Controle de qualidade, Notas de estudo de Farmácia

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Controle da

Qualidade na

Farmácia

Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Introdução

A Farmácia Magistral representa hoje um nicho de mercado

para o para o profissional farmacêutico. Possibilita ao farmacêutico

a ascensão social e econômica com completa realização profissio-

nal, encontrando na farmácia a possibilidade de exercer com ampli-

tude todas as atividades inerentes ao verdadeiro profissional do

medicamento.

Contudo, apesar das inúmeras vantagens que o medicamento

manipulado oferece em relação ao industrializado que vão desde a

facilidade posológica até a econômica, são inúmeros os obstáculos

que dificultam o crescimento do setor. 0 maior destes obstáculos é

a falta de credibilidade do produto manipulado pela suposta ausên-

cia de um controle da qualidade rigido das matérias-primas e produ-

tos acabados, ausência de controle do processo de produção e sua

reprodutibilidade. Qualidade é a patavra de ordem e deve ser ine-

rente a qualquer produto ou prestação de serviço na atualidade e,

para a farmácia magistral fundamental para sua sobrevivência.

Dentro deste contexto de busca pela Qualidade, é importan-

te citar a participação destacada da ANFARMAG (Associação Nacio-

nal dos Farmacêuticos Magistrais) na elaboração da Resolução 33,

de maio de 2000 que trata sobre Boas Práticas de Manipulação e da

lei sancionada pelo presidente Bill Clinton em 1998 instituindo a

farmácia magistral nos Estados Unidos que culminou com a publica-

ção dentro da United States Pharmacopoeia na 24a^ edição (USP24)

em 2000 do Pharmacy Compounding e o conseqüente reconhecimen-

to deste setor nos Estados Unidos da América. Estes dados indicam o

caminho da qualidade para a consolidação do setor magistral.

Nos últimos anos o setor magistral apresentou um vertiginoso

crescimento, assumindo uma importância cada vez maior dentro do

mercado de medicamentos e, conseqüentemente contribuindo para

a saúde pública brasileira. Como era de se esperar, a qualidade do

produto manipulado tem sido objeto de inúmeras discussões e deba-

tes, sendo o tema mais freqüente nos últimos dois anos, principal-

mente em função da RDC 33. Aqui é importante lembrar que o cer-

ne básico desta legislação é a busca por um processo de qualidade

conduzido através das Boas Práticas de Manipulação Farmacêutica

(BPMF), onde o controle da qualidade é ferramenta indispensável

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Qualidade da matéria prima no setor magistral

Nos últimos anos, o setor magistral concentrou seus esforços

na qualidade da matéria prima farmacêutica. Hoje podemos afirmar

que o número de não conformidades para matéria prima é extre-

mamente pequeno o que reflete a preocupação do setor farmacêu-

tico, impulsionado por novas legislações e pelo remodelamento do

órgão de vigilância sanitária, agora denominado ANVISA (Agência

Nacional de Vigilância Sanitária). Contudo, não devemos deixar de

nos preocupar, pois nos últimos anos cresceu o número de importa-

dores e distribuidores de matéria- prima, o que pode significar uma

maior possibilidade de problemas. Desta forma, é importante lem-

brar o item 4.4.1 da RDC 33 que discorre sobre a aquisição de mate-

riais, cujo sub-item 4.4.1.2.1 nos fala sobre a qualificação do forne-

cedor, tornando obrigatória a comprovação de regularidade perante

a autoridade sanitária, o compromisso com a qualidade da matéria

prima através do certificado de análise e etc. Conhecer os nossos

fomecedores é etapa indispensável na consolidação do setor magis-

tral e o primeiro passo para evitar erros.

Ainda discutindo sobre as matérias primas, as perspectivas

são ainda melhores. Até o presente momento o controle da qualida-

de foi realizado por laboratórios que terceirizam a realização de

análises físico-químicas e microbiológicas. Com a implantação da

RDC 33 no item 4.6.2, sub-item 4.6.2.7 torna-se obrigatória a

realização de testes básicos como pH, o ponto de fusão e etc.

