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1. INTRODUÇÃO
1.1 - TEMA
Abordagem teórica sobre as conseqüências clínicas do uso prolongado de corticosteróides em pacientes.
1.2 - JUSTIFICATIVA
Os corticóides são supressores potentes da inflamação, são utilizados numa ampla variedade de doenças inflamatórias e auto-imunes, estão entre as classes de fármacos mais freqüentemente prescritos. Exercem efeitos sobre quase todos os sistemas orgânicos. O uso clínico e a suspensão dos corticóides são complicados, devido a vários efeitos colaterais graves, alguns até mesmo potencialmente fatais. Em vista disso, a necessidade de ressaltar a extrema importância do manejo clínico do paciente em uso de corticoterapia prolongada.
O tratamento com corticosteróides exige um controle rigoroso, haja vista a magnitude das suas conseqüências no organismo, justificando a presente revisão sistemática.
1.3 - PROBLEMA
Quais as conseqüências clínicas do uso prolongado de corticosteróides em pacientes?
1.4 - HIPÓTESE
O problema e a fonte da controvérsia prende-se com os diversos efeitos secundários que aos corticóides estão associados. As alterações hidroeletrolíticas, osteoporose/fraturas, miopatias, complicações oculares, a síndrome de Cushing entre outras.
1.5 - OBJETIVOS
1.5.1 Geral:
- Abordar as possíveis conseqüências clínicas do uso prolongado dos corticosteróides em pacientes.
1.5.2 Específicos:
- Sistematizar o conhecimento da importância do monitoramento do paciente em uso de corticoterapia prolongada.
- Descrever as principais patologias relacionadas ao uso crônico de antiinflamatórios hormonais e suas características fisiopatológicas.
1.6 - METODOLOGIA
O trabalho foi desenvolvido através da revisão de literatura dos artigos publicados sobre a ocorrência das conseqüências do uso prolongado de corticosteróides e também sobre síndrome de retirada de usuários crônicos de corticosteróides, de 1998 a 2008, período coberto pelo conjunto de dados disponíveis.
Participaram da revisão, estudos observacionais descritivos ou analíticos que abordam o uso da corticoterapia de forma geral, que representem principalmente a importância do monitoramento do paciente em tratamento prolongado com corticóides, com restrição de idioma de publicação (espanhol, inglês e português). Serão excluídos os relatos de caso e todos os estudos que não abordem o tema proposto.
A pesquisa bibliográfica consiste no processo de construção do conhecimento que tem como metas principais gerar novos conhecimentos e\ou corroborar ou refutar algum conhecimento pré-existente. Trata-se de uma leitura atenta e sistemática que se faz acompanhar de anotações e fichamentos que contribuem à fundamentação teórica do estudo (BOAVENTURA, 2004).
A base de dados a ser utilizada será sites de pesquisa científica como Med Line, Bireme e Lilacs. Os dados de cada estudo foram identificados por meio de formulários de elegibilidade – “corticóides”, “corticoterapia/ efeitos adversos”, “uso prolongado de corticosteróides” e etc.
1.7 - ORGANIZAÇÃO DA PESQUISA
Os corticóides foram introduzidos na prática médica em 1949, para o tratamento da artrite reumatóide. Suas indicações, desde então, se espalham pelas diversas especialidades médicas, incluindo a dermatologia, a endocrinologia, a oncologia e a oftalmologia. São agentes que simulam os esteróides hormonais endógenos produzidos no córtex adrenal: o cortisol – glicocorticóide, e a aldosterona – mineralocorticóide (SILVA, 2006).
O presente trabalho é subdividido em seis capítulos, os quais apresentam os corticóides em seus aspectos gerais, estrutura química, a fisiologia das glândulas supra-renais, as quais são responsáveis pela liberação dos hormônios corticóides (aldosterona e cortisol). O capítulo 3 aborda os efeitos fisiológicos e patológicos dos corticóides, com a explicação do mecanismo de ação nas células do organismo, e os diversos efeitos nos principais
2. CORTICOSTERÓIDES – ASPECTOS GERAIS
Hormônios corticóides são substâncias sintetizadas a partir do colesterol pelo córtex da supra-renal, cuja atividade é controlada grandemente pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) liberado pelo lobo anterior da hipófise. Estes hormônios são também chamados adrenocórticos, córtico-adrenais, corticosteróides, adrenocorticóides ou adrenocorticostreóides (KOROLKOVAS, 1988).
