Ciclo de Krebs, Notas de aula de Engenharia Civil

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BC0411 - Transformações

Bioquímicas

Ciclo de Krebs

Prof

a

Ana Paula de Mattos Arêas

Centro de Ciências Naturais e Humanas

e-mail: [email protected]

Ciclo do Ácido Cítrico

acontece na

Mitocôndria

• (^) É um erro pensar que o

Ciclo do Ácido Cítrico é

simplesmente uma

continuação da Glicólise.

• (^) É uma via central de

aproveitamento de outras

fontes metabólicas,

através de acetil-CoA.

As reações do Ciclo

do Ácido Cítrico

• (^) Ciclo do Ácido Cítrico foi proposto nos anos 30 por Hans Krebs.
• Muitos intermediários haviam sido caracterizados em plantas, que cederam seus nomes aos compostos: Citrato: frutas cítricas Aconitato: Aconitum Succinato: âmbar (Succinum) Fumarato: Fumaria Malato: Maçã (Malus)
• (^) Os outros dois intermediários α-cetoglutarato e oxaloacetato são conhecidos pelo seus nomes químicos, pois foram sintetizados antes de serem identificados em seres vivos.

Algumas características do Ciclo do Ácido Cítrico

• (^) Também conhecido como Ciclo de Krebs e Ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), o Ciclo do Ácido Cítrico é uma via circular que oxida grupos acetil de muitas fontes, não só piruvato. É considerado a parte principal do metabolismo celular.
• (^) A equação geral da via é: 3 NAD + + FAD + GDP + Pi + acetil-CoA 3 NADH + FADH 2 + GTP + CoA + 2 CO 2
• O oxaloacetato, que é consumido no início do ciclo, é regenerado na última etapa da via. Portanto, o Ciclo do Ácido Cítrico pode oxidar um número ilimitado de grupos acetil.
• Em eucariotos, todas as enzimas do Ciclo estão na mitocôndria. Então todos os substratos, GDP e NAD + devem ser gerados na mitocôndria ou transportados a partir do citossol. Todos os produtos do Ciclo devem ser consumidos na mitocôndria ou transportados para o citossol.

Estrutura

de Acetil-

CoA

Síntese de acetil-CoA a partir de piruvato

• (^) Grupos acetil entram no ciclo como Acetil-CoA, um composto de alta energia.
• (^) Sob condições aeróbicas, o produto da Glicólise é piruvato, que é transportado para a mitocôndria por uma proteína transportadora.
• (^) Síntese de Acetil-CoA é catalisada pelo Complexo Multienzimático Piruvato Desidrogenase.
• (^) Um complexo multienzimático é formado por enzimas associadas de forma não-covalente que catalisam 2 ou mais etapas seqüenciais em uma via metabólica. Vantagens:
• (^) A distância entre os centros ativos é pequena.
• (^) Distância pequena entre sítios ativos reduz a chance de formação de produtos alternativos.
• (^) Reações catalisadas por complexos multienzimáticos podem ser controladas de forma coordenada.

Citrato sintase

• Citrato sintase catalisa a condensação de acetil-CoA e oxaloacetato.
• A ligação de oxaloacetato ao seu sítio de ligação na enzima provoca uma modificação conformacional, gerando o sítio de ligação a acetil- CoA e fechando o sítio de ligação do oxaloacetato, impedindo o acesso de solvente ao substrato ligado.

Aconitase

• A Aconitase catalisa a isomerização reversível entre Citrato e Isocitrato.
• Aconitase utiliza cluster [4Fe-4S] como cofator. Acredita-se que coordena grupo OH do Citrato. Geralmente cluster está envolvido em reações redox.

α -cetoglutarato desidrogenase

∀ α-cetoglutarato desidrogenase catalisa a descarboxilação

oxidativa de um α-cetoácido.

• Esta reação produz o segundo CO 2 e NADH do Ciclo.

∀ α-cetoglutarato desidrogenase é um complexo

multienzimático.

Composto de alta energia

Succinil-CoA sintetase

• Succinil-CoA sintetase acopla a clivagem de Succinil-CoA (de alta energia) à síntese de GTP, que pode gerar ATP, pela ação da Nucleosídeo difosfato quinase: GTP + ADP GDP + ATP

Fumarase

• (^) Fumarase (fumarato hidratase) catalisa a hidratação da

dupla ligação de fumarato, formando malato.

Malato desidrogenase

• (^) Malato desidrogenase catalisa a reação final do Ciclo do

Ácido Cítrico, a regeneração de oxaloacetato.

• (^) Mesmo mecanismo e estrutura muito parecida com a lactato

desidrogenase e a álcool desidrogenase, mostrando

ancestralidade comum.

• (^) Embora esta reação seja endergônica, é compensada pela

energia liberada na primeira reação do ciclo, que é

exergônica.

Regulação do Ciclo do Ácido Cítrico

• (^) A disponibilidade de substratos, a demanda por intermediários do Ciclo, como precursores de biossíntese e a demanda por ATP influenciam a operação do Ciclo.

Regulação da Piruvato Desidrogenase

• (^) Levando-se em conta a quantidade de ATPs que pode ser gerada pelo Ciclo do Ácido Cítrico, é razoável que ocorra regulação das unidades de acetil vinda de fontes de carboidrato.
• (^) A conversão de piruvato a acetil-CoA é irreversível e não existe outra via em mamíferos que faça esta conversão. Por isso, a regulação desta etapa deve ser precisa.
• (^) Altas razões [NADH] / [NAD+] e [acetil-CoA] / [CoA] inibem uma das enzimas do Complexo Piruvato Desidrogenase, evitando a descarboxilação de Piruvato.
• (^) Fosforilação inativa o complexo piruvato desidrogenase, estimulado pela liberação de Glucagon. Quando [glicose] está alta, o pâncreas libera insulina, que ativa uma fosfatase, ativando o complexo piruvato desidrogenase e síntese de glicogênio.