Para destacar a importância deste trabalho, vamos conside-

rar o enalapril: potente inibidor da enzima de conversão de angio-

tensina, utilizado no controle da pressão arterial.

Segundo a Farmacopéia Européia deve ser acondicionado em

recipientes bem fechados ao abrigo da luz e, um dos parâmentros

de identificação é o pH que deve estar entre 2,4 e 2,9. Ao obser-

varmos a seguir a reação química de degradação do enalapril pela

água, percebemos a importância do armazenamento sob condições

de temperatura e umidade controladas, tanto na distribuidora quan-

to na farmácia bem, como a importância de uma análise simples de

pH. 0 enalapril ao ser degradado pela água, converte-se em enapri-

lato que não tem uma absorção adequada no trato gastrointestinal,

com conseqüente alteração na biodisponibilidade e na atividade

antihipertensiva. Esta degradação pode ser observada pelo pH que

deve estar entre 2,4 e 2,9 para o enalapril como citado acima. A

faixa de pH do enaprilato deverá ser menor que 2,4 pois apresenta

Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

características mais ácidas. Podemos assim observar que o item 4.6.2.7 da RDC 33 juntamente com a terceirização é uma importan- te ferramenta para separar os bons dos maus fornecedores, ou seja, QuaUficar o Fornecedor segundo a RDC 33.

° - f H HCH 3

K^ H^ N.^ XOOH Cr» Knaljipril

H (^) 2 ° |f ^

Com u (U-wruduvão o p l l

' ^ T

v ^

ll(

s * l : i l l H l l o l

.o *.H H„CH 3

• Klanol

H N. ...COOH

Eaaprilato

(|ue 2,

Assim, temos a convicção que o laboratório de controle da qualidade é uma ferramenta indispensável para o crescimento e a solidificação do setor magistral e, que é perfeitamente possível a implantação do controle da qualidade dentro das farmácias magis- trais. Desta forma, o objetivo é colocar de forma simplificada e ob- jetiva, os conceitos de química analítica e de controle da qualidade, aplicando-os em fármacos de grande importância terapêutica e eco- nômica dentro da farmácia magistral. A seguir discutiremos itens importantes ao Controle da Qualidade para a Farmácia Magistral.

Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

2. Controle da Qualidade das Matérias-primas

2.1. Laboratório de Controle da Qualidade

2.1.1. Instalação fisica

Área física ideal: mínimo de 10 m^2

Localização: preferencialmente próximo ao almoxarifado e ao labo-

ratórios de produção, porém deve ser isolado e independente das

outras instalações.

Piso: cerâmica ou piso vinílico de fácil limpeza.

Paredes: azulejo ou parede com revestimento liso e pintura a óleo.

Iluminação: natural e artificial adequada, porém com a possibilida-

de de uma área escura (para leituras cromatográficas).

Ventilação: a área deve ser ventilada com capela de exaustão.

Refrigeração: deve conter ar condicionado, mantendo a temperatu-

ra ambiente em torno de 20°C (necessário para o funcionamento e

conservação ideal dos equipamentos analíticos).

Bancadas: alvenaria ou madeira formicada com revestimento prote-

tor, impedindo a quebra de vidrarias.

Instalações elétricas: tomadas de 110 V e 220 V.

Instalações hidráulicas: as bancadas devem possuir torneiras.

Outras benfeitorias: gás, vácuo

2.1.2. Equipamentos

A instalação e os equipamentos de um laboratório de contro-

le da qualidade com recursos básicos, podem ser obtidos a custos

razoáveis. Todavia, o investimento retorna sob a forma de economi-

a, com a maior eficiência nos processos de produção, na avaliação

do desempenho dos funcionários, na segurança, no controte do de-

sempenho da empresa, na conscientização sobre a importância da

qualidade, na credibilidade e na conquista de uma posição estável

no mercado.