A decisão de ministrar corticóides e os detalhes do tipo e qual a dosagem desses fármacos é totalmente individualizada depende muito das necessidades do paciente (KLIPPEL; GLUNZ, 1999). Portanto sua prescrição requer muita cautela. Apesar de exercerem efeitos notáveis em diversas patologias, não devem ser indicados rotineiramente, principalmente a longo prazo, devido suas complicações, algumas de extrema gravidade (DIAS, 1999).
Os CS são hormônios secretados pela supra-renal, fisiologicamente e quantitativamente o grupo mais importante de esteróides adrenais (MERVYN, 1984). Além dos corticosteróides, as adrenais secretam andrógenos, progesterona e estrógenos, que também são produtos das gônadas. Os andrógenos incluem a androstenediona (AND), testosterona (TES), dehidroepiandrosterona (DHEA) e 11 β- hidroxiandrostenediona (GM et al., 1999).
São subdivididos em mineralocorticóides e glicocorticóides. Os mineralocorticóides causam aumento da retenção de sódio e excreção de potássio pelos túbulos renais. O mais importante de todos os mineralocorticóides é a aldosterona. Os glicocorticóides produzem gliconeogênese, ação antiinflamatória, manutenção do tônus muscular, inibição do crescimento ósseo e aumento da excreção de cálcio, além de diversos outros efeitos biológicos. O cortisol é o hormônio mais importante dos glicocorticóides (KATZUNG, 2005).
Os corticóides antiinflamatórios são predominantemente glicocorticóides, cujo representante prevalente no homem é o cortisol (SILVA, 2006) Os principais corticóides de utilização clínica, por potência comparada ao efeito antiinflamatório são vistos na Tabela 1.
Tabela 1: Potência antiinflamatória aproximada dos principais corticosteróides de utilização clínica, por comparação com efeito antiinflamatório de cortisol. Corticosteróides Média (VO)
Dose Diária antiinflamatória
Potência Relativa Hidrocortisona 40 - 200 mg 1 Betametasona 1,2-2,4 mg 30 Dexametasona 1,5-3,0 mg 25 Parametasona 4,0-8,0 mg 10 Triancinolona 8,0-16,0 mg 5 Metil prednisolona 8,0-6,0 mg 5 Prednisolona 10,0-20,0 mg 4 Prednisona 10,0-20,0 mg 4 Cortisona 25,0-200,0 mg 0, Fonte: SILVA, 2006.
Pacientes que não respondem ao uso de fármacos não-esteróides, são normalmente tratados com baixas doses de corticóides por via oral como a prednisona ou metilprednisona (prednisolona). Na maioria dos casos, os corticóides são administrados em dose única pela manhã, embora outras formas incluem várias doses durante o dia, doses em dias alternados, ou em altas doses por via intravenosa (pulsoterapia) (KLIPPEL; GLUNZ, 1999). Por serem os CS, drogas com ação antiinflamatória muito potente, é necessário frisar que as ações dos mesmos contra a inflamação, a alergia, a gota e as neoplasias malignas não são curativas, porém meramente paliativas e destinadas a aliviar os sintomas (KALANT, 1991).
2.1 - ESTRUTURA QUÍMICA DOS CORTICOSTERÓIDES
Os corticóides são esteróides da supra-renal que têm uma estrutura básica contendo 17 carbonos, os quais são distribuídos em três anéis hexano e um anel pentano. Suas
Figura 2: Grupo essencial à atividade antiinflamatória dos glicocorticóides Fonte : SILVA, 2006.
As tentativas evolutivas dos químicos em sínteses de novos fármacos têm obtido moléculas diferenciadas com ação terapêutica mantida ou modificada a partir do cortisol e aldosterona (SILVA, 2006)
Os CS são pós cristalinos brancos ou amarelos, inodoros e estáveis ao ar. Em sua maioria, são insolúveis em água, mas alguns ésteres são hidrossolúveis (KOROLKOVAS, 1988).
2.2 - FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS SUPRA-RENAIS
Como as glândulas supra-renais são responsáveis pela liberação dos hormônios corticóides, ressalva-se a importância da descrição fisiológica da mesma (DIAS, 1999).
Possuem duas camadas de origem embriológica diversa e funções inteiramente diferentes; a porção interna (medula) provém do endoderma e está relacionada com a produção dos hormônios adrenalina e noradrenalina. A porção externa (córtex) origina-se do mesoderma e produz os hormônios glicocortcóides, mineralocorticóides e sexuais andrógenos e estrógenos, secretados em pouca quantidade, exceto em condições patológicas, na qual sua produção pode ser aumentada (MACEDO; OLIVEIRA, 1983 apud SILVA, 2006, p. 824).
