ativação dos receptores alfa-2a pré-sinápticos no músculo liso vascular. A clonidina, como é um composto imidazolínico, poderia interagir com receptores imidazolínicos. Esses receptores estão envolvidos no controle da pressão e se encontram localizados em regiões específicas do sistema nervoso central. Efeitos hemodinâmicos Em doses terapêuticas por via oral, é observada uma redução da pressão arterial, decorrente de: diminuição do volume sistólico e do débito cardíaco, redução da freqüência cardíaca, relaxamento dos vasos de capacitância (veias) e dos vasos de resistência (o que gera redução vascular periférica, principalmente na posição ortostática). Também é observada uma manutenção do fluxo renal, pois a clonidina faz uma vasodilatação geral dos vasos renais, tanto dos aferentes quanto dos eferentes, e, portanto a taxa de filtração glomerular se mantém constante. O uso crônico da clonidina pode levar à retenção de sais e líquidos, gerando um edema. Por isso, é recomendada uma associação com diuréticos.
Farmacocinética Esse fármaco apresenta boa absorção por via oral, pois é altamente lipossolúvel. A concentração máxima é atingida em até 3 horas e a meia-vida é de cerca de 12 horas. A sua eliminação é urinária e sua metabolização ocorre a nível hepático, por reação de oxidação. Metade do fármaco é eliminado na sua forma metabolizada e, a outra metade, in natura. As doses iniciais devem ser baixas com elevação gradual. Existem preparações de liberação lenta, na forma de adesivos transdérmicos. Efeitos adversos Os principais efeitos colaterais observados são: sedação, depressão, disfunção sexual, bradicardia (devido à diminuição acentuada do tônus simpático), boca seca, constipação intestinal, dermatite de contato e crise hipertensiva na suspensão abrupta (por isso, a retirada do medicamento deve ser gradual). Usos terapêuticos A clonidina é recomendada para o tratamento da hipertensão moderada ou severa em pacientes com complicações renais, já que ela não modifica a função renal. Usos preconizados A clonidina pode ser utilizada para o tratamento da ansiedade e depressão, assim como para o tratamento da síndrome de abstinência aos opióides. Também pode ser aplicada para a redução do estresse pós operatório, principalmente quando se trata de uma cirurgia cardíaca, já que facilita a performance cardíaca do paciente. ALFA-METIL DOPA A alfa-metil dopa é um pró-fármaco, que entra na via de metabolização das catecolaminas e seu metabólito também é agonista alfa-2 adrenérgico. Portanto, seu metabólito é tão importante quanto o precursor. Efeitos hemodinâmicos A alfa-metil dopa atua na redução da pressão arterial, por reduzir a resistência vascular periférica; possui pouco efeito sobre o débito cardíaco e a freqüência cardíaca¹; promove inibição da secreção de renina (o que não revela importância para a diminuição da pressão arterial); pode promover pseudo-tolerância, com retenção de sais e líquidos (por isso, recomenda-se a associação com diuréticos). ¹ Observado em pacientes jovens e saudáveis. Nestes pacientes, a diminuição da pressão arterial ocorre principalmente pela redução da resistência vascular periférica. Já nos idosos, ocorre um efeito sobre o débito cardíaco em conseqüência da redução da pré-carga². Também ocorre a redução da resistência vascular periférica, do tônus das veias, o que leva a diminuição do retorno venoso e a diminuição do débito cardíaco. ² A pré-carga é um parâmetro que tem relação com o tônus venoso (vasos de capacitância). É relacionado com a quantidade de sangue que chega ao coração e é bombeado.
Os efeitos adversos mais importantes são: boca seca, vertigem, cefaléia, sonolência, tosse (raro) e fraqueza/astenia. Usos terapêuticos Esses medicamentos podem ser utilizados na hipertensão refratária (que não responde a nenhum outro medicamento) e na hipertensão durante a gravidez, uma vez que não ocorrem efeitos adversos no feto. Bloqueadores ganglionares TRIMETAFAN Mecanismo de ação Bloqueio dos receptores nicotínicos que se encontram tanto no gânglio simpático quanto no parassimpático. Essa inibição leva à redução do tônus simpático, o que confere os efeitos farmacológicos do trimetafan, e à elevação do tônus parassimpático, o que confere os efeitos adversos. Efeitos hemodinâmicos Esse fármaco gera uma inibição de reflexos vasomotores simpáticos, uma diminuição do ionotropismo cardíaco, uma vasodilatação por inibição do tônus simpático, gerando diminuição da resistência vascular periférica e do débito cardíaco e, por conseqüência, da pressão arterial. Farmacocinética Esse fármaco é o principal utilizado para cirurgias e, por isso, deve ser administrado por via intravenosa, de forma lenta. Seu efeito ocorre em apenas 5 minutos e pode durar de 10 a 15 minutos. A posição do paciente é essencial para o controle de uma possível hipotensão severa. O paciente deve estar corretamente posicionado para que possa haver efeito antihipertensivo. Usos terapêuticos É utilizado para cirurgias (usado para diminuir a pressão no local da cirurgia), principalmente para remoção de aneurismas na aorta. Também é utilizado para emergências em geral. Efeitos adversos Constipação, íleo paralítico, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca e hipotensão postural. Antagonistas alfa-1 adrenérgicos PRAZOSIN, DOXAZOSIN, TERAZOSIN Esses três fármacos possuem estruturas químicas bastante parecidas. Porém, a diferença principal deles está na farmacocinética. O prazosin, por exemplo, pode ser utilizado em esquemas de doses múltiplas, já que sua meia- vida é em torno de 4 horas. Já o doxazosin e o terazosin possuem meias-vidas maiores e só são administrados 1 vez ao dia.