Os equipamentos necessários para o funcionamento de um

laboratório de controle da qualidade na farmácia de manipulação,

devem ser proporcionais à amplitude das análises que se pretende

realizar e à disponibilidade financeira para adquiri-los. Considera-

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

mos como ideal:

• pHmetro
• aparelho para determinação do ponto de fusão
• viscosímetro
• espectrofotômetro (visível e ultravioleta):faixa 190 a 750 nm
• estufa
• balança analítica de precisão
• mufla
  • banho-maria
• centrífuga (com pelo menos 3.000 rpm)
• microscópio
• refratômetro
• dessecador
• bico de Bunsen
• tamizes para classificação de pós: 100, 150, 200 mesh
• densímetros (alcoômetros e picnômetros)
• vidrarias (provetas, buretas, condensadores, balões, Erlen- meyers, cápsulas de porcelana, tubos de ensaio, funis de se- paração, pipetas graduadas e volumétricas, tubos de Nessler, balões volumétricos, termômetros, pesa-filtros, frascos para reagentes, etc.)
• refrigerador
• cromatoplacas
• lâmpada UV
• cuba cromatográfica (para cromatografia de camada delga- da)
• balança com dessecador para determinação de umidade

2. 1. 3. Principais fontes bibliográficas de metodologia analí- tica

• Index Merck
• USP - National Formulary
• BP - British Pharmacopoeia
• Martindale
• Farmacopéia Brasileira
• Análise Farmacêutica (Andrejus Korolkovas)
• CTFA Standarts Methods - Cosmetic, Toiletry and Fragance Association

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Podem ser preenchidas com os seguintes dados:

A. Quarentena Nome da matéria-prima Número do lote Data do recebimento Data da fabricação Data da validade Nome do fornecedor Quantidade Nome da transportadora Aguardando aprovação

B. Aprovado: etiqueta de aprovação

• Nome da matéria-prima
• Número do lote
• Data do recebimento
• Data da validade
• Nome do fornecedor
• Quantidade
• Analista responsável
• Aprovado

C. Reprovado: etiqueta de reprovação

• Nome da matéria-prima
• Número do lote
• Data do recebimento
• Data da validade
• Nome do fornecedor
• Analista responsável
• Reprovado

2. 2. 3. Amostragem A amostragem deverá ser feita por uma pessoa qualificada, sob a supervisão do controle da qualidade. Devem ser recolhidas amostras representativas de cada em- balagem de cada lote, caso venha mais de uma embalagem de um mesmo lote.

Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Utiliza-se <n + 1 (número de embalagens das quais devem

ser recolhidas amostras). Caso a matéria-prima pertença a lotes

diferentes, cada lote deve ser amostrado.

A amostragem deverá ser tomada em local limpo e apropria-

do para que não haja possibilidade de contaminação cruzada.

Deverá ser tomada uma porção do fundo, uma do meio e

uma da parte superior das embalagens com pipeta, sonda, colher ou

utensilio apropriado.

A quantidade de amostra a tomar deverá ser determinada

previamente, de acordo com a metodologia analítica a ser empre-

gada, separando um pouco mais para a amostrateca 1.

2.3. Características (identificação) das matérias-primas

Testes qualitativos ou quantitativos simples nas matérias-

primas podem ser de grande valia para detectar alterações, adulte-

rações ou erros grosseiros dos fornecedores na separação da maté-

ria-prima podendo ser efetuados na própria farmácia.

Deve-se preparar uma ficha constando os métodos analíticos

que serão empregados 2.

Para fins de identificação, costuma-se levar-se em conta os

critérios subjetivos.

Critérios analíticos empregados para determinação da quali-

dade dos medicamentos:

Propriedades organolépticas: aspecto geral, cor, odor e sabor.

Normas e ensaios de identidade: solubilidade, ponto de fusão, es-

pectrofotometria no ultravioleta e infravermelho, cromatografia,

reações de coloração, reações de precipitação, etc.

Normas e provas de pureza: métodos quantitativos como: perda

por dessecação, grau de umidade, cromatografia líquida e gasosa,

espectrometria de massa (para estimar a concentração de uma im-

pureza tóxica), ensaios de metais tóxicos, provas de esterilidade e

pirogenicidade.

Normas e ensaios de atividade: métodos quantitativos como: es-

pectrofotometria, titulação, gravimetria e outros baseados em rea-

ções elétricas, térmicas e biológicas.