A glândula supra-renal ou adrenal é uma glândula endócrina com formato triangular, envolvida por uma cápsula fibrosa e localizada acima do rim, conforme Figura 3. A sua principal função está implicada na resposta ao stress, e consiste na síntese e libertação
de hormônios corticosteróides e de catecolaminas, como o cortisol e a adrenalina (GUYTON, 2002).
Figura 3: Esquema da relação das glândulas supra-renais com os rins. Fonte: GUYTON, 2002.
Uma glândula supra-renal fica situada, como se fosse um gorro, sobre o pólo superior de cada rim. Cada glândula tem comprimento de cerca de 5 cm e espessura em torno de 1 cm, é formada por duas partes distintas : medula supra – renal e córtex supra-renal. A medula é uma parte central, relativamente delgada. O córtex supra-renal circunda a medula em todas as suas faces, constituído por células grandes, contendo quantidades consideráveis de substâncias gordurosas, com alta proporção de colesterol (GUYTON, 2002).
O córtex adrenal é constituído de três zonas, cada uma com diferentes produtos secretados: as zonas glomerular, fascicular e reticular conforme a Figura 4. A zona glomerular produz a aldosterona, e a zona fascicular produz principalmente cortisol (GM et al, 1999).
Quando estimuladas pelo hormônio ACTH (adrenocorticotrópico) as zonas fasciculadas, reticular e glomerular são estimuladas, promovendo assim a produção e liberação dos mineralocorticóides e glicocorticóides nas zonas específicas (DIAS, 1999).
íons sódio pelos túbulos renais, ao mesmo tempo em que aumenta a secreção dos íons potássio, a partir do sangue, por esses mesmos túbulos (GUYTON, 2002).
A perda total da secreção adrenocortical geralmente causa a morte dentro de três dias a duas semanas, a não ser que a pessoa receba extensa terapia de sal ou injeção de mineralocorticóides. Sem mineralocorticóides, a concentração do íon potássio do líquido extracelular sobe acentuadamente, as concentrações de sódio e cloreto diminuem e o volume do líquido extracelular total e o do sangue tornam-se muito reduzidos. A pessoa logo desenvolve débitos cardíacos diminuído, que prossegue para um estado semelhante ao choque seguido de morte. Toda esta seqüência pode ser impedida pela administração de aldosterona ou de algum outro mineralocorticóide. Portanto, diz-se que os mineralocorticóides são a porção “salva-vidas” dos hormônios adrenocorticais (GUYTON, 2002).
Os mineralocorticóides têm efeitos metabólicos diversos, com administração de doses elevadas provocam retenção de sódio, aumento do volume extracelular, aumento de peso e aumento de potássio urinário, resistência capilar e aumento da motilidade intestinal. Porém nem todos podem ser revestidos. “No entanto após 5 a 10 dias, a diurese de sódio e água se equilibra com ingestão, enquanto a perda de potássio continua” (ZANINI, 1994).
A secreção excessiva de mineralocorticóides, como a que ocorre na síndrome de Conn, provoca acentuada retenção de sódio e de água, com conseqüente aumento no volume de líquido extracelular, hipocalemia, alcalose e hipertensão. A redução da secreção de mineralocorticóides, conforme é observado da doença de Addison causa maior perda de sódio, que é relativamente mais pronunciada que a perda de água. Por conseguinte, ocorre redução da pressão osmótica do líquido extracelular, conseqüente desvio de líquido para o compartimento intracelular e diminuição acentuada no volume de líquido extracelular (RANG, 2003).
2.3.1- ALDOSTERONA
Aldosterona é um hormônio esteróide (Figura 5), da família dos mineralocorticóides, sintetizado na zona glomerulosa do córtex das glândulas supra-renais. Faz regulação do balanço de sódio e potássio no sangue. Foi isolado pela primeira vez por Simpson e Tait em 1953 (GUYTON, 2002).
Figura 5: Estrutura química da aldosterona Fonte: KOROLKOVAS, 1988.
A aldosterona exerce função principal nas células tubulares renais e sua secreção é independente do ACTH, sendo que a transformação subseqüente da corticosterona à aldosterona é regulada pelo sistema renina-angiotensina. “Na ausência do ACTH, as zonas fascicular e reticular atrofiam. Todavia, a zona glomerular, que está sob o controle do sistema renina – angiotensina é relativamente preservada” (GM et al, 1999).