Mecanismo de ação Antagonizam todos os tipos de receptores alfa-1 adrenérgicos, inclusive alfa-1A (encontrados no coração e nos vasos) e alfa-1B (encontrados nos vasos de alta condutância). O bloqueio nos receptores alfa-1 nas artérias gera uma diminuição da resistência vascular periférica e, conseqüentemente, da pós- carga¹. Já o bloqueio nos receptores alfa-1 nas veias causa uma vasodilatação que aumenta a capacitância, diminuindo o retorno de sangue no coração e, assim, diminuindo a pré-carga. ¹ A pós-carga tem relação com a força que o coração faz no momento da sístole. Se há uma alta resistência vascular periférica, o coração deve fazer uma força maior para ejetar o sangue do coração e, portanto, a pós-carga aumenta. O sítio de ação preferencial desses fármacos é nos vasos, tanto nas artérias quanto nas veias. Há várias cascatas de sinalização relacionadas com os receptores alfa-1 que geram vasoconstricção. As vias dão início com a ativação de Gq11, que leva à mobilização de cálcio ou que levam ao aumento de sensibilização de cálcio. Existem também vias relacionadas ao peptídeo Ro, que levam à mobilização de Ro-quinase e contribuem para o aumento da sensibilização de cálcio. A mobilização de cálcio ocorre através da abertura de canais de cálcio voltagem-dependentes do túbulos L. A sensibilização ao cálcio acontece com uma maior proporção de cálcio participando da fosforilação da miosina de cadeia leve, pra que ela passe para o estado inativo. Quando é administrado um bloqueador alfa-1, é inibida a sensibilização de cálcio e a sua mobilização. Assim, ele gera dilatação no músculo liso. Farmacocinética O prazosin possui boa absorção por via oral e apresenta meia-vida de 3 a 4 horas, podendo ser realizado esquema de doses múltiplas. Efeitos adversos Fenômeno da primeira dose (tem relação com o desenvolvimento de hipotensão postural; só acontecem na primeira vez, pois acaba desenvolvendo tolerância) e obstrução nasal (dilatação dos vasos da mucosa nasal). Usos terapêuticos Esses fármacos podem ser utilizados em associação com diuréticos e outros antihipertensivos. Eles são utilizados para hipotensão moderada (para diminuição da pós-carga), insuficiência cardíaca congestiva (para redução da pré e pós-cargas) e hiperplasia prostática benigna (diminui a resistência ao fluxo urinário). Antagonistas beta-adrenérgicos PROPRANOLOL, METOPROLOL, PINDOLOL O propranolol é um bloqueador não seletivo, o metoprolol é beta- seletivo e o pindolol é um bloqueador com atividade intrínseca. Em certos casos, o propranolol pode causar uma bradicardia intensa. Assim, o pindolol é o fármaco de escolha para substituição.
Boa absorção por via oral, biodisponibilidade variável, o volume de distribuição depende da lipossolubilidade de cada fármaco. Efeitos adversos Deve-se ter cuidado com a musculatura lisa bronquiolar, devido ao aumento da resistência em asmáticos. Pode haver síndrome de abstinência, hipertensão paradoxal e hipertensão rebote (deve haver interrupção abrupta do tratamento). Usos terapêuticos Hipertensão moderada ou severa (associação com diuréticos e/ou vasodilatadores), angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva e doenças neuropsiquiátricas. Antagonistas alfa-1 e beta-1 seletivos LABETALOL Promove vasodilatação sem produzir taquicardia. É uma mistura de isômeros. Um deles promove bloqueio beta e o outro promove o bloqueio alfa. Ocorre a diminuição do débito cardíaco e da resistência vascular periférica, diminuindo a pressão arterial. Só é utilizado para emergências hipertensivas, pois pode causar hepatite. CARVEDILOL Molécula de terceira geração, considerada como beta-bloqueadora vasodilatadora. Inibe o influxo de cálcio através dos canais de cálcio voltagem- dependentes do músculo liso vascular e do coração e inibe a atividade do bloqueio beta-1 adrenérgico. Além do bloqueio alfa-1 e beta-1, possui ação antioxidante e antiproliferativo (gera apoptose). Muito utilizado para pacientes com insuficiência cardíaca.