(^1) Amostrateca: local para arquivamento de amostras de matéria-prima ou produtos acabados pertencentes a cada lote analisado. As amostras analisadas aprovadas podem ser eventualmente utilizadas como parà- metros comparativos com futuros lotes a serem analisados. ' Ficha de especificação de matérias-primas (veja na pá^ina 662).

Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

B - Substâncias líquidas Aparência: homogeneizar a amostra e transferir uma alíquota para um tubo de ensaio e observar contra um fundo branco. Deve-se con- siderar a presença ou não de resíduos, o grau de turvação e a sepa- ração de fases. Cor: a cor será determinada usando amostras-padrão, fazendo uma identificação visual ou por método colorimétrico. A técnica será realizada preferencialmente em tubos de comparação de cor rigoro- samente iguais, sob condições que assegurem que a solução de refe- rência colorimétrica e a substância testada sejam tratadas similar- mente em todos os aspectos. A comparação de cores é melhor se realizada em camadas de iguais profundidades e, sendo observadas transversalmente contra um fundo branco, sendo particularmente importante que as soluções sejam comparadas na mesma tempera- tura, preferencialmente aos 25°C. Odor: deve-se tomar precaução com líquidos voláteis tóxicos e irri- tantes. Geralmente classificado como: odor característico ou inodo- ro, confrontando com amostra padrão recente. No caso de óleos ou materiais graxos, esteja atento ao odor característico de ranço. Sabor: não é determinado para líquidos.

C - Essências e aromas Aparência: deve-se considerar a presença ou não de resíduos e tur- vação. Isto é possível através da observação na embalagem original do produto, senão através de frascos transparentes. Cor: segue-se o mesmo método descrito para líquidos. Odor: o odor das essências será identificado utilizando-se uma fita de papel de f i l t r o na qual mergulha-se o produto. Espera-se secar levemente, para logo em seguida cheirá-la, comparando com seu aroma padrão. É importante não se realizar a análise de várias es- sências ao mesmo tempo devido à possibilidade de mistura de odo- res, dificultando uma perfeita identificação. Sabor: pode-se proceder à preparação de uma solução açucarada (xarope), adicionando a mesma quantidade de aroma para a amos- tra e para o padrão. Deve-se experimentar a amostra, enxaguar a boca com água e logo a seguir experimentar o padrão.

D - Corantes Aparência: fazer comparação visual com um padrão pré- determinado, em papel branco, seguindo as especificações do for- necedor.

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Cor: prepara-se uma solução de porcentagem variada, porém baixa (translúcida), idêntica ao padrão. Em seguida analisar de acordo ao método descrito na cor dos líquidos. Odor: inodoro ou característico, segundo a especifícação do forne- cedor. Sabor: não é determinado para corantes.

2. 3. 2. Identificação físico-química 0 teste de identificação é um meio de se determinar a iden- tidade de uma substância, não fornecendo obrigatoriamente dados sobre a sua pureza. Quando se dispõe de equipamentos, a identifi- cação feita por espectroscopia no infravermelho pode ser uma me- todologia de escolha.

A - Solubilidade As indicações sobre solubilidade referem-se a determinações feitas a 25°C. Pode-se verificar a solubilidade em solventes com a água, álcool etílico, metanol, glicerol, clorofórmio, acetona, éter, soluções ácidas diluidas, soluções alcalinas diluídas, óleo mineral, óleo vegetal, acetato de etila, propilenoglicol e outros solventes que vão interessar à manipulação específica.

Tabela 3: Classificação farmacopéica da solubilidade

Termo descritivo Muito solúvel Facilmente solúvel Solúvel Ligeiramente solúvel Pouco solúvel Muito pouco solúvel Insolúvel

Quantidade de solvente Menos de uma parte * De 1 a 30 partes De 10 a 30partes De30a 100 partes De 100 a 1.000 partes De 1.000 a 10.000 partes Maisde 10.000 partes

Nota: ' A expressão "partes" refere-se à dissolução de 1 $ de um sótido ou 1 mL de um liqui- do no número de mililitros do solvente estabelecido no número de partes.

Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

B.1. Sugestão de Soluções-tampão

Tampão pH 7

Fosfato monopotássico 0,2 M 50,0 mL

Hidróxido de sódio 0,2 M 29,1 mL

Água destilada qsp 200,0 mL

Tampão pH 4

Biftalato de potássio 0,2 M 50,0 mL

Ácido clorídrico 0,2 M 0,1 mL

Água destilada qsp 200,0 mL

C - Densidade

A densidade é uma propriedade física cujo valor é calculado

através do peso (em gramas) e do volume (em mililitros) de uma

dada substância pura (líquida ou sólida) ou mistura.

Exemplo: a água a 25°C tem densidade igual a 1,000; isto

significa que 1 grama de água nessa temperatura ocupa o volume de

1 mL. Adicionando-se sal na água, a densidade será alterada para

mais. Já na mistura água-álcool etílico, a densidade será menor que

Portanto, nas misturas a densidade das substâncias adiciona-

das interferirá na densidade final, permitindo determinar possíveis

adulterações através da medição da densidade.

A densidade é útil para avaliar a pureza de certas substân-

cias, como por exemplo: álcool, óleos vegetais e minerais.

Para a determinação da densidade (densidade específica) em

líquidos e densidade aparente em pó utilizam-se densímetros de

vidro, picnômetros, provetas e balanças analíticas.

C. 1. Determinação da densidade aparente f d ^ l para pós

Para a determinação da densidade de pós (densidade aparen-

te) uti(iza-se a proveta. A densidade aparente é útil tanto na identi-

ficação da amostra como também para viabilizar o método de en-

chimento volumétrico de cápsulas, densidade aparente de pós e a

relação de peso por unidade de volume, incluindo os espaços vazios

que normalmente existem entre as partículas.

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

A determinação da densidade aparente requer apenas uma

proveta em uma balança.

d(ap) = P/V

d(ap) = densidade aparente

P = peso em gramas

v = volume em mililitros

C.2. Determinação da densidade relativa (método do picnômetro)

para liquidos

Passo 1: Utilizar um picnômetro limpo e seco que tenha sido previ-

amente calibrado. A calibração consiste na determinação da massa

do picnômetro vazio e da massa do seu conteúdo com água, recen-

temente destilada e fervida, medida a 20°C.

Passo 2: Colocar a amostra no picnômetro a 20°C, remover o excesso

da substância, se necessário, e pesar. Obter o peso da amostra (em

gramas) através da diferença da massa do picnômetro cheio e vazio.

Passo 3: A divisão entre a massa da amostra líquida e a massa da

água, ambas a 20°C é a densidade relativa.

, (^) nn0r> massa da amostra líquida d(rel)ZU U = — massa da água

C.3. Determinaçào da densidade especifica

É calculada a partir de sua densidade relativa

D(esp)20°C = 0,99703 x d( r e l ) + 0,

Nota: normalmente as monoçrafias fornecem dados de densidade espeáfica.

D - Densitometria

É a utilização de aerômetros ou densímetros para determina-

ção da densidade. Observar a temperatura que será efetuada a me-

dição da densidade, caso seja necessário faça a correção da leitura.

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Devemos considerar a temperatura de 25°C. Densidade do álcool absoluto a 25°C = 0,78506* Densidade da mistura a 25°C = 0,86340*

x_^ 70,0,86340^ ^X__769K=>X = 11% 0,

Serão necessários 770 mL de álcool absoluto + 230 mL de água.

E se partíssemos do álcool a 96° GL, quanto teríamos que utilizar desta mistura a 25°C?

Álcool a 96° GL = 960 mL de etanol em 1 litro da mistura Álcool a 70% = contém 770 mL de etanol em 1 litro da mistura.

Portanto: 770x v = -» 802 m L d o alcool a 96° GL(+agua qsp 1000 mL). 960

• valores obtidos na tabela alcoométrica na página 35

Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Tabela 4 - Tabela alcoométrica

C 2 H 5 OH

(%p/p)

40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 D =

°° D=1 5^ ° D=

°° D = 25 °

D = 3 0^ °

 - 0, 4" - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, 

• 0,
• 0,
• 0,
  • 0,
  • 0,
  • 0,
  • 0,
  • 0,
  • 0,
  • 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0,
• 0, - 0, 4° - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, 4" - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, 4" - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0, - 0,