A renina (REN) é uma enzima proteolítica sintetizada e estocada nas células justaglomerulares que se localizam ao longo das arteríolas aferentes do glomérulo renal. O primeiro estímulo para a liberação da REN pelo aparato justaglomerular é um balanço negativo do sódio (GM et al, 1999).
Fixaram aos receptores de mineralocorticóides células responsivas onde a aldosterona ativa a expressão de vários genes na maioria estudada codifica a Na+, K+^ ATPase. Esta proteína é encontrada na membrana basolateral das células tubulares e produz o gradiente eletroquímico que direciona os cátions monovalentes (i. e., Na+, K+^ ) através de seus respectivos canais de membrana MACEDO; OLIVEIRA, 1983 apud SILVA, 2006, p. 825).
Sendo a principal ação da aldosterona a reabsorção tubular do sódio, é de se esperar que as modificações de sódio influenciem a secreção da aldosterona, logo a perda de sódio é seguida de aumento da renina, angiotensina e aldosterona, como também a secreção da aldosterona é relacionada aos níveis de potássio. “Níveis elevados de potássio estimulam por efeito direto as células da zona glomerular, enquanto níveis baixos diminuem o estímulo secretor de aldosterona” (SILVA, 2006).
Quantidades aumentadas deste hormônio promovem maior retenção de sódio e água, retorno do líquido extracelular a níveis normais e restabelecimento do fluxo sanguíneo renal pelo aparelho justaglomerular, por mecanismo de feedback negativo (SILVA, 2006).
Níveis séricos elevados de glicocorticóides e suas ações inibem a produção hipotalâmica do hormônio de liberação da corticotrofina que, diminui a secreção de corticotrofina e, consequentemente, do cortisol. Fecha-se, dessa forma, o ciclo feedback em que hormônios hipotálamo-hipofisários estimulam a produção de uma glândula-alvo e essa, por sua vez, inibe a produção dos hormônios reguladores através do aumento da concentração do hormônio efetor. O ACTH, devido à sua capacidade de promover a liberação de cortisol, também pode ser usado como antiinflamatório (Figura 7)
Figura 7: Regulação da produção de cortisol e aldosterona. Fonte: MACEDO; OLIVEIRA, 2006
Figura 8: Síntese do cortisol Fonte: KOROLKOVAS, 1988
O cortisol produzido pelas supra-renais é regulado diretamente pela hipófise através de síntese e liberação do ACTH, agindo nas células das camadas fascicular e reticular, e indiretamente, através do CRH produzido pelo núcleo paraventricular, localizado no hipotálamo. O núcleo paraventricular sofre estimulação de substâncias neurotransmissoras (tais como a serotonina, acetilcolina e noradrenalina) e sofre inibição do opióides, do ácido gama aminobutírico (GABA) e do nível de cortisol plasmático (feedback negativo) (MOREIRA; CARVALHO, 1996).
Com os níveis aumentados de cortisol livre, a liberação de ACTH é inibida. Se os níveis de cortisol diminuírem, o feedback negativo também é diminuído, os níveis de ACTH aumentam e o córtex adrenal é estimulado até níveis normais de cortisol serem estabelecidos, mantendo-se a regulação dos níveis plasmáticos (GM et al, 1999).
Entretanto, a estimulação do ACTH sofre variação seja exarcebando ou inibindo, por intensificação do CRH, em conseqüência de tensão física e emocional, ação de fármacos como adrenalina e ou níveis reduzidos de cortisol, ou elevadas concentrações de glicocorticóides que inibem a corticotropina, e conseqüentemente o cortisol (SILVA, 2006).
As anormalidades na resposta ao ACTH, como conseqüência da supressão do eixo hipotálamo-hipófise pelo glicocorticóide é reconhecida por insuficiência renal, podendo ser detectável após cinco dias de tratamento com os glicocorticóides, em alguns pacientes dentro de três dias. Há, entretanto, enorme variedade, de indivíduo a indivíduo (GOODMAN, 2006, p. 1433).
A hiperplasia da supra-renal é mais acentuada em distúrbios esteroidogênicos com comprometimento da biossíntese do cortisol, em resposta secundária a elevação contínua dos níveis de ACTH. Níveis de ACTH persistentemente elevados quer, devido à administração repetida de grandes doses ACTH, quer pela produção endógena excessiva de ACTH, induzem à hiperplasia e a à hipertrofia das zonas internas do córtex da supra- renal, com hiperprodução de cortisol e de androgênios adrenais (GOODMAN, 2006).
Os glicocorticóides e ACTH sofrem alteração na sua produção diária como mostra a Figura 9, em condições fisiológicas, obedecendo a um ritmo circadiano, liberado pela hipófise característico de 24 horas. Os níveis mais elevados encontram-se entre as 06: h e 08:00 h, iniciando-se então uma queda gradual para valores mínimos até o início da noite e a meia noite. O nível de CO às 20:00 h é normalmente 2/3 dos níveis às 08:00 h. Ressalta-se que o hábito de dormir do indivíduo modifica o ritmo de produção dos mesmos. “A regularidade deste ritmo é uma função do hábito de “dormir-acordar” e pode ser alterada por consistentes revisões da hora de dormir e duração do sono.” (GM et al, 1999).
Figura 9: Ritmo diurno nas concentrações plasmáticas de cortisol. Fonte: NEWLASB, 1999.
A regulação dos GC, principalmente o cortisol, é um fator a ser analisado, visto que desempenha especificidade nos efeitos, uma vez que as alterações no excesso ou estabilidade das taxas deste desequilibram as funções fisiológicas normais no organismo (DIAS, 1999).
Na ausência do córtex da supra-renal, a sobrevivência somente é possível através da manutenção de um ambiente ideal, incluindo alimentação adequadas e reguladas, ingestão de quantidades relativamente grandes de cloreto de sódio e a manutenção de uma temperatura ambiente apropriada (GOODMAN, 2006, p. 1434).
Admite-se que os diversos efeitos dos CS são conseqüência de uma única básica do hormônio, isto é, o mecanismo de ação é único, porém as respostas dependam do tecido afetado pelo esteróide. Esta é uma das hipóteses que tenta explicar o mecanismo de ação destes, embora não tenha sido totalmente desvendado (GOODMAN, 2006).
3.1 - MECANISMOS DE AÇÃO
Perante as várias hipóteses elucidadas para explicar o mecanismo de ação dos hormônios corticóides, julgou-se que a aldosterona atuasse como permeasse, facilitando a entrada de sódio nas células epiteliais. Entretanto, a evidência experimental designa a hipótese de que este hormônio está diretamente na síntese nuclear do RNA e na síntese ribossômica de proteínas, induzindo um receptor molecular específico localizado na fração protéica nuclear do rim, com formação de um complexo que desencadeia o efeito mineralocorticóide. Quanto aos glicocorticóides há provas que induzem a síntese enzimática por mecanismo semelhante (KOROLKOVAS, 1988).
Esta classe farmacológica inclui em quase todas as células do organismo. Seu efeito depende da produção de enzimas específicas, na sua maioria enzimas que vão catalisar reações específicas, explicando assim a necessidade de um tempo para ação (DIAS, 1999).
Os CS interagem com proteínas receptoras específicas nos tecidos-alvo, a fim de regular a expressão dos genes responsivos aos CS, mudando, assim, os níveis e a disposição das proteínas sintetizadas pelos vários tecidos-alvo, “Embora os corticóides ajam predominantemente aumentando a expressão dos genes-alvo, existem exemplos bem documentado, onde os glicocorticóides diminuem a transcrição dos genes-alvo” (GOODMAN, 2006).
A especificidade dos receptores glicocorticóides e mineralocorticóides são doses dependentes, visto que atuam no mesmo receptor, porém com afinidades diferentes, os quais a aldosterona apresenta reduzida afinidade (DIAS,1999).
Através de estudos biológicos moleculares, os receptores de corticosteróides foram clonados e suas estruturas determinadas. Estes se situam predominantemente no citoplasma em uma forma inativa, até que se ligue ao ligante esteróide glicocorticóide (SILVA, 2006). Conforme mostra a Figura 10, o esquema do mecanismo.
Figura 10: Mecanismo intracelular de ação do receptor de glicocorticóide. Fonte: GOODMAN, 2006.
O receptor para os glicocorticóides é uma fosfoproteína. Possui dois domínios básicos: a porção carboxi-terminal, onde se liga o hormônio, e o domínio de ligação com regiões específicas do DNA, onde se encontra o zinco (SILVA, 1998). Existem proteínas ligadas ao receptor, complexo inativo, inclusive HSP90 1 (Heat Shock Proteisn) , HSP 70 1 , e uma imunofilina. “A HSP90, através de interações com o domínio de fixação de esteróides, pode facilitar a mudança do receptor do corticosteróide para uma configuração apropriada, que se credita ser essencial para fixação do ligante” (GOODMAN, 2006).
